中國/歐盟GMP的異同鄧海根SDA培訓(xùn)中心兼職教授江蘇無錫華瑞制藥有限公司內(nèi)容提要背景藥品生命周期的相關(guān)法規(guī)歐盟GMP概述我國GMP規(guī)范與歐盟GMP的異同參考文獻背景說明中國藥品出口占比例很小，主要是原料藥。制劑，尤其是無菌制劑，除極少數(shù)合資企業(yè)外，進不了先進工業(yè)國的市場中藥的加工，前處理與原料藥生產(chǎn)相似，后處理則按制劑處理原料藥已執(zhí)行ICH的Q7A-原料藥GMP指南原料藥進歐洲市場COS-歐洲藥典適用性認證或EDMF/ASMF中藥企業(yè)要進步，應(yīng)研究歐洲及國際上有關(guān)法規(guī)本節(jié)提供一些基礎(chǔ)資料歐盟及其成員國歐盟的前身是歐洲經(jīng)濟共同體，創(chuàng)建于1951年，當時只有法國、聯(lián)邦德國、意大利、荷蘭、比利時和盧森堡6個國家。去年5月1日，《歐盟》完成歷史上第五次擴大，馬耳他、波蘭等10國正式成為歐洲聯(lián)盟的成員。歐盟成員國現(xiàn)有25個國家，人口約4.5億，經(jīng)濟總量與美國不相上下。加入歐盟的條件根據(jù)1993年歐盟首腦會議制定的標準，候選國必須滿足如下要求：一個穩(wěn)定的民主國家，尊重人權(quán)、法治、保護多數(shù)人的利益有一個運作良好的市場經(jīng)濟執(zhí)行歐盟的規(guī)定、標準和政策簡言之，就是政治民主化、經(jīng)濟市場化加入歐盟的條件-續(xù)加盟國必須把本國的社會、經(jīng)濟方面等法律、法規(guī)納入歐盟的標準而歐盟的各種立法共有8萬頁之多GMP只是滄海一粟中國的藥品，要進歐洲市場，必須研究歐盟的GMP和產(chǎn)品注冊技術(shù)要求與注冊/GMP相關(guān)的機構(gòu)-1EMEA：TheEuropeanMedicinesAgency歐洲藥品局CHMP：CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse人用藥品委員會與注冊/GMP相關(guān)的機構(gòu)-2CVMP：CommitteeforMedicinalProductsforVeterinaryUse獸藥委員會HMPC：TheCommitteeonHerbalMedicinalProductswasestablishedin2004植物藥品委員會（2004年成立）這個委員會對傳統(tǒng)植物藥提供科學(xué)的見解PIC/SThePharmaceuticalInspectionConvention藥品檢查條約（國家組織）PharmaceuticalInspectionCo-operationScheme藥品檢查合作計劃（技術(shù)權(quán)威）現(xiàn)這二個“精兵簡政”，聯(lián)合辦公（統(tǒng)稱PIC/S）是國家及藥品檢查主管權(quán)威間的2個國際性工具他們共同積極并建設(shè)性地推動在GMP領(lǐng)域中的合作。PIC/S歷史PIC藥品檢查條約組織，1970年由10個國家創(chuàng)建：Austria,Denmark,Finland,Iceland,Liechtenstein列支敦士登,Norway,Portugal,Sweden,SwitzerlandandUnitedKingdom.Australia澳大利亞是1993年P(guān)IC藥品檢查條約的最后一個成員

PICScheme藥品檢查合作計劃于1995創(chuàng)建，同年與條約組織聯(lián)合辦公，成為PIC/SPIC/S成員因歷史原因，不局限于歐洲國家PIC/S現(xiàn)有27個成員國國CANADAAUSTRALIA主要成員AUSTRALIA LIECHTENSTEINBELGIUM NETHERLANDSCANADA NORWAYCZECHREPUBLIC PORTUGALDENMARK ROMANIAFINLAND SINGAPOREFRANCE SLOVAKREPUBLICHUNGARY SPAINICELAND SWEDENIRELAND SWITZERLAND(X2)ITALY