質(zhì)量管理體系介紹

拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗質(zhì)量管理體系介紹拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗自我介紹王麗麗¤學(xué)歷：1985年獲清華大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位¤工作經(jīng)驗：13年葛蘭素制藥（重慶），4年，QA經(jīng)理武田制藥（天津），1年，

QA經(jīng)理1998年至今,拜耳醫(yī)藥保健有限公司，QA&QC高級經(jīng)理

2自我介紹王麗麗¤學(xué)歷：1985年獲清華大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位2拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng)原則

質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列活動的總和。

建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及員工工作中的風(fēng)險。它有效保護了消費者、公司和員工免受經(jīng)濟損失及法律責(zé)任?；A(chǔ)中華人民共和國《藥品管理法》中華人民共和國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《中華人民共和國藥典》BHCAG生命科學(xué)GMP手冊、方針、指南《歐洲藥典》當(dāng)產(chǎn)品涉及出口時，相關(guān)國家的規(guī)定，如日本GMP及澳大利亞TGAGMP3拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng)原則

質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥質(zhì)量保證管理職責(zé)工廠廠長質(zhì)量控制部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理工程部經(jīng)理物流部經(jīng)理采購部經(jīng)理行政、后勤部負責(zé)人GMP部經(jīng)理生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗設(shè)備包括計算機系統(tǒng)進行設(shè)計、安裝維護及對藥品質(zhì)量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。

根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗及相關(guān)的法律要求，制定出每個管理人員的職責(zé)！變更管理部項目管理部4質(zhì)量保證管理職責(zé)工廠廠長質(zhì)量控制部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理工程部經(jīng)理物拜耳醫(yī)藥保健有限公司GMP體系中國GMP規(guī)定

拜耳全球GMP手冊、政策及指南

國際通用藥典的有關(guān)要求

日本GMP

澳大利亞TGAGMP5拜耳醫(yī)藥保健有限公司GMP體系中國GMP規(guī)定

5第一章:通則

第二章:人員

第三章:廠房

第四章:設(shè)備

第五章:清潔與衛(wèi)生

第六章:原料、輔料和包裝材料

第七章:生產(chǎn)管理

第八章:包裝和標(biāo)簽

第九章:文件管理

第十章:質(zhì)量管理

第十一章:自檢

第十二章:銷售記錄第十三章:投訴和藥物不良反應(yīng)報告標(biāo)準操作規(guī)程

(SOP)結(jié)構(gòu)-441SOPsSOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的GMP為準(1992版)6第一章:通則標(biāo)準操作規(guī)程(SOP)結(jié)構(gòu)-GMP文件結(jié)構(gòu)標(biāo)準操作規(guī)程一般文件：與產(chǎn)品無關(guān)驗證總計劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗證文件工廠基本介紹專用文件：

與產(chǎn)品有關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)標(biāo)準及批生產(chǎn)記錄母件產(chǎn)品、物料質(zhì)量標(biāo)準和分析方法政府注冊文件產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件7GMP文件結(jié)構(gòu)標(biāo)準操作規(guī)程一般文件：與產(chǎn)品無關(guān)驗證總計劃GMP記錄驗證記錄批生產(chǎn)記錄批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄員工培訓(xùn)記錄設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準變更申請、批準記錄環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結(jié)穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結(jié)產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié)顧客投訴記錄清潔記錄留樣記錄生產(chǎn)商考察及審查記錄8GMP記錄驗證記錄8產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧目的確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢必要時采取措施可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗證

12個月生產(chǎn)的所有批次的清單IPC數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等）偏差報告（原因/解釋、技術(shù)評估、措施、決定）

變更拒收和返工（原因、措施和決定）檢驗數(shù)據(jù)的總結(jié)及評估

超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查（OoS）穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（FUS,AS,LongTerm)技術(shù)投訴質(zhì)量標(biāo)準和檢驗程序的正確性結(jié)論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及預(yù)防性措施（CAPA)內(nèi)容生產(chǎn)部質(zhì)量部9產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧目的12個月生產(chǎn)的所有批次的清單變更內(nèi)容目的

對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應(yīng)對此差異進行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤。

偏差管理10目的對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合

責(zé)任

生產(chǎn)主管負責(zé)報告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差；當(dāng)監(jiān)測結(jié)果超出限定范圍時，實驗室負責(zé)人負責(zé)提出差異報告；

如純化水或塵埃粒子數(shù)

當(dāng)計量儀器校準不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責(zé)提出差異報告；由工程、生產(chǎn)、QA經(jīng)理共同進行風(fēng)險評估，以確定對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

生產(chǎn)部經(jīng)理負責(zé)確認是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取的措施及需要追加的措施；

QA部經(jīng)理負責(zé)給出評估，負責(zé)給出是否需要采取更進一步措施；

當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時，相應(yīng)部門負責(zé)人應(yīng)提出處理意見。11責(zé)任生產(chǎn)主管負責(zé)報告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差；11

當(dāng)與下列規(guī)定發(fā)生差異時，必須立即報告并作相應(yīng)記錄（1）批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是IPC試驗失?。?）SOP的相關(guān)規(guī)定，及在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異常、

IPC設(shè)備異常或使用的生產(chǎn)物料出現(xiàn)異常（3）重大事件（4）監(jiān)測報告

在批產(chǎn)品放行之前，差異報告必須得到審批。所有有關(guān)差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。

12當(dāng)與下列規(guī)定發(fā)生差異時，必須立即報告并作相應(yīng)記錄（1）批

當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時，必須填寫差異報告

1）IPC試驗失敗10）純化水供水系統(tǒng)2）IPC設(shè)備異常11）監(jiān)測結(jié)果超出規(guī)定限度3）生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常12）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲4）功能測試失敗13）計量儀器的校準不合格5）物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo)14）超出時限的維護6）配方錯誤15）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過3小時

7）操作失誤16）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過3次8）生產(chǎn)環(huán)境異常17）其他重大事件和結(jié)果9）缺少生產(chǎn)文件13當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時，必須填寫差異報告1）IPC

每一份差異報告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息

1）產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱8）發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋2）批號9）差異在藥物的風(fēng)險性中的分類3）偏差發(fā)現(xiàn)者10）陳述是否影響其他的批次4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差11）生產(chǎn)主管通知的人員5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期12）通知的時間和日期6）向主管報告偏差的時間和日期13）生產(chǎn)是否停止7）差異/失敗的詳細描述14）最初采取的措施14每一份差異報告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息1）產(chǎn)品物*差異是否影響注冊內(nèi)容*是否同意已采取的措施*如需要，其他追加措施生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：

QA部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括：

*差異是否影響產(chǎn)品質(zhì)量*對本批產(chǎn)品需要采取的追加措施*防止這類差異今后再次發(fā)生的措施當(dāng)涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時：

*各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應(yīng)的措施

15*差異是否影響注冊內(nèi)容*是否每個差異報告“完成日期”的規(guī)定正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期”為15個

日歷日。特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購時，“完成日期”可以根據(jù)不同情況而制定，但不應(yīng)超過4個月。每個偏差報告的“完成日期”應(yīng)在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。QA經(jīng)理須在完成的差異報告上簽字確認，表示確認相應(yīng)措施已經(jīng)落實。16每個差異報告“完成日期”的規(guī)定正常情況下，即跟蹤行為防止再次發(fā)生同樣的差異

