VEGF在胃癌的地位

和阿帕替尼作用機制180019711983&19891787最初描述血管生成

byDrJohnHunter里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長是血管生成依賴的2一些德國病理學家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990s血管生成理論的研究進展Ferrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4VEGF1.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;FolkmanJ.NEnglJMed.

1971

Nov18;285(21):1182-6.腫瘤生長與新生血管生成息息相關(guān)1971年，F(xiàn)olkman提出腫瘤生長有賴于新生血管形成，相關(guān)因子刺激血管生成的信號傳導，導致內(nèi)皮細胞快速生長。腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞之間具有雙向促進的關(guān)系。血管生成同樣在胃癌的發(fā)生發(fā)展

過程中起重要作用VEGF-A、VEGFR-1在胃癌表達明顯增高P=0.02P<0.0001血濃度(pg/mL)Al-MoundhriMS,etal.WorldJGastroenterol.

2008Jun28;14(24):3879-83.血管生成與胃癌患者的預后密切相關(guān)一項meta分析，納入44項已發(fā)表的研究，包括4794例術(shù)后患者。研究VEGF亞型對總生存率（OS）的預測，包括組織VEGF、血VEGF，組織VEGF-C、組織VEGF-D。LiuL,etal.AsianPacJ

Cancer

Prev.

2012;13(7):3089-97.胃癌組織VEGF高表達死亡風險顯著升高LiuL,etal.AsianPacJ

Cancer

Prev.

2012;13(7):3089-97.VEGF高表達患者死亡風險升高

——亞裔胃癌患者中更為明顯分析人群HR（95%CI）Z值（P值）總體人群2.13（1.71-2.65）6.82（P<0.00001）非亞裔人群1.78（0.90-3.51）1.67（P=0.09）亞裔人群2.18（1.74-2.75）6.67（P<0.00001)LiuL,etal.AsianPacJ

Cancer

Prev.

2012;13(7):3089-97.VEGF高表達的胃癌患者，死亡風險較低表達者升高1倍多抗血管生成是腫瘤治療重要靶點HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.VEGFR-TKI抑制VEGF依賴的

血管內(nèi)皮細胞活性對照組SU11248SU11248作用后，血管內(nèi)皮細胞遷移能力明顯下降（n=12,P<0.0001)TKI抑制VEGF依賴的血管內(nèi)皮細胞活性誘導現(xiàn)存腫瘤血管退化抑制腫瘤新生血管生成腫瘤血管滲出減少抑制腫瘤細胞增殖，導致腫瘤壞死，侵襲能力下降KatherineL,etal.Angiogenesis,2004抗血管生成藥物抑制新生血管形成LLC細胞種植前SU11248作用24h后LLC細胞種植前LLC細胞種植后216hLLC細胞種植后144hLLC細胞種植后24hSU11248作用144h后SU11248作用216h后種植腫瘤細胞后，分泌VEGF，血管新生啟動24h后，現(xiàn)存微血管滲出增多144h后，出現(xiàn)新生血管芽生，血管系統(tǒng)開始重構(gòu)216h后，腫瘤新生血管生成，新的血管系統(tǒng)形成種植腫瘤細胞后，分泌VEGF，此時加入SU11248SU11248處理24h后，未見腫瘤血管結(jié)構(gòu)形成144h后，現(xiàn)存的血管開始擴張，血管塌陷216h后，現(xiàn)存血管完全破壞，并被周圍組織吸收，最終抑制腫瘤生長KatherineL,etal.Angiogenesis,2004對照組SU11248SU11248SU11248*P<0.05;**P<0.01與對照組相比，20mg/kgSU11248：降低VEGFR依賴的微血管密度促進腫瘤現(xiàn)存微血管退化DanHuang,etal.CCR,2010VEGFR-TKI促進腫瘤微血管退化介導免疫系統(tǒng)，攻擊腫瘤胃癌患者中，VEGF表達與樹突狀細胞的分泌密切相關(guān)

（VEGF高表達者，樹突狀細胞分泌較少）樹突狀細胞可介導免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，分泌少的胃癌患者預后較差（p<0.05)SaitoH,etal.BrJCancer.

1998Dec;78(12):1573-7.介導免疫系統(tǒng)，攻擊腫瘤LichtenbergerBM,etal.Cell.

2010Jan22;140(2):268-79.

抗血管生成可克服鉑類耐藥干擾VEGF表達后，順鉑對胃癌細胞的敏感性恢復ChoHJ,etal.IntJ

Cancer.

2014Oct1;135(7):1553-63.抗血管生成治療胃癌的作用機制阻斷新生血管的生成，餓死腫瘤抑制血管內(nèi)皮細胞抑制毛細血管管腔樣結(jié)構(gòu)生成誘導異常血管的退化介導免疫系統(tǒng)，攻擊腫瘤解除VEGF高表達對DC細胞分泌的抑制作用克服胃癌對鉑類的耐藥干擾VEGF表達后，胃癌細胞對順鉑的敏感性恢復小分子VEGFR抑制劑：競爭細胞內(nèi)ATP結(jié)合位點抑制VEGFR-2，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導，抑制腫瘤組織中新血管生成?；瘜W名：甲磺酸N-[4-(氰基環(huán)戊基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}甲酰胺分子式：C25H27N5O4S分子量：4932007年4月經(jīng)CFDA批準，獲得臨床研究批件（批件號2007L00842）阿帕替尼藥物簡介甲磺酸阿帕替尼化學結(jié)構(gòu)式VEGFR-TKI導致腫瘤壞死的作用機制VEGFR-TKIexposureA.血管新生提供腫瘤生長必需的養(yǎng)分B.阿帕替尼導致血管內(nèi)皮細胞形態(tài)改變，與底層血管壁分離C.血管內(nèi)皮細胞功能喪失導致血管阻塞，血流減少D.腫瘤細胞缺乏養(yǎng)分，導致腫瘤中央發(fā)生壞死SandrineF,etal.Nature,2007VEGFR-targetedendothelialcells作用機制示意圖CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2012January;4(1):9-18.VEGFR-TKI阿帕替尼研發(fā)歷程一覽表完成臨床前藥理毒理IND資料2006.2獲得I期臨床批件2007.4I期臨床研究完成2009.5獲得II/III期臨床批件2007.5I期臨床研究啟動2011.12013.5III期（胃癌）研究啟動CDE預審2010.10II期（胃癌）研究完成2008.82009.6II期（胃癌）研究啟動III期（胃癌）研究結(jié)束2013.9已上市VEGFRTKIs列表及對比適應癥靶點VEGFR2IC50(nM)中國上市阿帕替尼晚期胃癌VEGFR1\22索拉非尼晚期腎癌、晚期肝癌VEGFR1\2\3、KRAS、RET、FLT390舒尼替尼晚期腎癌、GIST、PNETVEGFR1\2\3、RET、CSF1R、c-KIT9pazopanib晚期腎癌