UNITEDKINGDOMPICGERMANYPIC/S的基本情情況始于1995年11月2日藥事主管部部門之間非非官方組織織建立網(wǎng)絡(luò)、、建立相互互間的信任任交流GMP方面的信息息及經(jīng)驗為檢查員建建立完善質(zhì)質(zhì)量系統(tǒng)培訓(xùn)GMP檢查員協(xié)調(diào)GMP國際標準藥品條約組組織成員全全部加盟前前，二者同同步運行MainFeaturesofPIC/SCommencedoperatingon2Nov.1995AninformalarrangementbetweenAgenciesNetworkingandconfidencebuildingExchangeofinformationandexperienceonGMPDevelopmentofQualitySystemsforInspectoratesTrainingofinspectorsInternationalharmonisationofGMPConventionandSchemerunconcurrently(untilallPICmembersjoinPIC/S)二者的區(qū)別別與聯(lián)系PICScheme藥品檢查計劃PIC藥品檢查條約Scheme（計劃/方案/策劃）Convention協(xié)定Aninformalarrangement非正式Aformaltreaty正式條約Hasnolegalstatus無法定地位Haslegalstatus法定地位BetweenHealthauthorities技術(shù)權(quán)威間Betweencountries國家之間Exchangeofinformation信息交流Mutualrecognitionofinspections檢查互認ICH介介紹ICH=TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)人用藥品注注冊技術(shù)要要求國際協(xié)協(xié)調(diào)會80年代，，歐共體（（現(xiàn)歐盟））提出，先先在歐洲試試行統(tǒng)一注注冊技術(shù)要要求，獲得得成功，此此后與日本本及美國討討論。1989年年，WHO開始準備備1990年年創(chuàng)建ICHICH成成員EuropeanCommission-EuropeanUnion(EU)歐盟EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesandAssociations(EFPIA)歐洲制藥工工業(yè)聯(lián)合會會MinistryofHealth,LaborandWelfare,Japan(MHLW)日日本衛(wèi)生、、勞動和福福利部JapanPharmaceuticalManufacturersAssociation(JPMA)日本制制藥企業(yè)協(xié)協(xié)會USFoodandDrugAdministration(FDA)PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica(PhRMA)美美國藥品品研究和生生產(chǎn)企業(yè)協(xié)協(xié)會ICH觀觀察員Observers觀察員：：TheWorldHealthOrganisation(WHO)WHOhomepageTheEuropeanFreeTradeArea(EFTA),歐洲自由貿(mào)貿(mào)易區(qū)SwissmedichomepageCanada,加加拿大HealthProductsandFoodBranch內(nèi)容提要背景藥品生命周周期的相關(guān)關(guān)法規(guī)歐盟GMP概述我國GMP規(guī)范與歐歐盟GMP的異同參考文獻藥品生命周周期的相關(guān)關(guān)法規(guī)臨床前階段:化學(xué)藥學(xué)毒理學(xué)一期(確認藥學(xué)作用和安全性)二期(劑量研究,50-100病例)三期(對照試驗500-5000病例)藥政審查(資料和工廠)生產(chǎn)/四期臨床產(chǎn)品許可證臨床階段:商業(yè)化生產(chǎn)GLP經(jīng)商銷GCPGMPGSP批準/轉(zhuǎn)正新藥申請(報臨床)/INDA報送藥政批準新藥申請(報生產(chǎn))/NDA報送藥政醫(yī)院/消費者GUPGMP/GCP藥政檢查生產(chǎn)許可證藥品注冊與與GMP檢檢查的關(guān)系系在歐洲，給給制劑廠發(fā)發(fā)MarketingAuthorization，，相當于我我國的制劑劑生產(chǎn)批文文原料藥不發(fā)發(fā)注冊證，，只有EDMF/ASMF的的編號/批批準書或歐歐洲藥典適適用性COS/CEP證書GMP跟注注冊走，無無制劑品種種，沒有注注冊問題可可言產(chǎn)品批準注注冊前，要要審核所用用原料的資資料，此資資料按ICHCTD和Guideline上報現(xiàn)場檢查專專家?guī)е⒆再Y料的的審核意見見和藥廠GMP檢查查方面的問問題進行現(xiàn)現(xiàn)場GMP檢查制劑的注冊冊的3種形式集中審評：：高風(fēng)險藥藥品，如生生物制品，，報歐洲藥藥品局EMEA，一一旦批準，，全歐認可可主審國審評評：如先向向德國申請請，如產(chǎn)品品到瑞典或或芬蘭等其其它國家，，材料審核核合格后，，還應(yīng)交輔輔審國審評評；獨立審評：：是即產(chǎn)品品只有在某某一個國家家銷售，只只此只報一一個國家。。