2020肝癌治療進展盤點（全文）2020年，在肝癌治療領(lǐng)域，圍手術(shù)期治療、介入治療、轉(zhuǎn)化治療、一線治療、二線治療新進展，給肝癌治療帶來了啟示和希望。新輔助治療01【2020ASCOP4599】2020年ASCO發(fā)表了一項新輔助治療的研究壁報，研究入組初治可切除的30例肝癌患者，手術(shù)前使用3個周期的納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗或納武利尤單抗單藥治療肝細胞癌（HCC），手術(shù)切除后發(fā)現(xiàn)病理完全緩解率達24%（聯(lián)合組3例，單藥組2例），主要病理緩解率達16%（壞死效應(yīng)，聯(lián)合組2例，單藥組1例），沒有導(dǎo)致手術(shù)推遲或取消的毒性反應(yīng)發(fā)生。該研究整體40%的病理緩解率為免疫治療在可切除HCC中的新輔助治療奠定了基礎(chǔ)。輔助治療01【LiJ,etal.LancetGastroenterolHepatol,2020,5(6):548-560】長期以來，HCC術(shù)后是否需要輔助治療也是研究的熱點。今年6月，一項多中心研究探索了肝癌根治術(shù)后碘［131I］美妥昔單抗的輔助治療作用。研究納入156例CD147表達的HCC患者，治療組患者于術(shù)后4?6周進行1次肝動脈注射碘［131I］美妥昔單抗，結(jié)果顯示，治療組患者的5年無復(fù)發(fā)生存率相比空白對照組顯著提升（43.4%vs21.7%,P=0.0031）,研究提示，該輔助方案可改善患者預(yù)后，也提示了肝癌■者應(yīng)根據(jù)生物標志物進行亞群細分，進行更加精準的方案制定和理。02【ChenJH,etal.2020ASCO.Poster4580】今年ASCO年會上也報告了侖伐替尼聯(lián)合肝動脈栓塞化療（TACE）用于術(shù)后有高復(fù)發(fā)風(fēng)險HCC患者輔助治療（LANCE研究）的多中心、前瞻性隊列研究中期分析結(jié)果。該研究共入組90例有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的根治術(shù)后患者（大血管或膽管侵犯/腫瘤破裂或浸潤?quán)徑鞴?口級微血管侵犯且合并以下中任何一項：腫瘤數(shù)目Z3個、腫瘤最大徑Z8cm、腫瘤邊緣不清晰或無完整包膜）。結(jié)果顯示，侖伐替尼聯(lián)合TACE組患者的中位無病生存期（DFS）顯著長于單純TACE組（12.0個月vs8.0個月；HR=0.5,P=0.0359）。初步提示，侖伐替尼聯(lián)合TACE的輔助治療有效a安全，可延長術(shù)后有高復(fù)發(fā)風(fēng)險hcc患者的無進展生存期。03[AndrewX.Zhu,etal.2020AACR.AbstractCT284】帕博利珠單抗對照安慰劑用于HCC術(shù)后或局部消融治療后獲得影像學(xué)完全緩解者輔助治療的m期RCT——KEYNOTE-937研究也正在開展中，有望為HCC輔助治療領(lǐng)域提供更豐富的證據(jù)。轉(zhuǎn)化治療01[2020ASCOe16690】今年ASCO年會上公布了一項納入60例不可切除HCC患者的研究（BCLC-A期患者2例，B期患者13例，C期患者45例），經(jīng)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯(lián)合PD-1抑制劑治療后，9例（18.3%）患者轉(zhuǎn)為可切除HCC而進行手術(shù)切除，其中6例患者術(shù)后證實為病理完全緩解。該研究給晚期肝癌患者帶來了獲得長期生存獲益的希望02[2020ESMO-Asia,174P】ESMOASIA會議發(fā)布了另一項研究：35例不可切除HCC患者接受TKI聯(lián)合PD-1抑制劑治療，其中30例患者伴有門靜脈癌栓，2例患者伴肝靜脈癌栓，3例患者兩者兼有；共33例患者可評估。結(jié)果顯示，基于放射學(xué)的成功轉(zhuǎn)化率為42.4%（14/33）。隨后均可進行R0手術(shù)切除，沒有觀察到嚴重并發(fā)癥或術(shù)后死亡病例。中位隨訪時間為7.2個月，中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和中位總生存期（OS）分別為3.9個月和6.5個月。上述兩個研究提示，TKI和PD-1抑制劑的聯(lián)合治療是中晚期HCC轉(zhuǎn)化治療安全、有效的選擇。03【SunHC,etal.ESMOAsia2020.Poster177P.】ESMO-ASIA上公布的侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，60例患者的ORR達33.3%，中位無進展生存期（PFS）為7.0個月，中位OS未達到。值得注意的是，大血管腫瘤癌栓（MVTT）的器官特異性反應(yīng)（OSRR）最高，達54.5%，高于肝內(nèi)腫瘤32.8%的OSRR,以及肺轉(zhuǎn)移37.5%、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移33.3%的OSRR。