細(xì)胞周期與腫瘤昭通市第一人民醫(yī)院普三科范松細(xì)胞周期與腫瘤

一.細(xì)胞周期概述二.細(xì)胞周期調(diào)控三.腫瘤與細(xì)胞周期機(jī)制的破壞細(xì)胞是生命活動(dòng)的基本單位。細(xì)胞增殖是細(xì)胞生命活動(dòng)的重要特征之一，是個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育的基礎(chǔ)和更是生物體世代延續(xù)的保證。細(xì)胞周期是細(xì)胞一次分裂結(jié)

束開始，到下一次分裂結(jié)束

為止的全部過程。腫瘤都有一個(gè)根本共同特殊：細(xì)胞失控性生長(zhǎng)。腫瘤發(fā)生、發(fā)展都匯聚到一個(gè)共同環(huán)節(jié)：細(xì)胞周期（cellcycle)機(jī)制的破壞。

細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制（cellcyclecontrol):在相關(guān)基因的控制下，依據(jù)一定的規(guī)則和節(jié)奏運(yùn)行著，調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和死亡。腫瘤是一類細(xì)胞周期疾病

所有癌基因、抑癌基因的功能效應(yīng)，最終都會(huì)聚集到細(xì)胞周期機(jī)制上來，許多癌基因、抑癌基因直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控，或者本身就是細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的主要成分，它們突變的結(jié)果，導(dǎo)致細(xì)胞周期的失控，包括細(xì)胞周期啟動(dòng)、運(yùn)行和終止的異常，使細(xì)胞獲得以增殖過多、凋亡過少為主要形式的失控性生長(zhǎng)特征。2001年，LelandHartwell（利蘭·哈特韋爾），Paulnurse（保羅·納斯）和Timhunt（蒂莫西·亨特）因成功揭示細(xì)胞周期分子機(jī)制而共同獲得第100屆諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這標(biāo)志著細(xì)胞周期的研究已獲得全世界的認(rèn)同，為細(xì)胞周期與腫瘤的研究奠定了基礎(chǔ)。

細(xì)胞周期概述細(xì)胞周期：指細(xì)胞一次分裂結(jié)束開始，到下一次分裂結(jié)束為止的全部過程：G1期間期S期G2期M期：前、中、后、末期1、前期（Prophase)2個(gè)中心體分開，向兩極移動(dòng)(分裂極的確定）；紡綞體形成組蛋白磷酸化，染色質(zhì)濃集成染色體；核仁、核膜解體：核纖層蛋白B磷酸化2、中期（Metaphase)染色體以著絲粒排列在紡錘體中央的赤道板上；每條染色體縱裂為兩條姐妹染色單體（Chromatin)前、中期中期后期（anaphase)姐妹染色單位體分成均等的兩群，移向兩極后期姊妹染色單體分離G1期細(xì)胞三種前途：A周期細(xì)胞：骨髓細(xì)胞、干細(xì)胞等BG0期細(xì)胞（靜息細(xì)胞）：肝細(xì)胞等C

終末分化細(xì)胞：角質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、成熟紅細(xì)胞等細(xì)胞周期調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控的核心：CDKs

細(xì)胞周期蛋白(cyclins)是一類呈細(xì)胞周期特異性或時(shí)相性表達(dá)、累積與分解的蛋白質(zhì)，它與周期素依賴性激酶共同影響細(xì)胞周期的運(yùn)行。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs,cyclin-depedentkinase)主要在細(xì)胞周期調(diào)控中起作用的蛋白激酶，在細(xì)胞周期內(nèi)特定的時(shí)間激活，通過相對(duì)應(yīng)的底物磷酸化，驅(qū)使細(xì)胞完成細(xì)胞周期。由于受周期蛋白的激活而得名。

細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制物（CKIscyclin-depedentkinaseinhibitor)