QA相關(guān)員工每周對措施的落實情況進行追蹤生產(chǎn)、工程、QA/QC及工廠廠長在每兩個月的質(zhì)量會議上商討對懸

而未決及未按期落實的措施。17為防止再次發(fā)生同樣的差異QA相關(guān)員工每周對措施的落實情環(huán)境監(jiān)測符合以下規(guī)定:中國GMP(1998)及其附錄拜耳總部GMP政策文件拜耳總部GMP指導(dǎo)文件工廠內(nèi)部的SOPs監(jiān)測18環(huán)境監(jiān)測符合以下規(guī)定:中國GMP(1998)及其附錄監(jiān)為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（1）確定環(huán)境達到指定的標(biāo)準檢測出環(huán)境的變化情況當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時,確保及時采取適當(dāng)措施以阻止或改變監(jiān)測結(jié)果超標(biāo)時，對期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進行追蹤及風(fēng)險評估。19為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（1）確定環(huán)境達到指定的標(biāo)準19為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（2）中國GMP(1998)第3章,第15款和附錄:

潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)記錄存檔。中國GMP(1998)第3章,第26款:倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風(fēng)等設(shè)施及溫度、濕度的控制應(yīng)符合儲存要求并定期監(jiān)測。GMP要求:20為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（2）中國GMP(1998)第為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（3）中國GMP1998第3章:

廠房與設(shè)施廠房:環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙

(貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間)設(shè)施:設(shè)計和安裝防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施充足的照明空氣凈化壓差溫度和濕度水池和地漏人員及物料出入防塵和捕塵設(shè)施與產(chǎn)品直接接觸的空氣倉儲區(qū)保持清潔和干燥稱量室和配料室檢驗室和留樣室儀器專用室特殊要求潔凈區(qū)的要求一般要求21為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（3）中國GMP1998第3章: 在BHC藥廠監(jiān)測什么?生產(chǎn)區(qū)(CCD,E,F)庫房微生物實驗室取樣間試劑庫純化水系統(tǒng)自來水壓縮空氣系統(tǒng)人員壓差溫度相對濕度塵埃粒子數(shù)微生物(空氣,表面,壓縮空氣,水池&地漏)物理化學(xué)檢測層流裝置–風(fēng)速體檢(SOP2-003,TU.60)22在BHC藥廠監(jiān)測什么?生產(chǎn)區(qū)(CCD,E,F)壓差微生物監(jiān)測的行動限度(ActionLimit)定義:微生物超過一定數(shù)量（法定、內(nèi)部限度取嚴者）必須采取糾正措施取樣點及周圍環(huán)境的直觀檢查清潔取樣點及周圍環(huán)境特定的改正措施當(dāng)檢測結(jié)果超出行動限度時:

立即報告廠長，生產(chǎn)部經(jīng)理，工程部經(jīng)理和QA經(jīng)理，并填寫差異報告“即時改正措施”

2個工作日內(nèi)重新取樣連續(xù)3個工作日內(nèi)取樣3次調(diào)查所有可能受影響的批次后續(xù)措施23微生物監(jiān)測的行動限度(ActionLimit)定義:取樣微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（1）定義:低于行動限度表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差低于報警限度：不必采取其它措施高于報警限度：重復(fù)取樣連續(xù)3次高于：按超出行動限度處理當(dāng)檢測結(jié)果超出報警限度時:立即報告相關(guān)部門經(jīng)理5個工作日內(nèi)重新取樣24微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（1）定義:低微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（2）根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計算報警限度為新系統(tǒng)或沒有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報警限度ActionlevelAlertlevel(5%results≥)100BActionlevelAlertlevel(50%actionlevel)A1025微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（2）根據(jù)歷史微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（3）計算方法:CCE空氣檢測: 6個采樣點,檢測頻率：每季度兩年檢測數(shù)據(jù): 48個 48*5%=2.4

趨大取整3

第3高的檢測結(jié)果序號1234…4445464748結(jié)果(菌落數(shù)/皿)25241918…1010500報警限度26微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（3）計算方法避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過寬的報警限度防止不能起到報警應(yīng)有的作用避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過嚴的報警限度防止不必要的過早報警微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（4）限制條件:不得低于行動限度的10%不得高于行動限度的50%不包括以下情況:超標(biāo)準數(shù)據(jù)、不可計數(shù)數(shù)據(jù)、驗證初級階段的數(shù)據(jù)27避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過寬的報警限度避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過嚴的如果檢測方法改變每兩年，根據(jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新必要時，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新及時報告相關(guān)部門并記錄微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（5）文件記錄:檢測結(jié)果超出報警限度時以下情況下，調(diào)整報警限度繼續(xù)28如果檢測方法改變及時報告相關(guān)部門并記錄微生物監(jiān)測的報警限度（微生物監(jiān)測的不良趨勢定義：系統(tǒng)或區(qū)域失控一系列行動限度的超出有影響產(chǎn)品質(zhì)量的可能當(dāng)發(fā)生不良趨勢時:

記錄監(jiān)測結(jié)果填寫偏差報告立即報告廠長、生產(chǎn)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理和QA經(jīng)理保持可能受影響的批次處于待驗狀態(tài)29微生物監(jiān)測的不良趨勢定義：當(dāng)發(fā)生不良趨勢時:29人員健康檢查30人員健康檢查30監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧“在每一年的開始,進行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧.

年度回顧報告需要QA經(jīng)理批準，并分發(fā)給工廠管理組成員.”

-SOP年度監(jiān)測回顧31監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧“在每一年的開始,進行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)監(jiān)測結(jié)果年度回顧之圖例32監(jiān)測結(jié)果年度回顧之圖例32產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標(biāo)準

應(yīng)滿足所有的法規(guī)

針對藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與藥品制造過程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個環(huán)節(jié)，所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時運行，批準，回顧和記錄,以確保：并且，變更管理系統(tǒng)應(yīng)確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變。變更管理目的33產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標(biāo)準應(yīng)滿足所有的法規(guī)上市新產(chǎn)品新的包裝規(guī)格新規(guī)格（含量）撤銷產(chǎn)品特定的包裝規(guī)格特定的規(guī)格（含量）其它……變更所涉及到的范圍34上市新產(chǎn)品撤銷產(chǎn)品其它……變更所涉及到的范圍34其它產(chǎn)品外觀產(chǎn)品的成份組成/質(zhì)量標(biāo)準/有效期產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程取樣、分析檢測方法/放行程序初級包裝材料成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產(chǎn)商的變更包裝材料設(shè)計樣稿和內(nèi)容的變更其它在政府注冊、備案的技術(shù)文件的變更技術(shù)變更35其它產(chǎn)品外觀產(chǎn)品的成份組成/質(zhì)量標(biāo)準/有效期產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和變更管理協(xié)調(diào)員變更后續(xù)行動的執(zhí)行行動列表上變更行動的執(zhí)行人變更行動的執(zhí)行人申請者變更的發(fā)起變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更行動的反饋變更可能涉及到的部門公司中各個部門變更執(zhí)行過程中各部門的職責(zé)36變更管理協(xié)調(diào)員變更后續(xù)行動的執(zhí)行行動列表上變更行動的執(zhí)行人變提交變更申請給出變更申請編號發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門相關(guān)部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準準備變更行動列表行動的落實變更的完成變更全過程的批準變更全過程完成的反饋變更執(zhí)行情況的跟蹤變更程序的流程37提交變更申請給出變更申請編號發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門相關(guān)部門將變更申請表提交給變更管理協(xié)調(diào)員申請者發(fā)放變更申請編號變更管理協(xié)調(diào)員發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門變更管理協(xié)調(diào)員將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員與變更有關(guān)的部門給出是否同意的答復(fù)+列出相關(guān)行動與變更有關(guān)的部門提出變更申請申請者發(fā)放：獲得批準的變更申請+行動列表變更管理協(xié)調(diào)員

