中藥抗心律失常作用研究進(jìn)展

江西省人民醫(yī)院江西省心血管病研究所

葛郁芝心律失常的發(fā)生機(jī)制西藥抗心律失常單味中藥抗心律失常復(fù)方中藥抗心律失常中西藥物對心室重構(gòu)和心律失常的聯(lián)合治療中藥抗心律失常的作用機(jī)制中藥抗心律失常存在不足心律失常的發(fā)生機(jī)制藥物降低冠狀動(dòng)脈血流量抑制植物神經(jīng)中樞造成低血壓竇性心動(dòng)過速ST-T改變機(jī)制（2）

心臟異質(zhì)性和心律失常IksIkrTDR心臟異質(zhì)性和心律失常機(jī)制（3）Ca2+超載脂質(zhì)過氧化心肌損害機(jī)制5拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ藥物干擾Mg2+螯合QT間期延長噴他脒

干擾QT間期延長TDPHERG基因IkrKCNH2鉀通道治療劑量的卡馬西平延長心肌傳導(dǎo)纖維的APD延長房室傳導(dǎo)三氧化二砷他莫昔芬增加QRS波增寬QT間期延長ST段壓低T波扁平多源性室速Q(mào)T間期延長誘導(dǎo)Tdp西沙必利膽堿分泌增多TdpCurrentsofsodium,calciumandpotassiumchannelsunderlietheatrialandventricularactionpotential.第一類抗心律失常藥物又稱膜抑制劑。有膜穩(wěn)定作用，能阻滯鈉通道。抑制0相去極化速率，并延緩復(fù)極過程。又根據(jù)其作用特點(diǎn)分為三組。Ⅰa組對0相去極化與復(fù)極過程抑制均強(qiáng);代表藥物有奎尼丁、普魯卡因胺。Ⅰb組對0相去極化及復(fù)極的抑制作用均弱;代表藥物有美西律、苯妥英鈉和利多卡因等。Ⅰc組明顯抑制0相去極化，對復(fù)極的抑制作用較弱；代表藥物氟卡尼、恩卡尼、普羅帕酮和莫雷西嗪等。Ⅰ類抗心律失常藥在臨床應(yīng)用最早也最廣泛.Ⅰa類對各類快速性心律失常療效好，但副作用也較多且較為嚴(yán)重。Ⅰb類主要適用于室性心律失常，療效好副作用輕。Ⅰc類系近幾年發(fā)展起來的較新的一類抗心律失常藥，抗心律失常譜廣且療效好副作用輕。第三類抗心律失常藥物系指延長動(dòng)作電位間期藥物，可能系通過腎上腺素能效應(yīng)而起作用。具有延長動(dòng)作電位間期和有效不應(yīng)期的作用。其藥物有：溴芐銨、乙胺碘呋酮。Ⅲ類藥物三起三落，目前已成為臨床常用的抗心律失常藥。第四類抗心律失常藥物系鈣通道阻滯劑。主要通過阻斷鈣離子內(nèi)流而對慢反應(yīng)心肌電活動(dòng)超抑制作用。其藥物有：異搏定、硫氮艸卓酮、心可定等。Ⅳ類藥物主要用于治療室上性心動(dòng)過速，也用于治療分支性室性心動(dòng)過速。除以上五類抗心律失常藥物外，還有司巴丁、卡泊酸、門冬氨酸鉀鎂、阿馬靈、安地唑啉、?？┻⒋锥□Ｐ陌?、心得寧等。表1.各類藥物的電生理特點(diǎn)單味中藥抗心律失常調(diào)節(jié)鈉通道的藥物鹽酸關(guān)附甲素已于2005年獲國家西藥一類新藥證書

，相關(guān)研究仍在繼續(xù)進(jìn)行之中。

目前作用于鈣通道的中藥以阻滯劑居多，如甘松,銀杏苦內(nèi)酯b。中藥不僅阻斷l(xiāng)型鈣通道，還阻斷t型鈣通道。中藥鈣通道激動(dòng)劑很少，l型鈣通道的激活，可以增加心肌收縮力。甘草次酸和紅花黃素增加l型鈣通道電流。異馬錢子堿顯著激動(dòng)t型和l型鈣通道。甘松，銀杏苦內(nèi)酯（-）（-）增加鉀通道抑制劑有小檗堿等。鉀通道激動(dòng)劑有前胡素和粉防己堿?？剐穆墒СＶ兴幭嚓P(guān)中醫(yī)病癥病機(jī)與心律失常的發(fā)病機(jī)制在心肌細(xì)胞水平的相關(guān)性研究還是空白，這方面的研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物離體單個(gè)心肌細(xì)胞在生理狀態(tài)和病理狀態(tài)的藥理研究與人體整體心臟心律失常之間的相關(guān)性也有許多有待探討的問題。