成熟促進(jìn)因子（MPF）成熟促進(jìn)因子（MPF）：G2晚期形成的cyclinB-CDK1復(fù)合物在G2-M轉(zhuǎn)換中起關(guān)鍵作用，可促進(jìn)M期的啟動(dòng)。作用：誘導(dǎo)染色體凝集；核纖層蛋白磷酸化；多種微管結(jié)合蛋白的磷酸化；降解securin并激活分離酶；磷酸化肌球蛋白使其失活CDKs是細(xì)胞周期調(diào)控的核心，主導(dǎo)周期的啟動(dòng)、進(jìn)行和結(jié)束。cyclins對(duì)CDKs有正性調(diào)節(jié)作用，CKIs則起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞周期機(jī)制的兩大功能細(xì)胞周期得以運(yùn)行的核心機(jī)制是在一系列cyclin時(shí)相性起伏的調(diào)控下，相應(yīng)的CDKs依次激活，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞通過G1、S、G2期，到達(dá)M期，細(xì)胞一分為二，實(shí)現(xiàn)忠于親代的細(xì)胞復(fù)制。決定是否啟動(dòng)和能否忠實(shí)運(yùn)行，達(dá)到忠實(shí)復(fù)制，是細(xì)胞周期調(diào)控的兩大生物學(xué)功能。人類細(xì)胞是否能夠通過R點(diǎn)進(jìn)入細(xì)胞周期，主要受生長(zhǎng)因子調(diào)控。只要有相應(yīng)的生長(zhǎng)因子，細(xì)胞就能通過了R點(diǎn),依次完成G1、S、G2、M期。如果G1期缺乏生長(zhǎng)因子，細(xì)胞周期運(yùn)行將停止在R點(diǎn)，細(xì)胞進(jìn)入G0期。細(xì)胞周期與不同的檢測(cè)點(diǎn)二、細(xì)胞周期運(yùn)行機(jī)制細(xì)胞周期通過細(xì)胞內(nèi)固有的監(jiān)控機(jī)制-檢測(cè)點(diǎn)（checkpoint）以保證細(xì)胞復(fù)制的忠實(shí)性。檢測(cè)點(diǎn)分類1.DNA損傷檢測(cè)點(diǎn)2.時(shí)相次序檢測(cè)點(diǎn)檢測(cè)點(diǎn)功能探測(cè)→制動(dòng)→修復(fù)→決定（死亡或分化）（一）DNA損傷檢測(cè)點(diǎn)p53pathway(主要為G1期檢測(cè)點(diǎn))Cdc25pathway(主要為G2期檢測(cè)點(diǎn))DNA損傷p53蛋白表達(dá)，積累p21CIP1抑制cyclinE-CDK2細(xì)胞不能進(jìn)入S期,G1-S期阻滯p53pathwayGADD45抑制CyclinB-CDK1G2-M期阻滯DNA損傷信號(hào)激活DNA損傷感應(yīng)激酶hATM/hATR激活chk1激酶CDC25上ser216磷酸化，CDC25失活CDK1失活（Thr14不能去磷酸化）G2期阻滯Cdc25pathway（二）時(shí)相次序檢測(cè)點(diǎn)時(shí)相次序檢測(cè)點(diǎn)主要起保護(hù)DNA復(fù)制和染色體分配的輪流完成的作用。包括兩個(gè)調(diào)控過程1.S期啟動(dòng)的調(diào)控

DNA復(fù)制2.有絲分裂后期調(diào)控腫瘤與細(xì)胞周期機(jī)制的破壞腫瘤是一類細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制破壞的疾病,對(duì)細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制和腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制改變的重大發(fā)現(xiàn),對(duì)認(rèn)識(shí)腫瘤發(fā)生和演進(jìn)、臨床診斷與治療有十分重要的意義。細(xì)胞周期的監(jiān)控機(jī)制-檢測(cè)點(diǎn)(checkpoint)是細(xì)胞基因組完整性的重要保證。在細(xì)胞周期的DNA復(fù)制和染色體分離過程中受到檢測(cè)點(diǎn)的精密控制，這些監(jiān)控機(jī)制的破壞，將導(dǎo)致遺傳的不穩(wěn)定性。一．細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制的破壞細(xì)胞周期中檢測(cè)DNA損傷的檢測(cè)點(diǎn)至少有兩處：G1-S過渡期，為控制進(jìn)入S期的檢測(cè)點(diǎn)，防止DNA受損細(xì)胞進(jìn)入S期的DNA復(fù)制。G2-M過渡期，為控制進(jìn)入M期的檢測(cè)點(diǎn)，防止受損的DNA和未完成復(fù)制的DNA進(jìn)入有絲分裂。檢測(cè)點(diǎn)的主要機(jī)制有p53依賴性機(jī)制和p53非依賴性機(jī)制。每一完整檢測(cè)點(diǎn)的四部分中的任何一部分出了問題，都將造成細(xì)胞遺傳的不穩(wěn)定性，如不能發(fā)現(xiàn)DNA損傷(ATM基因突變)細(xì)胞周期不能阻滯(p53突變)DNA修復(fù)錯(cuò)誤(MLH1突變)決定錯(cuò)誤(如Bcl-2突變)DNA監(jiān)控機(jī)制的破壞將導(dǎo)致染色體重排基因缺失擴(kuò)增易位紡錘體監(jiān)控機(jī)制的破壞導(dǎo)致有絲分裂過程中染色體不能分開子代細(xì)胞中染色體丟失或增加（異倍體）二．細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)機(jī)制的破壞細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)功能的減弱，導(dǎo)致突變基因的累積和正常細(xì)胞的進(jìn)化，只有當(dāng)這些