MVTT優(yōu)于肝內(nèi)腫瘤的OSRR結(jié)果令人欣喜，為患者從晚期轉(zhuǎn)化,降期開展手術(shù)治療創(chuàng)造了條件。04【2020ESMO,174P】同樣在今年ESMO-ASIA上，由盧實春教授團隊開展的一項中國真實世界前瞻性、非對照、開放標簽的研究結(jié)果公布，該研究探索了PD-1單抗聯(lián)合TKI治療伴大血管侵犯的HCC的療效。結(jié)果顯示，33例可評估的患者中，影像學(xué)評估的成功轉(zhuǎn)化率達42.4%（14/33），隨后開展了R0切除術(shù)，中位RFS為3.9個月，中位OS為6.5個月。由此可見，免疫聯(lián)合靶向治療是有效的轉(zhuǎn)化治療手段，未來應(yīng)進一步探素優(yōu)化這一治療模式，并通過病理學(xué)證據(jù)準確評估療效并指導(dǎo)后續(xù)治療方向。介入治療01【ShiM,etal.ESMO2020.Abstract981O.】今年ESMO會議上，口頭報告了一項隨機、多中心的RCT研究。在這項試驗中，315例不可切除HCC、最大直徑Z7cm、無大血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的成年（Z18歲）患者1：1隨機接受HAIC（n=159）或TACE（n=156）治療。結(jié)果顯示，接受HAIC患者的中位OS高于TACE組（23.1個月vs16.07個月）。與TACE組相比，HAIC組患者的ORR更高（RECIST:45.9%、vs17.9%,P<0.001;mRECIST:48.4%vs32.7%,P=0.004），中位PFS時間更長（9.63個月vs5.40個月，P<0.001），而且有更多的轉(zhuǎn)化手術(shù)病例（23.8%vs11.5%,P=0.004）。該研究證實，在不可切除HCC患者中，HAIC在腫瘤的有效率和轉(zhuǎn)化切除方面展現(xiàn)出了令人振奮的效果.02【LaiZC,etal.ESMOAsia2020.Poster172P.】石明教授在ESMO年會的另一個壁報研究中回顧性分析了侖伐替尼+特瑞普利單抗+HAIC對比侖伐替尼單藥治療157例晚期肝癌患者的有效性和安全性。結(jié)果顯示，三聯(lián)治療組患者顯示出更長的PFS（11.1個月vs5.1個月，P<0.001）;更長的OS時間（未達到vs11個月，P<0.001）;更高的DCR率（RECIST或mRECIST:90.1%vs72.1%,P=0.005）；以及更高的ORR（RECIST:59.2%vs9.3%,P<0.001;mRECIST:67.6%vs16.3%,P<0.001），研究表明，HAIC聯(lián)合侖伐替尼和特瑞普利單抗可顯著改善晚期肝癌患者的療效。以上研究初步顯示出HAIC在中晚期肝癌中前所未有的令人滿意的作用。03【ESMOAsia2020.Poster171P.】一項前瞻性隨機對比TACE聯(lián)合侖伐替尼（n=32）和TACE聯(lián)合索拉非尼治療（n=32）晚期HCC合并門靜脈癌栓（PVTT）的研究顯示，中位隨訪16.1個月時，TACE聯(lián)合侖伐替尼組的中位至疾病進展時間[mTTP為4.7個月（95%CI2.0-7.4）vs3.1個月（95%CI2.7-3.5）,HR=0.56,95%CI0.32-0.98,P=0.041]和ORR(53.1%vs25%)較TACE聯(lián)合索拉非尼組均有顯著差異；mOS[14.5個月(95%CI8.4-20.6)vs10.8個月(95%CI8.9-12.7),HR=0.60,95%CI0.28-1.27,P=0.18]具有數(shù)值優(yōu)勢，期待更大型的前瞻性研究探索優(yōu)化聯(lián)合治療方案。

一線治療01【FengBi.2020ASCO[C].abstract4506.】今年ASCO大會上，多納非尼對比索拉非尼一線治療晚期HCC的開放標簽、隨機、多中心口/m期研究公布結(jié)果。該研究共納入668例患者，以1：1隨機分組。結(jié)果顯示，多納非尼組患者對比索拉非尼組的中位OS更長(12.0個月vs10.1個月，HR=0.839,P=0.0446),但是中位PFS、ORR和DCR無顯著差異。多納非尼組患者Z3級不良反應(yīng)發(fā)生率更低(57.4%vs67.5%,P=0.0082)。這是索拉非尼上市13年以來，首次有單藥III期臨床研究展現(xiàn)出有效性。02【NEnglJMed2020_3821894-1905】今年最為■磅的免疫聯(lián)合治療研究是IMbrave150，該研究于去年ESMOASIA會議上公布研究數(shù)據(jù)，并于今年L'-V5月在新英格蘭雜志上發(fā)表此研究是阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比索拉非尼的m期隨機對照研究，共納入501例無法切除的HCC患者，隨機接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療或者索拉非尼單藥治療。最終結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的中位OS尚未達到，索拉非尼組患者的中位OS為13.2個月(P=0.0006)；另外，聯(lián)合治療組患者的中位PFS為6.8個月，索拉非尼組的中位PFS為4.3個月(P<0.0001)；聯(lián)合治療組和索拉非尼組的ORR為33%和13%(P<0.0001，mRECIST標準)。