治療藥物檢測（Therapeuticdrugmonitoring,TDM）

一、概述二、目前認為有TDM價值的藥物治療藥物檢測1一、概述

TDM是近二、三十年來形成的新的臨床醫(yī)學(xué)分支，是臨床藥理學(xué)研究的重要內(nèi)容之一。TDM通過運用各種靈敏的現(xiàn)代分析測試手段（如HPLC、放射免疫法和氣相色譜法等）定量分析生物樣品（特別是血液）中的藥物及其代謝產(chǎn)物濃度，探討患者血藥濃度與療效和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床合理用藥。TDM、臨床藥效學(xué)課件2

二、目前認為有TDM價值的藥物類別藥物強心苷類地高辛抗心律失常藥利多卡因、奎尼丁抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比妥三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、丙米嗪抗燥狂藥鋰鹽抗哮喘藥茶堿氨基苷類抗生素慶大霉素、妥布霉素其他抗生素氯霉素、萬古霉素抗腫瘤藥甲氨蝶呤免疫抑制藥環(huán)孢素A抗風濕藥水揚酸二、目前認為有TDM價值的藥物類別藥物強心苷類3

TDM的實施：測定什么原形藥物濃度：血清與血漿游離藥物的監(jiān)測：苯妥英活性代謝物：普魯卡因胺對映體的監(jiān)測：氯胺酮

4

有效血藥濃度范圍治療窗：臨床上有效血藥濃度范圍是指最低有效濃度（minimumeffectconcentration,MEC）與最低中毒濃度之間的范圍，該范圍又稱治療窗。是個體化給藥的目標值

5

給藥方案的調(diào)整穩(wěn)態(tài)一點法重復(fù)一點法Bayesian反饋法

6

Clinicalpharmacodynamics

臨床藥效學(xué)

一、藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系（量效關(guān)系）二、藥物與受體作用三、影響藥物作用的因素Clinicalpharmacodynamics

臨床藥7一、藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系dose-effectrelationship

指藥物劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系，在一定范圍內(nèi)，藥物劑量增加效應(yīng)也相應(yīng)增加。一、藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系8效能：

藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)，反映

藥物內(nèi)在活性的大小

效價強度：

藥物引起一定效應(yīng)時所需的劑量，

反映藥物與受體親和力的大小效能：

藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)，反映

9藥物安全性評價：

治療指數(shù)(TI)：TI=LD50/ED50

安全范圍：LD5～ED95

或LD1～ED99藥物安全性評價：10藥物蓄積：

在前次給藥的藥物尚未完全消除時即作第二次給藥

藥物作用蓄積：

在前次給藥的“作用殘留時間”即作第二次給藥則可產(chǎn)生藥物作用蓄積

藥物蓄積：

在前次給藥的藥物尚未完全消除時即11二、藥物與受體

受體與配體：受體：細胞膜或細胞質(zhì)的特異性蛋白質(zhì)，具有識別、結(jié)合配體，并發(fā)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，分為激動藥和拮抗藥；根據(jù)來源分為內(nèi)源性和外源性兩類。二、藥物與受體12受體與藥物的相互作用D＋R

DRE

藥物與受體的結(jié)合結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)受體與藥物的相互作用132.親和力與內(nèi)在活性:親和力（affinity）:藥物與受體結(jié)合的能力

TDM、臨床藥效學(xué)課件14內(nèi)在活性（intrinsicactivity）

藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力

TDM、臨床藥效學(xué)課件15競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥與激動藥并用時，能與激動藥相互競爭與受體的結(jié)合，降低激動藥與受體的親和力，而不降低內(nèi)在活性（量效曲線平行右移，最大效能不變）競爭性拮抗藥對激動藥濃度-效應(yīng)曲線的影響競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥對激動藥濃度-16非競爭性拮抗藥與激動藥并用時，可使親和力及內(nèi)在活性均降低，一般可影響受體功能或與受體不可逆性結(jié)合。非競爭性拮抗藥與激動藥并用時，可使親和力及內(nèi)在活性均降低，一174.受體類型1、含離子通道的受體：配體門控離子通道，多亞單位（4TM）受體2、G蛋白偶聯(lián)受體：7TM受體3、具有酪氨酸激酶活性的受體：1TM受體4、細胞內(nèi)受體：胞漿內(nèi)受體、核內(nèi)受體4.受體類型185.受體數(shù)量調(diào)節(jié)向下調(diào)節(jié)（下調(diào)，down-regulation）