基本信息

+批準+行動列表

變更管理協(xié)調(diào)員執(zhí)行變更相關(guān)部門根據(jù)行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況變更管理協(xié)調(diào)員變更行動完成通知相關(guān)部門行動已經(jīng)完成變更管理協(xié)調(diào)員最終批準QA經(jīng)理變更生效的反饋相關(guān)部門批準是不批準否變更程序管理流程圖38將變更申請表提交給變更管理協(xié)調(diào)員發(fā)放變更申請編號發(fā)放變更申請實現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動：驗證穩(wěn)定性研究修改SOP或相關(guān)文件員工培訓(xùn)等舉例：對于初級包裝材料生產(chǎn)商的變更，應(yīng)考慮的相關(guān)變更行動有：1.包裝工藝驗證2.跟蹤穩(wěn)定性試驗3.修改相關(guān)文件等變更批準前的行動39實現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動：舉例：變更批準前的行動39

職責(zé)：

范圍：機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變

變更的發(fā)起工程部及機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門

變更執(zhí)行工程部

變更可能涉及到的部門使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門

任務(wù)或措施：

再確認

再驗證

校準

風(fēng)險評估技術(shù)變更40職責(zé)：范圍：機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變變更的發(fā)起變更管理實例

變更尼膜同素片的IPC硬度——從70~120N變更至90~140N（變更號：（04）028）對拜新同30mg進口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號：（05）001）

變更散力痛10片/盒的注冊證——從上海羅氏變更至拜耳（變更號：（05）010）多吉美在中國的上市（變更號：（06）005）變更有效期的計算方法（變更號：（06）012）根據(jù)24號令變更拜唐蘋包裝材料的設(shè)計（變更號：（06）023）按照總部CCDS15的要求更改拜新同片（當(dāng)?shù)胤盅b）的說明書（變更號：（06）120）

41變更管理實例 變更尼膜同素片的IPC硬度——從70~120穩(wěn)定性研究的類型穩(wěn)定性研究42穩(wěn)定性研究的類型穩(wěn)定性研究42長期穩(wěn)定性研究批的選擇

在中國注冊的新產(chǎn)品－前3個試驗批（小批量），僅用于注冊目的

變更要求貯存條件

由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為

25oC2oC,60%RH5%RH

如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準貯存條件。試驗間隔

0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月43長期穩(wěn)定性研究批的選擇43長期穩(wěn)定性確認研究批的選擇

新產(chǎn)品在市場的投放－大批量生產(chǎn)的前3批，可在獲得產(chǎn)品批準文號前開始，也可在其后開始。

貯存條件

由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為

25oC2oC,60%RH5%RH

如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準貯存條件。

試驗間隔

0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月

44長期穩(wěn)定性確認研究批的選擇貯存條件試驗間隔44加速穩(wěn)定性研究(AS)貯存條件

在中國常規(guī)貯存條件為

:

40oC2oC,75%RH5%RH

當(dāng)6個月的穩(wěn)定性試驗結(jié)果超過有效期質(zhì)量標(biāo)準的規(guī)定，則應(yīng)在中間條件下進一步做加速穩(wěn)定性試驗（中間試驗）:30oC2oC,65%RH5%RH

試驗間隔

至少

4個時間點：0,1，2，3月，用于批準變更時內(nèi)部決定的依據(jù)。

0,1,2,3,6月，用于官方注冊。批的選擇

當(dāng)產(chǎn)品批準文號為試生產(chǎn)，則大批量生產(chǎn)的前3批必須做加速穩(wěn)定性試驗。

用于在中國SFDA注冊的，試生產(chǎn)的前3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗。 變更要求45加速穩(wěn)定性研究(AS)貯存條件試驗間隔批的選擇45跟蹤穩(wěn)定性研究(FUS)

批的選擇

單一規(guī)格產(chǎn)品

-每年一批；如果批次≥100，則每年兩批-發(fā)生變更或差異時多規(guī)格，且貯存條件相同的產(chǎn)品

-每個規(guī)格至少一批

-如果已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個規(guī)格來做。

貯存條件

由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為

:25oC2oC,60%RH5%RH

如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準貯存條件。

試驗間隔

至少每年應(yīng)進行該試驗：如0,12,24,36,60月或有效期結(jié)束時。要保證最少做4個點。

如果產(chǎn)品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加0至24個月間的取樣點。如：0,6,12,18,24月。46跟蹤穩(wěn)定性研究(FUS)批的選擇多規(guī)格，且貯存條發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（1）編號變更研究類型編號加速試驗長期試驗1生產(chǎn)地點的變更－相同設(shè)備（相同設(shè)計及操作規(guī)則）無跟蹤穩(wěn)定性試驗－不同設(shè)備（不同設(shè)計及操作規(guī)則）122生產(chǎn)工藝的變更－規(guī)模（因子>2）12－規(guī)模（因子≤2）無跟蹤穩(wěn)定性試驗－工藝（如制粒、混合順序）12－不同來源的藥物原料1跟蹤穩(wěn)定性試驗－不同來源的非活性成分（對溶出和崩解有影響）12－原料的合成路線變更研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究－藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑）3再加工的變更124包裝工藝的變更無跟蹤穩(wěn)定性試驗

47發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（1）編號變更1－相同設(shè)備（相發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（2）5成份的變更－相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化12*

相同活性成份，不同比例12－增加或去除次要非活性成份（如色素）1（+光穩(wěn)定性）跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產(chǎn)的最初2批）－防腐劑的變更1（+防腐劑挑戰(zhàn)試驗）3－不同成份（如對體外的溶出有影響）136初級包裝的變更6.1固體口服制劑－相同材料、包裝規(guī)格的增減無跟蹤穩(wěn)定性試驗*－新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同1跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產(chǎn)的最初2批）－新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料12－包材組成的變更（如更換塑料類型）126.2非口服制劑－相同材料，包裝規(guī)格的增減1跟蹤穩(wěn)定性試驗*－變更橡膠塞12－變更組成（玻璃瓶或塑料瓶類型）12－材料的變更（如從玻璃瓶到塑料瓶）12*同類或相關(guān)的批次可以使用。48發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（2）5初級包裝的變更6.16.2非發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（3）變更后的穩(wěn)定性研究類型

類型編號存儲條件批數(shù)測試時間需提交的最少數(shù)據(jù)備注140℃

/

75％1+原始類型0,1,2,3月3月比較加速試驗（至少是試生產(chǎn)的批量）225℃

/

60％30℃

/

80％40℃

/

75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月6月進行中穩(wěn)定性研究（盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量）325℃

