特異性免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及其機(jī)制第十三章授課老師：李卓婭*免疫應(yīng)答的特異性*免疫應(yīng)答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容*BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機(jī)制免疫應(yīng)答的特異性這些基因片段的隨機(jī)排列組合，使Ig的數(shù)目達(dá)1011以上。1001002上述基因的隨機(jī)排列組合，使TCR的數(shù)目達(dá)10151018*BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機(jī)制免疫應(yīng)答的特異性

V/D/J/C基因群中各選擇一個(gè)片段，組成單個(gè)Ig的編碼基因，再轉(zhuǎn)錄翻譯成功能性Ig。

BCR基因重排：胚系B細(xì)胞

VH基因(D-J

V-DJ)重排

輕鏈基因(V/J)重排（先是k，重組失敗，l基因重排）

轉(zhuǎn)錄為初始RNA

RNA剪接

VDJ或VJ基因與C基因連接，形成mRNA

翻譯為重鏈和輕鏈

以二硫鍵組合成IgBCR基因重排TransmembraneandsecretoryantibodytranscribedfromthesamerearrangedDNAperBcellAmatureBcellcancoexpressIgMandIgDbytwomRNAswithonespecificityCmCmCmCmCmCmCmmTCR基因重排示意圖a（g）鏈?zhǔn)荲/J基因重排，b（d）鏈基因V/D/J重排，與C連接；C基因編碼TCR的C區(qū)、胞外區(qū)和跨膜區(qū)重排順序：在胸腺內(nèi)的前T細(xì)胞TCRb鏈的D-J連接

V-DJ連接a鏈的V/J重排

RNA剪接時(shí)，各自與C片段連接

形成TCRa、bmRNA

翻譯成a、b鏈

產(chǎn)生TCRab二、

TCR基因重排*BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機(jī)制免疫應(yīng)答的特異性*組合多樣性*連接多樣性*體細(xì)胞高頻突變（B細(xì)胞）

三、BCR、TCR多樣性的機(jī)制Arginine,Asparticacid,Tyrosine,Serine,Threonine,Asparagine(Asn),alanine,,glycine,phenylalanine,Tryptophan(Trp)2.連接多樣性3.體細(xì)胞高頻突變*免疫應(yīng)答的特異性*免疫應(yīng)答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容免疫應(yīng)答的記憶性

概念：機(jī)體對(duì)抗原產(chǎn)生初次應(yīng)答后，所接受的活化信息及產(chǎn)生的效應(yīng)信息可存留于免疫系統(tǒng)，當(dāng)再次接受相同抗原刺激，可迅速、強(qiáng)烈、持久地發(fā)生應(yīng)答。免疫記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)：記憶T/B細(xì)胞，親和力增強(qiáng)的BCR，增強(qiáng)的抗原提呈能力等。再次免疫應(yīng)答僅由記憶淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。生物學(xué)意義：對(duì)機(jī)體抵抗病原體多次入侵有重要意義，是預(yù)防接種的免疫學(xué)基礎(chǔ)。Tn，Teff與Tm特性的比較特性TnTeffTmCD45異型CD45RACD45ROCD45ROCD25低高低CD127高低高CD44低高高壽命短（數(shù)日）短長（數(shù)月）再次應(yīng)答——+++

T記憶細(xì)胞特征某一抗原特異性Tm數(shù)量比同一抗原特異性的Tn細(xì)胞多Tm比Tn更易激活，所需抗原濃度較低；Tm對(duì)協(xié)同刺激信號(hào)的依賴性較Tn低；Tm分泌CK等效應(yīng)分子更快更多，且對(duì)CK更敏感；

記憶T細(xì)胞的維持:-無需抗原刺激；-CK(IL-15與IL-7)維持其生存；-可緩慢增殖，使之長期存在；分為中樞記憶T細(xì)胞和效應(yīng)記憶T細(xì)胞-中樞T記憶細(xì)胞：表達(dá)CCR7和L-selectin，主要遷移至淋巴結(jié)；其效應(yīng)功能有限，遇到抗原可迅速增殖為效應(yīng)細(xì)胞。-效應(yīng)記憶T細(xì)胞：主要遷移至外周，特別是粘膜組織；其增殖功能有限，但受到抗原刺激可迅速分泌細(xì)胞因子，發(fā)揮殺傷功能。B記憶細(xì)胞特征Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；產(chǎn)生抗體的量及其親和力增高；抗體類型轉(zhuǎn)換，Bm表達(dá)膜IgG、IgA、IgE比Bn高;抗原遞呈能力增強(qiáng)：Bm表達(dá)MHCII類分子較Bn高，BCR親和力；B細(xì)胞記憶的維持也不需要抗原的持續(xù)刺激，其高表達(dá)抗凋亡分子如Bcl-2。Owen于1945年發(fā)現(xiàn)異卵雙胎小牛胎盤血管互相融合，出生后體內(nèi)均存在兩種不同血型的紅細(xì)胞，即形成紅細(xì)胞嵌合體(chimeras），并互不排斥。