該方案已被《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南2020》采納作為一線治療的IESMOASIA會議上公布研究數(shù)據(jù)，并于今年L'-V5月在新英格蘭雜志上今年的肝癌ASCO指南，主推阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗作為大多數(shù)HCC的一線治療方案。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗方案打破了晚期肝癌一線治療的僵局，成為HCC-線治療的首選方案，也有望成為肝癌新的標準治療手段?靶向治療聯(lián)合免瞄療展現(xiàn)了藥物聯(lián)合治療的廣闊前景，也預(yù)示著肝癌的全身治療進入精準,聯(lián)合,多樣化的時代。03[AndrewX.Zhu,etal.2020ASCO.Poster4519.】2020年ASCO年會上報道了侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療不可切除肝癌患者的Ib期研究(KEYNOTE-524)的更新數(shù)據(jù)：聯(lián)合治療組患者的中位OS為20.4個月，中位PFS為9.7個月，mRECIST標準評估的ORR高達44.8%，顯示出二者聯(lián)合的良好療效和耐受性，該治療方案也被美國FDA評為“突破性療法”。以此為基礎(chǔ)的皿期臨床試驗(LEAP002)正在進行中，結(jié)果值得期待。04【RenZG,etal.2020ESMOAsia.AbstractLBA2.】ESMOASIA會議進一步報道了ORIENT-32的研究結(jié)果。該研究是一項隨機、開放標簽、多中心的口/m期研究，以評估信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在晚期hcc-線治療中的有效性和安全性。對照組患者采用索拉非尼單藥。按照2:1的比例隨機分組，380例患者接受信迪利單抗（200mg,每3周一次，靜脈注射）+貝伐珠單抗（15mg/kg,每3周一次，靜脈注射）治療，191例患者接受索拉非尼（400mg,2次/d）治療。中位隨訪時間為10.0個月，與索拉非尼組相比，信迪利單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療組患者的中位OS顯著延長（NEvs10.4個月），聯(lián)合治療組患者的ORR為20.3%（74/364,95%CI:16.3?24.8），索拉非尼組為4.1%（7/172,95%CI:1.7?8.2）。兩組患者3/4級TRAE的發(fā)生率分別為33.7%和35.7%。結(jié)果顯示，與索拉非尼相比，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期HCC患者可以帶來顯著的臨床獲益。05【XuJM,etal.2020ESMO.Poster983P.】卡瑞利珠單抗+阿帕替尼組合的口期試驗一一RESCUE研究在2020ESMO年會公布了結(jié)果，由獨立審查委員會（IRC）評估的ORR在一線和二線治療隊列中分別為34.3%（24/70）和22.5%（27/120）。這一方案以2B類證據(jù)被2020版CSCO指南分別新增為一線治療III級專家推薦和二線治療II級專家推薦（針對既住使用過奧沙利鉑為主的方案者），該聯(lián)合方案豐■了一，二線治療選擇二線治療01【M.Kudo,etal.2020ASCO-GI.Poster526.】帕博利珠單抗二線治療晚期HCC的安慰劑對照III期KEYNOTE-240研究亞洲亞組分析數(shù)據(jù)公布于2020年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI），無論是主要終點OS和PFS，還是次要終點ORR、疾病控制率（DCR），帕博利珠單抗組都顯著獲益，且降低了45%的死亡風(fēng)險，較之前公布的總體人群生存獲益更為明顯；安全性方面與既往已知數(shù)據(jù)一致。因此，該研究的亞洲亞組結(jié)果進一步支持了帕博利珠單抗在晚期18亞洲患者二線治療中具有良好的風(fēng)險獲益平衡，穩(wěn)居2020版CSC。指南（2A類證據(jù)）二線治療I級專家推薦，以及《NCCN肝膽腫瘤指南（2020年第5版）》（2B類證據(jù)）一線治療進展后選擇02【QiuLi.2020ASCO.abstract4507】一項隨機、安慰劑對照、雙盲山期研究探索了阿帕替尼二線治療中國晚期肝癌患者的療效和安全性。患者隨機分為阿帕替尼組（n=261）和安慰劑組（n=132）。結(jié)果顯示，阿帕替尼組的療效明顯優(yōu)于安慰劑組（中位OS:8.7個月vs6.8個月，HR=0.785，P=0.0476;中位PFS:4.5個月vs1.9個月，HR=0.471,P0.0001;ORR:10.7%:1.5%）。研究認為，阿帕替尼可顯著延長一線耐藥的晚期HCC患者的OS時間和PFS時間，患者耐受性好，可安全可控。03QinS,RenZ,MengZ,