/

60％30℃

/

80％40℃

/

75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月12月

6月

425℃

/

60％30,12,24,36,60,月進行中生產(chǎn)批次

*如已存在批準的已知藥物的穩(wěn)定性資料，2批即可。49發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（3）變更后的穩(wěn)定性研究類型類型編號試驗項目試驗參數(shù)

試驗應(yīng)包含那些在貯存條件變化時可能影響質(zhì)量的敏感參數(shù)。試驗參數(shù)范圍應(yīng)包含適當(dāng)?shù)奈锢怼⒒瘜W(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的穩(wěn)定性和其它相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)。

-

物理—化學(xué)特性 外觀（所有產(chǎn)品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑） 崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對濕度或水分（片劑） 分層（膏劑）

-

含量（所有產(chǎn)品）

-

降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品）

-

防腐劑（如果有）

-微生物限度：研究的開始和末尾（所有產(chǎn)品）

50試驗項目試驗參數(shù)50穩(wěn)定性考察舉例：達喜前三批（批號：103191、131192、131193）的長期確認穩(wěn)定性試驗(On-goingStability)（穩(wěn)定性試驗號：114、115、116）變更輔料干燥玉米淀粉的生產(chǎn)商從Cerestar至Roquette，涉及到成品拜唐蘋50mg的跟蹤穩(wěn)定性(FUS)（穩(wěn)定性試驗號：1000165）出口日本產(chǎn)品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應(yīng)商，涉及的加速試驗（AS）及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗號：1000174（對比）、1000175）力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗（AS）（穩(wěn)定性試驗號：1000184（對比）、1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察51穩(wěn)定性考察舉例：達喜前三批（批號：103191、131192生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī)

生產(chǎn)商資質(zhì)認定程序生產(chǎn)商審核程序從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)商的變更管理要求

生產(chǎn)商管理52生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī)

生產(chǎn)商管理52<<藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范>>(1998年修訂)(局令第9號)

第五章

物

料

第三十八條藥品生產(chǎn)所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。

第三十九條藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準、包裝材料標(biāo)準、生物制品規(guī)程或其它

有關(guān)標(biāo)準，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。第四十一條藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫。

相關(guān)法規(guī)（1）53<<藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范>>(1998年修訂)(局令第《藥品GMP飛行檢查暫行規(guī)定》(國食藥監(jiān)安[2006]165號)《全國藥品生產(chǎn)專項檢查實施方案》(國食藥監(jiān)安[2006]299號)《整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案》(國食藥監(jiān)辦[2006]465號)《整頓和規(guī)范“三品一械”市場秩序?qū)ｍ椥袆臃桨浮肪┧幈O(jiān)辦〔2006〕28號

加強藥品生產(chǎn)企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。

各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品GMP情況進行全面檢查。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中

（4）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計內(nèi)容、認可標(biāo)準、審計人員的組成及資格、實地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質(zhì)證明資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應(yīng)齊全、完整。

相關(guān)法規(guī)（2）54相關(guān)法規(guī)（2）54BAGGMP方針第20號生產(chǎn)商管理

要求生產(chǎn)商評估生產(chǎn)商的批準生產(chǎn)商的控制生產(chǎn)商審核

拜耳集團規(guī)定55拜耳集團規(guī)定55拜耳公司建立了以下5個與生產(chǎn)商管理相關(guān)SOPs10-010變更管理10-020藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測試10-069可選擇的生產(chǎn)商的管理10-070生產(chǎn)商管理10-075外部分析報告書上結(jié)果轉(zhuǎn)移11-002生產(chǎn)商審核拜耳公司規(guī)定56拜耳公司規(guī)定56

新生產(chǎn)商變更申請?zhí)峁悠稡HC進行檢測結(jié)果BAG進行檢測調(diào)查表初審審核報告審核報告給生產(chǎn)商生產(chǎn)商給出反饋第2/3次審核樣品進行穩(wěn)定性測試試機改進批準OKNotOKNotOKOKNotOKOKOKNotOKNotOKNotOKOKNotOKOKNotOK停止Stop停止停止如果過程中有否定項，整個過程可以在任何進程停止。生產(chǎn)商資質(zhì)認定程序流程圖

57新生產(chǎn)商變更申請?zhí)峁悠稡HC進行檢測結(jié)果BAG進行檢出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司許可證更新關(guān)鍵物料生產(chǎn)工藝生產(chǎn)車間生產(chǎn)設(shè)備檢驗方法包裝方式其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素只有得到拜耳公司書面批準才能實施變更！

生產(chǎn)商的變更管理要求58出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司

生產(chǎn)商的變更管理要求5生產(chǎn)商信息概況生產(chǎn)信息人員和衛(wèi)生質(zhì)量保證和控制

投訴的處理

生產(chǎn)商問卷調(diào)查表

包材生產(chǎn)商信息概況質(zhì)量保證系統(tǒng)人員和衛(wèi)生廠房和設(shè)施生產(chǎn)和分析設(shè)備來料控制生產(chǎn)和中間過程控制包裝，標(biāo)識,儲存和發(fā)貨成分的質(zhì)量控制缺陷物料投訴的管理文件原輔材料

調(diào)查表附件:公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證組織結(jié)構(gòu)圖工廠平面布局圖生產(chǎn)工藝流程圖主要生產(chǎn)設(shè)備和QC檢驗設(shè)備清單該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細成品檢驗報告樣本與標(biāo)準方法有差異的分析方法的明細59生產(chǎn)商信息概況生產(chǎn)商問卷調(diào)查表包材生產(chǎn)商信息概況原生產(chǎn)商審核程序流程圖

60生產(chǎn)商審核程序流程圖60國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件:*批準的合格生產(chǎn)商*六批可比性數(shù)據(jù)*確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準

*更新檢驗規(guī)程

從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移

本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件*批準為合格生產(chǎn)商已5年*2年無1批拒收發(fā)生*2年無嚴重投訴*6批數(shù)據(jù)可比性*確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準*更新檢驗規(guī)程

其他要求*拜耳公司注冊檢測方法與生產(chǎn)商采納的歐洲/美國/英國/日本藥典相同*每年至少1批進行理化微生物全檢*如果發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果和質(zhì)量標(biāo)準存在偏差,需對數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移進行再次評估*可進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)商應(yīng)每2年進行回顧61國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件:從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)協(xié)議通則協(xié)議內(nèi)容變更管理原輔料及包裝材料制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄質(zhì)量控制及報告質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)準（1）活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，該協(xié)議包括文件、差異及留樣貯存及運輸條件委托第三方加工藥物安全、投訴、藥物副反應(yīng)及執(zhí)行政府規(guī)章罰則協(xié)議