甘松甘松為敗醬科植物甘松和寬葉甘松的根和根莖，甘松別名甘香松、香松，甘松有理氣止痛、醒脾健胃的功效。另外，研究發(fā)現(xiàn)甘松有抗心律失常的作用。1.甘松揮發(fā)油對鈉電位有明顯阻滯作用，隨劑量增加而增加，隨膜電位越低而作用加強(qiáng)，提示臨床可用于心肌缺血導(dǎo)致膜電位降低而誘發(fā)的心律失常2.甘松揮發(fā)油對I-V，G-V曲線有向超極化移位的影響。對快Na+通道加速失活與抑制激活的作用,Na失活是可逆性。3.HEK細(xì)胞Nav1.5電流頻率依賴性阻滯恢復(fù)與頻率、電壓高低有關(guān)；快鈉電流失活隨鉗制電壓降低而加重并呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)4.甘松揮發(fā)油呈濃度依賴性抑制Ito電流，隨著濃度增加阻斷作用增強(qiáng)Ito的I-V曲線下移；Ito失活曲線有明顯影響，給藥后失活曲線明顯左移，減少Ito電流使心室肌細(xì)胞復(fù)極化減慢，延長心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位有效不應(yīng)期5.甘松揮發(fā)油可通過濃度依賴性地抑制大鼠心肌細(xì)胞膜L型鈣通道電流，使I-V曲線上移；使激活曲線右移(提高激活電位),失活曲線左移(失活速度加快),從而利于抑制觸發(fā)電位發(fā)生。甘松揮發(fā)油甘松抑制抑制抑制Fig1：ReversibleBlockadeofsodiumcurrentsby10ppmofVONCB

a.Electrogramamplitudeasthecontrolstateb.Theperfusionof10ppmofVONCBc.WashoutrecoverystateFig2：A.Showthemembranecurrentinhibitionstateindifferent

concentrationsofVONCB(3,10ppm)andHp-80mv，theamount–effectcurvebyHill'sequation,theHill'scoefficientwas1.96whenEC50

valueis4.2ppm.Fig3.TheeffectsofVONCBonI-V，G-VA.TheoriginaldataofI-Vcurveofthecurrent-100to+60step10mv,pulse15msHp-140

Fig4.TheeffectsofVONCBonI-V，G-V

B.Nacurrentpeakpotential(INa)bydepolarizationfunctionforeachsteppoint(Em)calculatedpointsforIVcurves

C.conductance-voltage(GV)relationscurvesVg1/2show10min,20min,and30minwashingpotentialsare:-60mV,-56.4mV,-67mV.Slopeis5,8,5.2mV/e-foldincreaseinsodiumconductanceIllustration2CisanaturaltimetomovethedisplaycontrolVg1/2tochange

Fig5.TheeffectsofVONCBonthefastinactivationofNa+channelsandtheimpactofnaturaltime-dependentinactivationcomparedA.originalplanfastNachannelinactivation(HIcurve),thedepolarizationimpulse-140mvto0mv,step10mVFig6.TheeffectsofVONCBonthefastinactivationofNa+channelsandtheimpactofnaturaltime-dependentinactivationcomparedB.byequationItest/Imax=1/(1+exp((V-V1/2)/k)),parameterV1/2=83mV,k=7asthecontroldataC.VONCBV1/2change(solidcircles)andcontroltheimpactofnaturaltime-dependentinactivationcurve(hollowcircles).

Fig7.電壓鉗制-140mV,兩次剌激脈沖間隔時(shí)間,鈉電流對頻率依賴性阻滯反應(yīng)。間隔16ms鈉內(nèi)向電流明顯降低,而間隔36.5ms時(shí)則內(nèi)向電流完全恢復(fù)正常,兩次刺激曲線完全重疊。

16ms17.5ms

36.5msFig8.不同電壓下，兩個(gè)刺激不同時(shí)間間隔時(shí)所測的NEKNav1.5電流的變化曲線:電壓鉗制-90~-140mV,頻率依賴性阻滯恢復(fù)時(shí)間曲線不同,-140mv降低60%，-130mv降低85%，-120mv降低95%。而-90mv,-100mv明顯降低,鉗制電壓低時(shí)影響更顯著。Fig9.不同電壓鉗制狀態(tài)下HEK細(xì)胞Nav1.5快-慢鈉通道失活比較:

快鈉電流失活隨鉗制電壓降低而加重,并呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)(r=-0.97,p<0.01)

慢鈉電流失活隨鉗制電壓變化則較小,尤其在低電壓鉗置(-80,-90,-100)

變化不甚明顯。Fig10.甘松揮發(fā)油大鼠心肌細(xì)胞膜Ito電流密度-電壓曲線的影響:

電壓+70mV時(shí)，甘松揮發(fā)油（6μg/g）使Ito峰值電流降低約50%。p<0.05.