這些均是由由制劑廠提提出申請，，原料藥廠廠不得到批批件，只得得到EDMF/ASMF的編號或COS/CEP證書，當然然這也是一一種認可。。國際上制藥藥業(yè)遵循的的法規(guī)/指指南制劑：歐盟盟新版GMP指南原料：原料料藥GMP指南南（Q7A）原料藥標準準互認，歐歐、美、日日一致，也也按這一標標準上報材材料，并按按此標準對對其它國家家進行檢查查制劑：FDA對歐盟盟國家也需需要GMP檢查歐盟、FDA對無菌菌藥品的檢檢查十分嚴嚴格歐盟GMP的依據(jù)CommissionDirective2003/94/EC,of8October2003,layingdowntheprinciplesandguidelinesofgoodmanufacturingpracticeinrespectofmedicinalproductsforhumanuseandinvestigationalmedicinalproductsforhumanuseReplacementofCommissionDirective91/356/ECof13June1991tocovergoodmanufacturingpracticeofinvestigationalmedicinalproducts.2003年年10月8日，委員員會指令2003/94/EC，下發(fā)發(fā)了人用藥藥品、人用用臨床研究究藥品的GMP指南南，替代1991的的版本******歐盟GMP-總則BASICREQUIREMENTS基基本要求（通通則）第一章QualityManagement質(zhì)量管理第二章“ProductQualityReview-AdditiontoChapter1totheEUguidetoGoodManufacturingPractice”產(chǎn)品質(zhì)量匯總分析第三章Personnel人員第四章PremiseandEquipment廠房和設(shè)備第五章Documentation文件和記錄第六章Production生產(chǎn)第七章QualityControl質(zhì)量控制第八章“OngoingStability-AdditiontoChapter6totheEUGuidetogoodManufacturingPractice“穩(wěn)定性考察第九章ContractManufactureandAnalysis委托加工歐盟GMP-附錄Annex1ManufactureofSterileMedicinalProducts無菌藥品的生產(chǎn)Annex2ManufactureofBiologicalMedicinalProductsforHumanUseAnnex3ManufactureofRadioPharmaceuticalsAnnex4ManufactureofVeterinaryMedicinalProductsotherthanImmunologicalVeterinaryMedicinalProductsAnnex5ManufactureofImmunologicalVeterinaryMedicinalProductsAnnex6ManufactureofMedicinalGasesAnnex7ManufactureofHerbalMedicinalProducts植物藥生產(chǎn)Annex8SamplingofStartingandPackagingMaterialsAnnex9ManufactureofLiquids,CreamsandOintmentsANNEXES歐盟GMP-附錄續(xù)Annex10ManufactureofPressurisedMeteredDoseAerosolPreparationsforInhalationAnnex11ComputerisedSystemsAnnex12UseofIonisingRadiationintheManufactureofMedicinalProductsAnnex13ManufactureofInvestigationalMedicinalProductsAnnex14ManufactureofProductsderivedfromHumanBloodorHumanPlasmaAnnex15Qualificationandvalidation(July2001)確認和驗證Annex16CertificationbyaQualifiedpersonandBatchRelease(July2001)Annex17ParametricRelease(July2001)參數(shù)放行Annex18Goodmanufacturingpracticeforactivepharmaceuticalingredients(July2001)注意：附件16有資格人人員資質(zhì)的確確認和批的放放行?。W盟GMP-基本要求第一章質(zhì)質(zhì)量管理第二章人人員第三章廠廠房和設(shè)備第四章文文件第五章生生產(chǎn)（包括物物料管理）第六章質(zhì)質(zhì)量控制第七章委委托加工和檢檢驗第八章投投訴和產(chǎn)品撤撤回第九章自自檢質(zhì)量的概念及及責(zé)任基本概念：國國際上采用《《適用性質(zhì)量量》，我國目目前正從《符符合性質(zhì)量》》--即產(chǎn)品品符合注冊質(zhì)質(zhì)量標準的要要求向《適用用性質(zhì)量》過過渡歐盟GMP：：制藥企業(yè)必必須對所生產(chǎn)產(chǎn)藥品的質(zhì)量量負責(zé)，確保保其適用于預(yù)預(yù)定的用途，，符合藥品注注冊證的要求求，并不使患患者承受安全全、質(zhì)量和療療效的風(fēng)險。。實現(xiàn)這一質(zhì)量量目標是最高高管理層的責(zé)責(zé)任，但它要要求制藥企業(yè)業(yè)內(nèi)各個部門門、不同層次次的人員、供供應(yīng)商和承銷銷商共同參與與并承擔(dān)各自自的義務(wù)。哲理和要素-方法歐盟的法規(guī)比比較原則。他他們有非法規(guī)規(guī)的法規(guī)，這這就是技術(shù)性性指南，歐盟盟GMP指南南有153頁頁。在WHO指南南中提到：應(yīng)應(yīng)當將下述《《指南》中內(nèi)內(nèi)容看作通用用性指導(dǎo)原則則，《指南》》的實施需因因地制宜，但但所用方法或或手段對質(zhì)量量保證的有效效性及適用性性應(yīng)予驗證FDA無菌藥藥生產(chǎn)指南-2004-09指出：：企業(yè)可以采采用本指南以以外的其它方方法和手段，，只要所采用用的方法和手手段能滿足法法規(guī)和條例的的要求。哲理和要素-方法續(xù)Q7A:InthisGuidetheterm"should"itentifesrecommendations,thatwhenfollowed,willensurecompliancewithCGMP.Analternativeapproachmaybeusedifsuchapproachsatisfiestherequirementsoftheapplicablestatues.在原料藥Q7A引言中提提到：本指南南用“should-應(yīng)當”一一詞來表示““只要遵循，，一定能符合合cGMP要要求”的各各種建議，但但也可采用其其它的方法及及手段，只要要它們能滿足足實際情況的的具體要求。。科學(xué)態(tài)度和科科學(xué)管理是國國際GMP的的基本特征歐盟法規(guī)特殊殊要求藥品生產(chǎn)必須須符合GMP的要求制藥企業(yè)必須須向藥事管理理機構(gòu)至少申申報一名“資資質(zhì)認定定人”--QualifiedPerson制藥企業(yè)必須須接受藥政機機構(gòu)的檢查注：歐盟的法法律規(guī)定，資資質(zhì)認定人與與企業(yè)法人共共同承擔(dān)質(zhì)量量責(zé)任；只有有資質(zhì)認定人人方可批準藥藥品上市。在WHOGMP中稱authorizedperson被授授權(quán)人：系指指由國家藥事事主管部門認認定、負責(zé)確確保每批藥品品已經(jīng)按照國國家相關(guān)法律律法規(guī)進行生生產(chǎn)、檢驗和和批準發(fā)放上上市的人員GMP內(nèi)容：：每一章開始始有原則-principle。