如:哮喘患者長期應(yīng)用異丙腎上腺素向上調(diào)節(jié)（上調(diào)，up-regulation）

如:高血壓患者長期應(yīng)用普萘洛爾

5.受體數(shù)量調(diào)節(jié)196.受體學(xué)說與臨床用藥的關(guān)系◆

內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影響◆

聯(lián)合用藥的協(xié)同與拮抗◆

藥物治療作用與不良反應(yīng)在受體功能上聯(lián)系◆

長期用藥與負反饋效應(yīng)6.受體學(xué)說與臨床用藥的關(guān)系20三、影響藥物作用的因素一、藥物方面因素：

藥物劑量、劑型二、機體方面的因素：年齡，性別，營養(yǎng)，心理因素，病理情況，遺傳異常

三、影響藥物作用的因素21三、環(huán)境方面的因素：

1.給藥途徑、時間藥理學(xué)連續(xù)用藥后對藥物反應(yīng)性的變化：

耐受性：反復(fù)用藥后，人體對藥物敏感性降低，需要增加用藥劑量。是一種可逆性變化。依賴性：分精神和身體依賴性。耐藥性：反復(fù)用藥后，病原體（或腫瘤）對化療藥物不敏感。三、環(huán)境方面的因素：22藥物依賴性藥物依賴性是指長期應(yīng)用某種藥物后，機體對這種藥物產(chǎn)生了身體或精神上的依賴和需求。藥物依賴性23身體依賴性身體依賴性是指大多數(shù)具有依賴性特征的藥物經(jīng)過反復(fù)使用所造成的一種適應(yīng)狀態(tài)，用藥者一旦停藥，將發(fā)生一系列生理功能紊亂，稱戒斷綜合征TDM、臨床藥效學(xué)課件24精神依賴性

精神依賴性是指使人產(chǎn)生一種對藥物欣快感的渴求，這種精神上不能自制的強烈欲望驅(qū)使濫用者周期性或連續(xù)地用藥。

精神依賴性與身體依賴性的主要不同點是前者在停藥后不出現(xiàn)嚴重的戒斷癥狀。TDM、臨床藥效學(xué)課件25

3.聯(lián)合用藥及藥物相互作用:

配伍禁忌藥動學(xué)相互作用（吸收、與血漿蛋白結(jié)合、肝藥酶誘導(dǎo)和抑制、腎排泄）藥效學(xué)上的相互作用。四、合理用藥原則

26治療藥物檢測（Therapeuticdrugmonitoring,TDM）

一、概述二、目前認為有TDM價值的藥物治療藥物檢測27一、概述

TDM是近二、三十年來形成的新的臨床醫(yī)學(xué)分支，是臨床藥理學(xué)研究的重要內(nèi)容之一。TDM通過運用各種靈敏的現(xiàn)代分析測試手段（如HPLC、放射免疫法和氣相色譜法等）定量分析生物樣品（特別是血液）中的藥物及其代謝產(chǎn)物濃度，探討患者血藥濃度與療效和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床合理用藥。TDM、臨床藥效學(xué)課件28

二、目前認為有TDM價值的藥物類別藥物強心苷類地高辛抗心律失常藥利多卡因、奎尼丁抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比妥三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、丙米嗪抗燥狂藥鋰鹽抗哮喘藥茶堿氨基苷類抗生素慶大霉素、妥布霉素其他抗生素氯霉素、萬古霉素抗腫瘤藥甲氨蝶呤免疫抑制藥環(huán)孢素A抗風濕藥水揚酸二、目前認為有TDM價值的藥物類別藥物強心苷類29