Fig11.甘松揮發(fā)油（6μg/g）對大鼠心室肌細(xì)胞膜Ito的失活曲線

Fig12.甘松揮發(fā)油對大鼠心肌細(xì)胞L型鈣電流I_V關(guān)系曲線的影響:

在濃度為10μg/g時(shí)，給藥后電流密度抑制約為45.7±3.5%(n=5,P<0.01),使心肌細(xì)胞L型鈣電流-電壓曲線上移，但激活電位、峰電位及反轉(zhuǎn)電位無改變。Fig13.L型鈣電流激活曲線的影響:濃度為10μg

/g甘松揮發(fā)油使L型鈣通道激活曲使激活曲線右移，給藥前后的半數(shù)激活電壓(V1/2)比，P<0.05,斜率因子(S)比，P>0.05，表示甘松揮發(fā)油10μg/g并不會(huì)影響電流激活的速度，而只是提高了其激活電位Fig14.甘松揮發(fā)油對大鼠心肌細(xì)胞L型鈣通道電流失活曲線的影響:

甘松揮發(fā)油(10μg/g)給藥前后的半數(shù)失活電壓(V1/2)比，P<0.05

斜率因子(S)比，P<0.05，說明10μg/g甘松揮發(fā)油不僅降低了通道失活的膜電位，而且失活的速度加快。人參皂苷具有胺碘酮樣作用。有研究表明，當(dāng)苷元不同，連接糖的數(shù)目相同時(shí)，其抗心律失常的活性順序?yàn)椋涸藚⑷夹?gt;齊墩果酸型>原人參二醇型。人參皂苷ReRe屬三醇型皂苷，對異丙腎上腺素致家兔室性心律失常具有保護(hù)作用，對大鼠缺血再灌注致心律失常具有對抗作用，能夠使心律失常出現(xiàn)的時(shí)間推遲，持續(xù)時(shí)間縮短，并降低心律失常。

人參皂苷Re人參人參皂苷Re結(jié)構(gòu)式三七總皂苷（PNS）PNS對多種藥物誘發(fā)的心律失常有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能為延長豚鼠心房肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程（APD）和有效不應(yīng)期（ERP；非競爭性對抗異丙腎上腺素，發(fā)現(xiàn)該作用不為阿托品抑制，機(jī)制不是通過競爭性阻斷腎上腺素β2受體或興奮M2膽堿受體所致，而是與心肌的直接抑制有關(guān)。三七三七總皂苷的主要成分是PDS和PTS。PDS能明顯對抗烏頭堿和氯化鋇誘發(fā)大鼠的室性心律失常及乙酰膽堿混合液誘發(fā)的小鼠房顫；在家兔和大鼠的心電圖實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PDS有負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用。PTS對烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素及冠脈結(jié)扎誘發(fā)的心律失常具有明顯的對抗作用，作用迅速且較強(qiáng)；在烏頭堿誘發(fā)的心律失常模型中，PTS能使大部分動(dòng)物恢復(fù)為竇性心律，且呈現(xiàn)劑量依賴性。三七總皂苷的抗心律失常作用可能來自于PDS和PTS。

苦參的活性成分為生物堿類和黃酮類物質(zhì)，前者包括苦參堿（matrine，Mat）、氧化苦參堿（oxymatrine，OMT）、金雀花堿（cytisine）、槐定堿（sophoridine）等，其中以苦參堿和氧化苦參堿的作用顯著?？鄥ⅲ⊿ophoraflavescensAit.）大鼠靜注苦參堿可顯著對抗烏頭堿、氯化鋇誘發(fā)的心律失常，且對烏頭堿誘發(fā)的心律失常作用尤佳。在冠脈結(jié)扎誘發(fā)的心律失常中，預(yù)先給苦參堿能同時(shí)延長缺血區(qū)和正常區(qū)心肌ERP，減少室顫的發(fā)生；在結(jié)扎后給藥，對缺血區(qū)作用不明顯，但明顯延長了正常區(qū)ERP，加劇了ERP的不均一性，提示苦參堿延長ERP是其抗心律失常的作用機(jī)制；同時(shí)在人體腔內(nèi)電生理研究中也發(fā)現(xiàn)同樣的現(xiàn)象，也為苦參堿的作用機(jī)制研究提供了一定的依據(jù)。OMT為一種喹諾里西啶類生物堿，能顯著對抗烏頭堿、哇巴因、氯化鈣、冠脈結(jié)扎誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)性心律失常，目前以O(shè)MT為主要成分的心律寧已應(yīng)用于臨床治療室性早搏和陣發(fā)性心動(dòng)過速，但其抗心律失常作用機(jī)制尚需深入研究。