免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)Medawar胚胎誘導(dǎo)耐受實(shí)驗(yàn)(1953年)

胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對(duì)該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清除或被“禁閉”，機(jī)體將該抗原視為自身成份，出生后將不對(duì)此抗原產(chǎn)生應(yīng)答。中樞免疫耐受：克隆清除學(xué)說（clonaldeletiontheory）*免疫耐受的概念*免疫耐受的誘導(dǎo)條件*免疫耐受形成機(jī)制*研究免疫耐受的意義免疫應(yīng)答的耐受性免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定條件下，機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所產(chǎn)生的對(duì)該抗原的特異性弱應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。*免疫抑制：無抗原特異性，對(duì)所有抗原均呈無應(yīng)答或低應(yīng)答。免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反應(yīng)+++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正應(yīng)答免疫負(fù)應(yīng)答免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同

免疫正應(yīng)答免疫耐受抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應(yīng)強(qiáng)無或弱效應(yīng)排斥異己保護(hù)自身

*免疫耐受的概念*免疫耐受的誘導(dǎo)條件*免疫耐受形成機(jī)制*研究免疫耐受的意義免疫應(yīng)答的耐受性（一）抗原方面1.抗原的性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體、免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2.抗原劑量TI抗原：高劑量B細(xì)胞耐受TD抗原：高劑量T、B細(xì)胞耐受（高帶耐受）

低劑量T細(xì)胞耐受（低帶耐受）mgT細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受的主要區(qū)別T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受耐受原TD抗原

TD、TI抗原抗原劑量高或低高誘導(dǎo)時(shí)間較短(24h)較長(1-2周)持續(xù)時(shí)間較長(數(shù)月)較短(數(shù)周)耐受的形成較易較難耐受的完全性多為完全耐受多為部分耐受（一）抗原方面3.抗原免疫途徑

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素是否用佐劑等（二）機(jī)體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）

胚胎期＞新生期＞成年期*動(dòng)物的種屬和品系（遺傳）大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機(jī)體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細(xì)胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導(dǎo)免疫耐受。*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導(dǎo)條件*免疫耐受形成機(jī)制*研究免疫耐受的意義免疫應(yīng)答的耐受性*中樞性免疫耐受胚胎期和新生初期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細(xì)胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B細(xì)胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的機(jī)制CentralandperipheraltoleranceT細(xì)胞中樞免疫耐受的機(jī)制Centraldeletionorinactivationofnewlyformedlymphocytesisthefirstcheckopointofself-toleranceManytissue-specificantigenscanbeexpressedundercontrolofautoimmuneregulatorygene(AIRE)inthymus.TheAIREgenedefective→APECED(autoimmunepolyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophy)Bcellselftolerance:clonaldeletionImmatureBcellrecognisesMULTIVALENTselfAgBClonaldeletionbyapoptosisYYBImmatureBBSmallpre-BSmallpre-BcellassemblesIgYBcellselftolerance:anergyBYYYBAnergicBcellIgDnormalIgMlowImmatureBcellrecognisessolubleselfAgNocross-linkingYYBImmatureBBSmallpre-BSmallpre-BcellassemblesIgIgMIgDIgDIgDReceptoreditingArearrangementencodingaselfspecificreceptorcanbereplacedVCDJVVVYBB!!Receptorrecognisesselfantigen!!BApoptosisoranergyYBBEditedreceptornowrecognisesadifferentantigenandcanberecheckedforspecificityCDJVVVVArrestdevelopmentAndreactivateRAG-1andRAG-2中樞免疫耐受機(jī)制T細(xì)胞中樞性免疫耐受（胸腺）陰性選擇：未成熟T細(xì)胞+自身抗原肽／MHC啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致克隆清除。

B細(xì)胞中樞性免疫耐受（骨髓）

－未成熟B+膜自身抗原凋亡－失能：未成熟B+可溶性自身抗原BCR(mIgM)

－受體校正失去對(duì)自身抗原的特異性外周免疫耐受自身反應(yīng)性T及B細(xì)胞逃避中樞耐受的原因

胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)某些外周器官的組織特異性抗原或機(jī)體成熟后表達(dá)的抗原；自身抗原表達(dá)水平太低或與TCR/BCR的親和力低。外周免疫耐受機(jī)制*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆清除*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆失能*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆忽視*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆抑制1.淋巴細(xì)胞克隆清除Activation-inducedcelldeath2.淋巴細(xì)胞克隆失能缺乏Th細(xì)胞的輔助3.淋巴細(xì)胞克隆忽視

隔絕抗原抗原濃度太低抗原親和力低非免疫顯性抗原（1）Tcellmediatedsuppression4.淋巴細(xì)胞克隆抑制(CD4CD25Treg)（2）Roleofcytokinesinsuppressionofcell-mediateimmuneresp