附錄聯(lián)系人及責(zé)任人協(xié)議中的產(chǎn)品目錄雙方質(zhì)量責(zé)任委托第三方加工62協(xié)議通則質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)準（1）活性成分、混合粉、半成品及雙方批準人日期物料質(zhì)量標(biāo)準生產(chǎn)商名稱及廠址檢驗報告書包裝材料及包裝規(guī)格物料的標(biāo)簽運輸?shù)耐斜P要求最少剩余有效期變更管理質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)準（2）輔料、包裝材料63雙方批準人日期質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)準（2）輔料、包裝材料63QC的管理系統(tǒng)人員的管理儀器設(shè)備的管理文件的管理試劑的管理檢測的管理64QC的管理系統(tǒng)人員的管理64人員的管理人員的資質(zhì)工作職責(zé)的描述人員的培訓(xùn)人員的安全管理65人員的管理人員的資質(zhì)65儀器設(shè)備的管理儀器設(shè)備的采購以滿足檢測要求為前提儀器日志的建立（logbook）儀器的安裝驗證及功能測試方案報告儀器的操作方法及人員培訓(xùn)操作方法SOP儀器校驗或性能測試的SOP人員的培訓(xùn)及記錄儀器的維護及記錄儀器的周期性驗證及再驗證66儀器設(shè)備的管理儀器設(shè)備的采購66文件的管理文件的種類SOP，標(biāo)準操作規(guī)程技術(shù)注冊文件（質(zhì)量標(biāo)準，檢驗規(guī)程）原始記錄及報告文件的培訓(xùn)及記錄原始數(shù)據(jù)的管理實時填寫檢查復(fù)核批準存檔超標(biāo)結(jié)果調(diào)查67文件的管理文件的種類67超標(biāo)結(jié)果（OoS）的定義適用于被測產(chǎn)品超出檢驗標(biāo)準時的以下所有情況：放行實驗、穩(wěn)定性試驗包括常溫穩(wěn)定性實驗

適用于對下列物料的定性、定量分析：醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械）原料和賦形劑

中間體

藥物活性組分(APIs)

初級和次級包裝材料不包括：與質(zhì)量評估無直接關(guān)系的檢查

有法定方法時，應(yīng)遵循法定方法的相關(guān)規(guī)定68超標(biāo)結(jié)果（OoS）的定義適用于被測產(chǎn)品超出檢驗標(biāo)準時的以下所超標(biāo)結(jié)果（OoS）的相關(guān)定義實驗值：指單個檢驗值，經(jīng)過計算(如平均)可得到報告值報告值:（等同于實驗結(jié)果）是指可以與檢測標(biāo)準比較的用于最終報告的分析結(jié)果。超標(biāo)結(jié)果：是指超過檢驗標(biāo)準的有效的報告值?？梢允嵌康幕蚨ㄐ缘慕Y(jié)果。

69超標(biāo)結(jié)果（OoS）的相關(guān)定義實驗值：指單個檢驗值，經(jīng)過計算超標(biāo)結(jié)果（OoS）調(diào)查的啟動發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果超標(biāo)時，實驗人員應(yīng)該立即停止實驗，保留樣品，溶液和實驗儀器的狀態(tài)不受改變。一旦發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果超標(biāo)，應(yīng)立即向?qū)嶒炇抑鞴軋蟾?由實驗室主管或其指定代理人決定下一步所采取的措施開始OoS調(diào)查……70超標(biāo)結(jié)果（OoS）調(diào)查的啟動發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果超標(biāo)時，實驗人員應(yīng)該超標(biāo)結(jié)果（OoS）調(diào)查之取樣錯誤調(diào)查71超標(biāo)結(jié)果（OoS）調(diào)查之取樣錯誤調(diào)查71超標(biāo)結(jié)果（OoS）調(diào)查之生產(chǎn)過程調(diào)查

72超標(biāo)結(jié)果（OoS）調(diào)查之生產(chǎn)過程調(diào)查72超標(biāo)結(jié)果（OoS）調(diào)查之實驗室調(diào)查結(jié)論73超標(biāo)結(jié)果（OoS）調(diào)查之實驗室調(diào)查結(jié)論73

超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之重復(fù)實驗設(shè)計

74超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之重復(fù)實驗設(shè)計74超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之質(zhì)量控制最終報告75超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之質(zhì)量控制最終報告75超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之年度回顧76超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之年度回顧76試劑和對照品的管理分類儲存（物料安全數(shù)據(jù)單MSDS）固體試劑液體試劑易燃易爆、強氧化性、還原性，強酸、強堿及不能混放的劇毒試劑及易制毒試劑單獨管理室溫、低溫普通、干燥器有效期管理配制試劑應(yīng)有配制方法及記錄77試劑和對照品的管理分類儲存（物料安全數(shù)據(jù)單MSDS）77測試的管理LabelingLabeling貼簽Samplingrequest請驗單Sampling取樣ChemicalTest&Microbialtest化學(xué)和微生物檢測Release放行Production生產(chǎn)使用Complaints投訴Deviation&Oos偏差和超標(biāo)調(diào)查Documents&Procedures文件和規(guī)程Check雙人復(fù)核及數(shù)據(jù)批準Reject拒收Destroy銷毀78測試的管理LabelingLabelingSampling設(shè)備接受功能測試技術(shù)接收DQ/IQ/OQ設(shè)計確認/安裝確認/運行確認Validation驗證設(shè)備清潔程序驗證技術(shù)變更工藝驗證Changecontrol變更控制

驗證總計劃驗證政策變更管理

計算機程序驗證分析方法驗證驗證79設(shè)備接受功能測試技術(shù)接收DQ/IQ/OQValidation驗證總計劃目的 組織和責(zé)任定義和名詞解釋技術(shù)接收關(guān)鍵參數(shù)校準GMP確認工藝驗證清潔驗證驗證/確認方案驗證/確認報告最壞條件計算機程序驗證方案和報告

驗證/確認方案驗證/確認報告驗證/確認清單的更新變更控制驗證總計劃的變更驗證/確認方案的變更工藝的變更工廠信息概況主要設(shè)計原則建筑控制文件清單SOP清單BAG方針和指南清單技術(shù)安裝及其確認清單工藝和過程必要性清單分析方法和確認必要性清單清潔驗證測試方法的驗證清單計算機/IT系統(tǒng)的清單產(chǎn)品信息清單附錄80驗證總計劃目的 方案和報告 技術(shù)安裝及其確認清單80安裝確認/運行確認校準

校準儀器及標(biāo)準清單及周期

送外校準儀器清單及周期內(nèi)部校準儀器清單及周期SOPs

設(shè)備清潔

設(shè)備操作

設(shè)備維修保養(yǎng)

儀器及設(shè)備校準SOPs

安裝確認/運行確認公用工程設(shè)施校準設(shè)備分析儀器廠房生產(chǎn)設(shè)備

驗證計劃報告書

校準方法

風(fēng)險分析

新設(shè)備的基本清潔報告人員培訓(xùn)

量器具表

微生物測試報告

設(shè)備及儀器校準點清單及周期81安裝確認/運行確認校準校準儀器及標(biāo)準清單及周期送外校產(chǎn)品驗證

產(chǎn)品的驗證

3批連續(xù)性生產(chǎn)批次正常生產(chǎn)批量

驗證文件驗證步驟清單驗證計劃設(shè)備清單

變更記錄相關(guān)文件清單

主要工藝參數(shù)取樣計劃驗證報告前瞻性驗證同步驗證回顧性驗證再驗證

驗證方案

驗證報告82產(chǎn)品驗證產(chǎn)品的驗證3批連續(xù)性生產(chǎn)批次正常生產(chǎn)批量驗清潔驗證

同一產(chǎn)品不同批次之間活性成分的殘留不同產(chǎn)品之間檢測接受范圍驗證計劃取樣點計劃(化學(xué)和衛(wèi)生學(xué))目檢點清單關(guān)注點取樣計劃驗證報告文件范圍清潔劑的殘留