關(guān)于苦參的研究復(fù)方中藥抗心律失常復(fù)方中藥抗心律失常目前在臨床上也有很多應(yīng)用，如穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊、麝香保心丸、復(fù)方丹參滴丸、冠心蘇合丸、銀杏葉片等。國內(nèi)已作研究的復(fù)方制劑有炙甘草湯，參附注射液，參附湯，參松養(yǎng)心膠囊，穩(wěn)心顆粒，芪玄益心膠囊，心悸寧膠囊等。復(fù)方研究盡管復(fù)雜，但意義重大。中藥尤其是復(fù)方制劑成分復(fù)雜，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果需要分析的影響因素眾多，缺乏嚴(yán)格對照，其結(jié)論一直很難為中藥學(xué)界所承認(rèn)。血清藥理學(xué)由日本學(xué)者巖問裕子在1986年提出，國內(nèi)希望以此作為體外實(shí)驗(yàn)的一般方法。研究顯示，許多中藥成分經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物后才有生物活性。中藥復(fù)方代謝研究，尤其是代謝產(chǎn)物的研究還處于起始階段，探索適合于中藥復(fù)方代謝分析的一般方法是闡明其藥理機(jī)制的重要前提。穩(wěn)心顆粒是以黨參為君藥，黃精為臣藥，與三七、琥珀、甘松配伍制得的純中藥，能預(yù)防烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素誘發(fā)的心律失常，致心律失?？赡苄院苄?。膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)其對大鼠心室肌細(xì)胞瞬時(shí)外向鉀電流（Ito）具有顯著的抑制作用，對大鼠心室肌細(xì)胞L型鈣電流具有濃度依賴性的抑制效應(yīng)，可避免因動(dòng)作電位時(shí)程延長而發(fā)生興奮性折返，進(jìn)而減少心律失常的發(fā)生，推測為其抗心律失常作用機(jī)制。

參松養(yǎng)心養(yǎng)膠囊是由人參、麥冬、甘松等12味中藥組成的復(fù)方制劑，可以明顯抑制藥物誘發(fā)的心律失常。在其機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，其對ICa-L、鈉通道電流（INa）、Ito、慢激活延遲整流鉀電流（Iks）和內(nèi)向整流鉀電流（Ik1）心室肌離子通道均具有不同程度的阻滯作用，參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常作用可能與調(diào)控多種離子通道有關(guān)。

復(fù)方刺五加注射液是由刺五加葉總皂苷與西洋參葉二醇組皂苷為原料按1∶1配伍研制的復(fù)方注射液。其對氯化鋇、哇巴因、烏頭堿所致心律失常有明顯對抗作用，對心律失常的作用與維拉帕米相一致，提示復(fù)方刺五加注射液可能通過鈣通道阻滯作用發(fā)揮抗心律失常作用，而與鈉通道無明顯相關(guān)性。律復(fù)康膠囊是由紅參、麥冬、沙參、龍眼肉、龍齒等組成，能夠顯著提高電刺激致家兔心律失常模型的電壓水平，說明律復(fù)康膠囊對電刺激致家兔心律失常模型有一定對抗作用，其作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。中西藥物對心室重構(gòu)和心律失常的聯(lián)合治療2005年發(fā)布的LIFE研究結(jié)果表明，在高血壓合并房顫和左心室肥大患者中,氯沙坦能夠減少新發(fā)房顫的產(chǎn)生，提示血管緊張受體阻斷劑在預(yù)防房顫和修復(fù)結(jié)構(gòu)重構(gòu)中的作用。張運(yùn)院士研究團(tuán)隊(duì)在2005年報(bào)告，經(jīng)半年給予持續(xù)性房顫的復(fù)律病人貝那普利和胺碘酮聯(lián)合治療，明顯減少房顫的復(fù)發(fā)，超聲心動(dòng)檢查見該組病人的左房內(nèi)徑減小、左房內(nèi)壓降低、RAS激活受到抑制。這些成為防止房顫復(fù)發(fā)的機(jī)制。中西醫(yī)結(jié)合和中醫(yī)藥的偉大寶庫將是我們進(jìn)行心律失?！爸伪尽毖芯康乃枷胛鋷旌臀镔|(zhì)、技術(shù)基礎(chǔ)。中藥抗心律失常作用機(jī)制對自主神經(jīng)功能的影響。自主神經(jīng)主要指交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)可以引起各種心律失常。中藥抗心律失常機(jī)制可以為抑制交感神經(jīng)，使外周交感傳出放電減弱，引起血壓降低和心率減慢，從而起到