條條款……內(nèi)容提要背景藥品生命周期期的相關(guān)法規(guī)規(guī)歐盟GMP概概述我國GMP規(guī)規(guī)范與歐盟GMP的異同同參考文獻我國GMP規(guī)規(guī)范與國際間間異同GMP規(guī)范（（98修訂））篇幅比較短短有檢查條款及及指南系統(tǒng)性不夠強強，規(guī)范規(guī)定定過死，條款款缺乏廣泛適適用性技術(shù)性指南少少，權(quán)威性不不強重視條款，忽忽視指南企業(yè)與檢查人人員重檢查條條款法規(guī)比較系統(tǒng)統(tǒng)、原則有技術(shù)性指南南另有技術(shù)性檢檢查指南與FDA及WHO的國際際標準間比較較一致規(guī)范中不列過過細的技術(shù)內(nèi)內(nèi)容指南是非法規(guī)規(guī)的法規(guī)企業(yè)和檢查人人員比較實際際，重視效果果藥品生產(chǎn)質(zhì)量量管理規(guī)范GOODMANUFACTURERINGPRACTICEFORPHARMACEUTICALPRODUCTS國家藥品品監(jiān)督督管理局局STATEDRUGADMINISTRATION中英對對照版版規(guī)范范通則（（88條））附錄總則二、無無菌藥藥品三、非非無菌菌藥品品四、原原料藥藥五、生生物制制品六、放放射性性藥品品七、中中藥制制劑中國GMP（98修修訂））第一章章總總則第二章章機機構(gòu)與與人員員第三章章廠廠房與與設(shè)施施第四章章設(shè)設(shè)備第五章章物物料第六章章衛(wèi)衛(wèi)生第七章章驗驗證第八章章文文件第九章章生生產(chǎn)管管理第十章章質(zhì)質(zhì)量管管理第十一一章產(chǎn)產(chǎn)品品銷售售與收收回第十二二章投投訴訴與不不良反反應(yīng)報告第十三三章自自檢檢第十四四章附附則則（術(shù)術(shù)語））總則為為依據(jù)據(jù)和范范圍將衛(wèi)生生、驗驗證單單獨列列一章章其它章章節(jié)框框架相相似附錄一、總則二、無菌藥藥品三、非無菌菌藥品四、原料藥藥五、生物制制品六、放射性性藥品七、中藥制制劑有幾種印刷刷版形式正式版及供供學(xué)習(xí)用藥品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理規(guī)規(guī)范GOODMANUFACTURERINGPRACTICEFORPHARMACEUTICALPRODUCTS國家藥藥品監(jiān)監(jiān)督管管理局局STATEDRUGADMINISTRATION中英對照版版規(guī)范通則（88條）附錄一、總則二、無菌藥藥品三、非無菌菌藥品四、原料藥藥五、生物制制品六、放射性性藥品七、中藥制制劑我國有關(guān)指指南藥品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理規(guī)規(guī)范實施指指南

藥品品生產(chǎn)驗證證指南中中藥生產(chǎn)驗驗證指南（2003）國家食品藥品監(jiān)督管理局組織編寫藥品安全監(jiān)管司藥品認證管理中心化學(xué)工業(yè)出版社現(xiàn)代生物技術(shù)與醫(yī)藥科技出版中心藥品生產(chǎn)驗證指南學(xué)習(xí)國際標標準，努力力提高水平平我國GMP規(guī)范（98）第三三十四條純純化水、、注射用水水的制備、、儲存和分分配應(yīng)能防防止微生物物的滋生和和污染。貯罐和輸送送管道所用用材料應(yīng)無無毒、耐腐腐蝕。管道道的設(shè)計和和安裝應(yīng)避避免死管和和盲管。貯貯罐和管道道要規(guī)定清清洗、滅菌菌周期。貯貯罐的通氣氣口應(yīng)安裝裝不脫落纖纖維的疏水水性除菌濾濾器。注射用水的的儲存可在在80C以上保溫溫、65C以上保溫溫循環(huán)或4℃以下存存放。此條款參考考了WHOGMP-1992指南和和歐盟GMP學(xué)習(xí)國際標標準，努力力提高水平平-續(xù)1歐盟GMP2003無菌菌藥品附錄錄第35款款有類似提提法水處理設(shè)施施及其分配配系統(tǒng)的設(shè)設(shè)計、安裝裝和維護應(yīng)應(yīng)能確保供供水達到適適當?shù)馁|(zhì)量量標準。水水系統(tǒng)的運運行不應(yīng)超超越其設(shè)計計能力。注注射用水的的生產(chǎn)、貯貯存和分配配方式應(yīng)能能防止微生生物生長，，例如，在70℃以上上保持循環(huán)環(huán)。學(xué)習(xí)國際標標準，努力力提高水平平-續(xù)2WHOGMP1992無無菌藥品附附錄17.24款與與2002版第10.6款對對水系統(tǒng)的的提法完全全一致，即即：注射用用水的生產(chǎn)產(chǎn)、貯存和和輸送方式式，應(yīng)能防防止微生物物生長，例如在70℃以以上或