衛(wèi)生學(xué)，包括指定菌83清潔驗證同一產(chǎn)品不同批次之間活性成分的殘留不同產(chǎn)品之間清潔驗證通則

清潔驗證是一貫地生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始前設(shè)備表面的清潔度符合要求。對已驗證的清潔程序的變更要進行控制。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗證。在如下情況下需要驗證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗證范圍也可能不同：產(chǎn)品變更處方變更劑量變更

在如下情況下清潔程序需要被評估：在同一產(chǎn)品不同批次之間在安裝、維護和修理設(shè)備前、后84清潔驗證通則清潔驗證是一貫地生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個基本要素，清潔及清潔程序的一般要求

通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔；如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應(yīng)無殘留的水；無論在哪，設(shè)備在儲存前應(yīng)干燥；直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認真按照已建立的并經(jīng)過驗證的操作方法進行清潔；操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)以確保清潔過程差異最?。磺鍧嵆绦蚋鶕?jù)如下情況而有所不同變更產(chǎn)品（不同的藥品）配方變更（活性成分不變，輔料不同）強度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同）同一產(chǎn)品不同批號間的清潔設(shè)備安裝，維護和維修前、后的清潔容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間隔時間。由于微生物的因素，為了防止再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時間。85清潔及清潔程序的一般要求通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔；85參考產(chǎn)品的定義從經(jīng)驗知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定

為參考產(chǎn)品。一般來說，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。每一設(shè)備類型或設(shè)備組應(yīng)指定一種參考產(chǎn)品。如果設(shè)備/設(shè)備組是通過在線清潔，那么對每個不同的清潔程序應(yīng)指定特

定的參考產(chǎn)品。86參考產(chǎn)品的定義86驗證循環(huán)數(shù)活性成分的化學(xué)分析參考產(chǎn)品：3個循環(huán)

每一個附加的活性成分1個循環(huán)清潔劑的化學(xué)分析

在參考產(chǎn)品的清潔驗證期間，對每一設(shè)備組執(zhí)行3個循環(huán)驗證（與產(chǎn)品無關(guān)）微生物分析

共進行3個循環(huán)，其中兩個循環(huán)在清潔后應(yīng)立即進行，另一個循環(huán)在清潔后

閑置72小時后進行（與產(chǎn)品無關(guān)）87驗證循環(huán)數(shù)活性成分的化學(xué)分析87接受標(biāo)準（1）

肉眼檢查

沒有產(chǎn)品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。

清潔后設(shè)備各部件肉眼觀察應(yīng)是清潔

干燥

活性成分

存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應(yīng)多于其最小單劑量的千分之一。最大污

染將不超過10ppm（百萬分之一）

清潔劑

下一產(chǎn)品中清潔劑的最大污染一定不能超過100ppm。88接受標(biāo)準（1）肉眼檢查

沒有產(chǎn)品殘留，某些材料（如接受標(biāo)準（2）

微生物污染培養(yǎng)皿或擦拭試驗

與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。

此外，下面的限度決不能超過細菌總數(shù)：50cfu/25cm2(D級潔凈區(qū)）（cfu=菌落形成單位）

100cfu/25cm2(E級潔凈區(qū)）

酵母菌和霉菌10cfu/25cm2金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌不能檢出/25cm2

沖洗取樣

清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。細菌總數(shù)：100cfu/ml

金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌不能檢出/100ml

89接受標(biāo)準（2）微生物污染89清潔驗證－回收因子（RF)通過應(yīng)用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對于活性成

分和清潔劑污染水平的評估，即可確定污染物數(shù)量。依據(jù)被檢測的成分、表面（材料、粗糙程度)的類型和特性、取樣（包括取樣方法和

取樣材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的殘留量。回收因子的計算是污染物（活性成分）的實際量除以污染物回收量（RF總是大于或等

于1!).實際使用的活性成分的量

RF=———————————————

分析測量出的活性成分的量90清潔驗證－回收因子（RF)通過應(yīng)用特定取樣（工藝的再驗證進行再驗證是為了維持或恢復(fù)工藝驗證狀態(tài)發(fā)生下列情況時應(yīng)進行再驗證

技術(shù)變更有關(guān)工藝變更，包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更。有關(guān)工藝設(shè)備變更引進新設(shè)備分析方法或產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準的變更影響產(chǎn)品質(zhì)量的起始原料的變更重復(fù)出現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量問題，導(dǎo)致對驗證過的狀態(tài)的懷疑周期性再驗證下述情況的定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗證技術(shù)無變更工藝無變更影響產(chǎn)品的質(zhì)量的起始原料無變更無重復(fù)產(chǎn)品質(zhì)量問題至少每5年對驗證狀態(tài)進行評估，并有文件記錄！91工藝的再驗證進行再驗證是為了維持或恢復(fù)工藝驗證狀態(tài)91房間、設(shè)施的再驗證（1）

房間當(dāng)系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質(zhì)量長期關(guān)閉根據(jù)分析測試結(jié)果，對驗證過的狀態(tài)有疑問應(yīng)定期進行潔凈室驗證，具體如下：

潔凈區(qū)級別再驗證間隔

D每3年

E每5年

日常監(jiān)測結(jié)果的年度回顧報告可視為再驗證。如果要求附加測試如氣流和層流監(jiān)測，單獨的年度回顧不能滿足要求，應(yīng)進行再驗證。如房間引入新設(shè)備，可能需要再驗證92房間、設(shè)施的再驗證（1）房間92房間、設(shè)施的再驗證（2）

壓縮空氣當(dāng)系統(tǒng)變更或維修時會對制備或分配的物料的質(zhì)量有影響根據(jù)測試結(jié)果，對驗證過的狀態(tài)有疑問再驗證周期如下：供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料與產(chǎn)品有接觸或供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料接觸與產(chǎn)品接觸的表面——每5年進行一次再驗證如果日常監(jiān)測結(jié)果符合要求，年度數(shù)據(jù)回顧可用于再驗證其他供應(yīng)和處理系統(tǒng)——無要求

純化水系統(tǒng)當(dāng)技術(shù)變更對關(guān)鍵參數(shù)有影響系統(tǒng)維修時對系統(tǒng)功能有影響可以說對水的質(zhì)量有影響使用的工藝或原料變更時對水的質(zhì)量有影響因有質(zhì)量問題的出現(xiàn)或趨勢對驗證的狀態(tài)表示懷疑固定間隔：純化水系統(tǒng)再驗證周期為3年93房間、設(shè)施的再驗證（2）壓縮空氣純化水系統(tǒng)93房間、設(shè)施的再驗證（3）

生產(chǎn)設(shè)備

每3年至5年

實驗室儀器、設(shè)備周期性校準及儀器功能測試：每1～12月濕熱、干熱滅菌鍋：每年其他儀器、設(shè)備：每5年94房間、設(shè)施的再驗證（3）生產(chǎn)設(shè)備