TDM的實施：測定什么原形藥物濃度：血清與血漿游離藥物的監(jiān)測：苯妥英活性代謝物：普魯卡因胺對映體的監(jiān)測：氯胺酮

30

有效血藥濃度范圍治療窗：臨床上有效血藥濃度范圍是指最低有效濃度（minimumeffectconcentration,MEC）與最低中毒濃度之間的范圍，該范圍又稱治療窗。是個體化給藥的目標值

31

給藥方案的調(diào)整穩(wěn)態(tài)一點法重復(fù)一點法Bayesian反饋法

32

Clinicalpharmacodynamics

臨床藥效學(xué)

一、藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系（量效關(guān)系）二、藥物與受體作用三、影響藥物作用的因素Clinicalpharmacodynamics

臨床藥33一、藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系dose-effectrelationship

指藥物劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系，在一定范圍內(nèi)，藥物劑量增加效應(yīng)也相應(yīng)增加。一、藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系34效能：

藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)，反映

藥物內(nèi)在活性的大小

效價強度：

藥物引起一定效應(yīng)時所需的劑量，

反映藥物與受體親和力的大小效能：

藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)，反映

35藥物安全性評價：

治療指數(shù)(TI)：TI=LD50/ED50

安全范圍：LD5～ED95

或LD1～ED99藥物安全性評價：36藥物蓄積：

在前次給藥的藥物尚未完全消除時即作第二次給藥

藥物作用蓄積：

在前次給藥的“作用殘留時間”即作第二次給藥則可產(chǎn)生藥物作用蓄積

藥物蓄積：

在前次給藥的藥物尚未完全消除時即37二、藥物與受體

受體與配體：受體：細胞膜或細胞質(zhì)的特異性蛋白質(zhì)，具有識別、結(jié)合配體，并發(fā)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，分為激動藥和拮抗藥；根據(jù)來源分為內(nèi)源性和外源性兩類。二、藥物與受體38受體與藥物的相互作用D＋R

DRE

藥物與受體的結(jié)合結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)受體與藥物的相互作用392.親和力與內(nèi)在活性:親和力（affinity）:藥物與受體結(jié)合的能力

TDM、臨床藥效學(xué)課件40內(nèi)在活性（intrinsicactivity）

藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力

TDM、臨床藥效學(xué)課件41競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥與激動藥并用時，能與激動藥相互競爭與受體的結(jié)合，降低激動藥與受體的親和力，而不降低內(nèi)在活性（量效曲線平行右移，最大效能不變）競爭性拮抗藥對激動藥濃度-效應(yīng)曲線的影響競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥對激動藥濃度-42非競爭性拮抗藥與激動藥并用時，可使親和力及內(nèi)在活性均降低，一般可影響受體功能或與受體不可逆性結(jié)合。非競爭性拮抗藥與激動藥并用時，可使親和力及內(nèi)在活性均降低，一434.受體類型1、含離子通道的受體：配體門控離子通道，多亞單位（4TM）受體2、G蛋白偶聯(lián)受體：7TM受體3、具有酪氨酸激酶活性的受體：1TM受體4、細胞內(nèi)受體：胞漿內(nèi)受體、核內(nèi)受體4.受體類型445.受體數(shù)量調(diào)節(jié)向下調(diào)節(jié)（下調(diào)，down-regulation）

如:哮喘患者長期應(yīng)用異丙腎上腺素向上調(diào)節(jié)（上調(diào)，up-regulation）

如:高血壓患者長期應(yīng)用普萘洛爾

5.受體數(shù)量調(diào)節(jié)456.受體學(xué)說與臨床用藥的關(guān)系◆

內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影響◆

聯(lián)合用藥的協(xié)同與拮抗◆

藥物治療作用與不良反應(yīng)在受體功能上聯(lián)系◆

長期用藥與負反饋效應(yīng)6.受體學(xué)說與臨床用藥的關(guān)系46三、影響藥物作用的因素一、藥物方面因素：

藥物劑量、劑型二、機體方面的因素：年齡，性別，營養(yǎng)，心理因素，病理情況，遺傳異常

三、影響藥物作用的因素47三、環(huán)境方面的因素：