每3年至5年94

驗證實例：一期擴建項目投入使用前，對新的生產(chǎn)區(qū)走廊、辦公室、初級包裝間（CCE）及次級包裝間（CCF）的運行驗證（系統(tǒng)號：2.094、2.095、2.096、2.097）在保持15rpm的情況下，將壓片前的混合時間從15秒增至1分鐘，即重復(fù)批量為60-250kg生產(chǎn)過程3個循環(huán)完成（系統(tǒng)號：1.003）實驗室純水系統(tǒng)更換反滲透柱，對其產(chǎn)水水質(zhì)、回水水質(zhì)及代表性使用點水質(zhì)的驗證。（系統(tǒng)號：4.044）容器清洗間1.1.10內(nèi)新裝自動門，將原房間分為兩個區(qū)域（待清潔間1.1.10和已清潔間1.1.38），從而進行運行驗證和再驗證。（系統(tǒng)號：2.082）95驗證實例：一期擴建項目投入使用前，對新的生產(chǎn)區(qū)走廊、辦公9696質(zhì)量管理體系介紹

拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗質(zhì)量管理體系介紹拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗自我介紹王麗麗¤學(xué)歷：1985年獲清華大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位¤工作經(jīng)驗：13年葛蘭素制藥（重慶），4年，QA經(jīng)理武田制藥（天津），1年，

QA經(jīng)理1998年至今,拜耳醫(yī)藥保健有限公司，QA&QC高級經(jīng)理

98自我介紹王麗麗¤學(xué)歷：1985年獲清華大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位2拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng)原則

質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列活動的總和。

建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及員工工作中的風(fēng)險。它有效保護了消費者、公司和員工免受經(jīng)濟損失及法律責(zé)任?；A(chǔ)中華人民共和國《藥品管理法》中華人民共和國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《中華人民共和國藥典》BHCAG生命科學(xué)GMP手冊、方針、指南《歐洲藥典》當(dāng)產(chǎn)品涉及出口時，相關(guān)國家的規(guī)定，如日本GMP及澳大利亞TGAGMP99拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng)原則

質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥質(zhì)量保證管理職責(zé)工廠廠長質(zhì)量控制部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理工程部經(jīng)理物流部經(jīng)理采購部經(jīng)理行政、后勤部負責(zé)人GMP部經(jīng)理生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗設(shè)備包括計算機系統(tǒng)進行設(shè)計、安裝維護及對藥品質(zhì)量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。

根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗及相關(guān)的法律要求，制定出每個管理人員的職責(zé)！變更管理部項目管理部100質(zhì)量保證管理職責(zé)工廠廠長質(zhì)量控制部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理工程部經(jīng)理物拜耳醫(yī)藥保健有限公司GMP體系中國GMP規(guī)定

拜耳全球GMP手冊、政策及指南

國際通用藥典的有關(guān)要求

日本GMP

澳大利亞TGAGMP101拜耳醫(yī)藥保健有限公司GMP體系中國GMP規(guī)定

5第一章:通則

第二章:人員

第三章:廠房

第四章:設(shè)備

第五章:清潔與衛(wèi)生

第六章:原料、輔料和包裝材料

第七章:生產(chǎn)管理

第八章:包裝和標(biāo)簽

第九章:文件管理

第十章:質(zhì)量管理

第十一章:自檢

第十二章:銷售記錄第十三章:投訴和藥物不良反應(yīng)報告標(biāo)準操作規(guī)程

(SOP)結(jié)構(gòu)-441SOPsSOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的GMP為準(1992版)102第一章:通則標(biāo)準操作規(guī)程(SOP)結(jié)構(gòu)-GMP文件結(jié)構(gòu)標(biāo)準操作規(guī)程一般文件：與產(chǎn)品無關(guān)驗證總計劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗證文件工廠基本介紹專用文件：

與產(chǎn)品有關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)標(biāo)準及批生產(chǎn)記錄母件產(chǎn)品、物料質(zhì)量標(biāo)準和分析方法政府注冊文件產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件103GMP文件結(jié)構(gòu)標(biāo)準操作規(guī)程一般文件：與產(chǎn)品無關(guān)驗證總計劃GMP記錄驗證記錄批生產(chǎn)記錄批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄員工培訓(xùn)記錄設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準變更申請、批準記錄環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結(jié)穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結(jié)產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié)顧客投訴記錄清潔記錄留樣記錄生產(chǎn)商考察及審查記錄104GMP記錄驗證記錄8產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧目的確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢必要時采取措施可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗證

12個月生產(chǎn)的所有批次的清單IPC數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等）偏差報告（原因/解釋、技術(shù)評估、措施、決定）

變更拒收和返工（原因、措施和決定）檢驗數(shù)據(jù)的總結(jié)及評估

超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查（OoS）穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（FUS,AS,LongTerm)技術(shù)投訴質(zhì)量標(biāo)準和檢驗程序的正確性結(jié)論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及預(yù)防性措施（CAPA)內(nèi)容生產(chǎn)部質(zhì)量部105產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧目的12個月生產(chǎn)的所有批次的清單變更內(nèi)容目的

對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應(yīng)對此差異進行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤。

偏差管理106目的對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合

責(zé)任

生產(chǎn)主管負責(zé)報告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差；當(dāng)監(jiān)測結(jié)果超出限定范圍時，實驗室負責(zé)人負責(zé)提出差異報告；

如純化水或塵埃粒子數(shù)

當(dāng)計量儀器校準不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責(zé)提出差異報告；由工程、生產(chǎn)、QA經(jīng)理共同進行風(fēng)險評估，以確定對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

生產(chǎn)部經(jīng)理負責(zé)確認是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取的措施及需要追加的措施；

QA部經(jīng)理負責(zé)給出評估，負責(zé)給出是否需要采取更進一步措施；

當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時，相應(yīng)部門負責(zé)人應(yīng)提出處理意見。107責(zé)任生產(chǎn)主管負責(zé)報告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差；11

當(dāng)與下列規(guī)定發(fā)生差異時，必須立即報告并作相應(yīng)記錄（1）批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是IPC試驗失?。?）SOP的相關(guān)規(guī)定，及在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異常、

IPC設(shè)備異?；蚴褂玫纳a(chǎn)物料出現(xiàn)異常（3）重大事件（4）監(jiān)測報告

在批產(chǎn)品放行之前，差異報告必須得到審批。所有有關(guān)差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。

108當(dāng)與下列規(guī)定發(fā)生差異時，必須立即報告并作相應(yīng)記錄（1）批

當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時，必須填寫差異報告

1）IPC試驗失敗10）純化水供水系統(tǒng)2）IPC設(shè)備異常11）監(jiān)測結(jié)果超出規(guī)定限度3）生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常12）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲4）功能測試失敗13）計量儀器的校準不合格5）物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo)14）超出時限的維護6）配方錯誤15）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過3小時

7）操作失誤16）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過3次8）生產(chǎn)環(huán)境異常17）其他重大事件和結(jié)果9）缺少生產(chǎn)文件109當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時，必須填寫差異報告1）IPC

每一份差異報告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息

1）產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱8）發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋2）批號9）差異在藥物的風(fēng)險性中的分類3）偏差發(fā)現(xiàn)者10）陳述是否影響其他的批次4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差11）生產(chǎn)主管通知的人員5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期12）通知的時間和日期6）向主管報告偏差的時間和日期13）生產(chǎn)是否停止7）差異/失敗的詳細描述14）最初采取的措施110每一份差異報告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息1）產(chǎn)品物*差異是否影響注冊內(nèi)容*是否同意已采取的措施*如需要，其他追加措施生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：

QA部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括：

*差異是否影響產(chǎn)品質(zhì)量*對本批產(chǎn)品需要采取的追加措施*防止這類差異今后再次發(fā)生的措施當(dāng)涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時：

*各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應(yīng)的措施

111*差異是否影響注冊內(nèi)容*是否每個差異報告“完成日期”的規(guī)定正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期”為15個

日歷日。特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購時，“完成日期”可以根據(jù)不同情況而制定，但不應(yīng)超過4個月。每個偏差報告的“完成日期”應(yīng)在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。QA經(jīng)理須在完成的差異報告上簽字確認，表示確認相應(yīng)措施已經(jīng)落實。112每個差異報告“完成日期”的規(guī)定正常情況下，即跟蹤行為防止再次發(fā)生同樣的差異

QA相關(guān)員工每周對措施的落實情況進行追蹤生產(chǎn)、工程、QA/QC及工廠廠長在每兩個月的質(zhì)量會議上商討對懸

而未決及未按期落實的措施。113為防止再次發(fā)生同樣的差異QA相關(guān)員工每周對措施的落實情環(huán)境監(jiān)測符合以下規(guī)定:中國GMP(1998)及其附錄拜耳總部GMP政策文件拜耳總部GMP指導(dǎo)文件工廠內(nèi)部的SOPs監(jiān)測114環(huán)境監(jiān)測符合以下規(guī)定:中國GMP(1998)及其附錄監(jiān)為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（1）確定環(huán)境達到指定的標(biāo)準檢測出環(huán)境的變化情況當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時,確保及時采取適當(dāng)措施以阻止或改變監(jiān)測結(jié)果超標(biāo)時，對期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進行追蹤及風(fēng)險評估。115為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（1）確定環(huán)境達到指定的標(biāo)準19為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（2）中國GMP(1998)第3章,第15款和附錄:

潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)記錄存檔。中國GMP(1998)第3章,第26款:倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風(fēng)等設(shè)施及溫度、濕度的控制應(yīng)符合儲存要求并定期監(jiān)測。GMP要求:116為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（2）中國GMP(1998)第為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（3）中國GMP1998第3章:

廠房與設(shè)施廠房:環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙

(貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間)設(shè)施:設(shè)計和安裝防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施充足的照明空氣凈化壓差溫度和濕度水池和地漏人員及物料出入防塵和捕塵設(shè)施與產(chǎn)品直接接觸的空氣倉儲區(qū)保持清潔和干燥稱量室和配料室檢驗室和留樣室儀器專用室特殊要求潔凈區(qū)的要求一般要求117為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（3）中國GMP1998第3章: 在BHC藥廠監(jiān)測什么?生產(chǎn)區(qū)(CCD,E,F)庫房微生物實驗室取樣間試劑庫純化水系統(tǒng)自來水壓縮空氣系統(tǒng)人員壓差溫度相對濕度塵埃粒子數(shù)微生物(空氣,表面,壓縮空氣,水池&地漏)物理化學(xué)檢測層流裝置–風(fēng)速體檢(SOP2-003,TU.60)118在BHC藥廠監(jiān)測什么?生產(chǎn)區(qū)(CCD,E,F)壓差微生物監(jiān)測的行動限度(ActionLimit)定義:微生物超過一定數(shù)量（法定、內(nèi)部限度取嚴者）必須采取糾正措施取樣點及周圍環(huán)境的直觀檢查清潔取樣點及周圍環(huán)境特定的改正措施當(dāng)檢測結(jié)果超出行動限度時:

立即報告廠長，生產(chǎn)部經(jīng)理，工程部經(jīng)理和QA經(jīng)理，并填寫差異報告“即時改正措施”

2個工作日內(nèi)重新取樣連續(xù)3個工作日內(nèi)取樣3次調(diào)查所有可能受影響的批次后續(xù)措施119微生物監(jiān)測的行動限度(ActionLimit)定義:取樣微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（1）定義:低于行動限度表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差低于報警限度：不必采取其它措施高于報警限度：重復(fù)取樣連續(xù)3次高于：按超出行動限度處理當(dāng)檢測結(jié)果超出報警限度時:立即報告相關(guān)部門經(jīng)理5個工作日內(nèi)重新取樣120微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（1）定義:低微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（2）根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計算報警限度為新系統(tǒng)或沒有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報警限度ActionlevelAlertlevel(5%results≥)100BActionlevelAlertlevel(50%actionlevel)A10121微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（2）根據(jù)歷史微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（3）計算方法:CCE空氣檢測: 6個采樣點,檢測頻率：每季度兩年檢測數(shù)據(jù): 48個 48*5%=2.4

趨大取整3

第3高的檢測結(jié)果序號1234…4445464748結(jié)果(菌落數(shù)/皿)25241918…1010500報警限度122微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（3）計算方法避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過寬的報警限度防止不能起到報警應(yīng)有的作用避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過嚴的報警限度防止不必要的過早報警微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（4）限制條件:不得低于行動限度的10%不得高于行動限度的50%不包括以下情況:超標(biāo)準數(shù)據(jù)、不可計數(shù)數(shù)據(jù)、驗證初級階段的數(shù)據(jù)123避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過寬的報警限度避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過嚴的如果檢測方法改變每兩年，根據(jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新必要時，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新及時報告相關(guān)部門并記錄微生物監(jiān)測的報警限度（AlertLimit）（5）文件記錄:檢測結(jié)果超出報警限度時以下情況下，調(diào)整報警限度繼續(xù)124如果檢測方法改變及時報告相關(guān)部門并記錄微生物監(jiān)測的報警限度（微生物監(jiān)測的不良趨勢定義：系統(tǒng)或區(qū)域失控一系列行動限度的超出有影響產(chǎn)品質(zhì)量的可能當(dāng)發(fā)生不良趨勢時:

記錄監(jiān)測結(jié)果填寫偏差報告立即報告廠長、生產(chǎn)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理和QA經(jīng)理保持可能受影響的批次處于待驗狀態(tài)125微生物監(jiān)測的不良趨勢定義：當(dāng)發(fā)生不良趨勢時:29人員健康檢查126人員健康檢查30監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧“在每一年的開始,進行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧.

年度回顧報告需要QA經(jīng)理批準，并分發(fā)給工廠管理組成員.”

-SOP年度監(jiān)測回顧127監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧“在每一年的開始,進行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)監(jiān)測結(jié)果年度回顧之圖例128監(jiān)測結(jié)果年度回顧之圖例32產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標(biāo)準

應(yīng)滿足所有的法規(guī)

針對藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與藥品制造過程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個環(huán)節(jié)，所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時運行，批準，回顧和記錄,以確保：并且，變更管理系統(tǒng)應(yīng)確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變。變更管理目的129產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標(biāo)準應(yīng)滿足所有的法規(guī)上市新產(chǎn)品新的包裝規(guī)格新規(guī)格（含量）撤銷產(chǎn)品特定的包裝規(guī)格特定的規(guī)格（含量）其它……變更所涉及到的范圍130上市新產(chǎn)品撤銷產(chǎn)品其它……變更所涉及到的范圍34其它產(chǎn)品外觀產(chǎn)品的成份組成/質(zhì)量標(biāo)準/有效期產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程取樣、分析檢測方法/放行程序初級包裝材料成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