第十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定第十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定1第一節(jié)概述一、制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的意義1、藥品：藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)(特殊的商品)。第一節(jié)概述一、制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的意義22、目的：保障人民用藥的安全和健康。3、意義：4、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家為保證藥品質(zhì)量所制訂的具有法律約束力的技術(shù)法規(guī)，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。2、目的：3二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類及制訂（一）法定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、中華人民共和國藥典ChP由SFDA藥典委員會編撰，經(jīng)國務(wù)院同意由SFDA頒布執(zhí)行。2、SFDA藥品標(biāo)準(zhǔn)局標(biāo)準(zhǔn)

二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類及制訂4（二）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)又稱企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂，僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力，屬非法定標(biāo)準(zhǔn)。（三）臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥）

（二）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)5三、制定原則堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進、經(jīng)濟合理、不斷完善”的原則1、安全有效

毒副作用小療效肯定2、先進性

趕超世界先進水平同一藥品不同標(biāo)準(zhǔn)，取高標(biāo)準(zhǔn)

三、制定原則63、針對性注射用藥麻醉用藥4、適用性

反映新技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展符合國情＞內(nèi)服用藥＞外用藥3、針對性＞內(nèi)服用藥＞外用藥7四、研究和制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)1.文獻資料的查閱及整理2.對有關(guān)研究資料的了解五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定工作的長期性1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將伴隨產(chǎn)品終身。2.一個藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅在某一歷史階段有效，而不是固定不變。四、研究和制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)8第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容及要點第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容及要點9乙酰唑胺YixianZuo’anAcetazolamide

C4H6N4O3S2

222.25

名稱分子量結(jié)構(gòu)式分子式乙酰唑胺名稱分子量結(jié)構(gòu)式分子式10本品為N-[5-（氨磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺。按干燥品計算，含C4H6N4O3S2

應(yīng)為98.0%~102.0%。【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。

熔點本品的熔點（附錄VIC）為256~261℃，熔融時同時分解。

本品為N-[5-（氨磺酰基）-1，3，11【鑒別】（1）（2）（3）【檢查】【含量測定】【類別】碳酰酐酶抑制劑【貯藏】遮光，密封保存?！局苿恳阴＿虬菲捐b別】（1）（2）（3）12ImpuritiesA. R=H:4-hydroxybenzoicacid,B. R=CO2H:4-hydroxybenzene-1,3-dicarboxylicacid(4-hydroxyisophthalicacid),C. salicylicacid,D. R=O-CO-CH3:2-[[2-(acetyloxy)benzoyl]oxy]benzoicacid(acetylsalicylsalicylicacid),E. R=OH:2-[(2-hydroxybenzoyl)oxy]benzoicacid(salicylsalicylicacid),F. 2-(acetyloxy)benzoicanhydride(acetylsalicylicanhydride).AspirinImpuritiesAspirin13D.R=O-CO-CH3:2-[[2-(acetyloxy)benzoyl]oxy]benzoicacid(acetylsalicylsalicylicacid),E. R=OH:2-[(2-hydroxybenzoyl)oxy]benzoicacid(salicylsalicylicacid),D.R=O-CO-CH3:2-[[2-(ace14F.

2-(acetyloxy)benzoicanhydride(acetylsalicylicanhydride).F. 2-(acetyloxy)benzoicanhydr15一、名稱

我國藥典委員會和《新藥審批辦法》對新藥命名原則規(guī)定：

1.藥品的名稱包括中文名、漢語拼音名和英文名三種。原則上按WHO編訂的《國際非專有藥名》（INN）命名的原則確定英文名和拉丁名，再譯成中文正式品名。

2.藥品的名稱應(yīng)明確、簡短、科學(xué)，不用代號、政治性名詞、容易混同或夸大療效的名稱。一、名稱163.仿制藥物的中文名稱，可根據(jù)藥物的具體情況，采用：音譯如：Morphine嗎啡意譯音意合譯如：Chloroquine氯喹4.對屬于某一相同藥效的藥物命名，應(yīng)該采用該類藥物的詞干以顯示其與同類藥物的關(guān)系。如：頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢尼西呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮3.仿制藥物的中文名稱，可根據(jù)藥物的具體情況175.對于一些化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚或天然來源的藥品，可以以該藥品來源或化學(xué)分類來考慮。如：罌粟中提取的罌粟堿。6.復(fù)方制劑中含有2個或2個以上的藥物成分，可以采用簡縮法來命名。如：氨酚待因片7.制劑名稱的命名應(yīng)與原料藥名稱一致。如：乙酰水楊酸→阿司匹林乙酰水楊酸片→阿司匹林片5.對于一些化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚或天然來源的藥品，188.避免采用有關(guān)解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、藥理作用和治療學(xué)給患者以暗示的藥名。如：風(fēng)濕靈、抗癌靈9.某些藥物在使用上有不同要求時，名稱也應(yīng)作不同的規(guī)定。如：乙醚和麻醉乙醚通過滅菌者，應(yīng)標(biāo)明。如：滅菌結(jié)晶磺胺10.對沿用已久的藥名，一般不輕易變動，如必須變動，應(yīng)將原有名作為副名過渡，以免造成混亂。8.避免采用有關(guān)解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、藥理19【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。

熔點本品的熔點（附錄VIC）為256~261℃，熔融時同時分解。

二、性狀【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，201、外觀、嗅味（1）聚集狀態(tài)藥物的聚集狀態(tài)是多種多樣的，一般以白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末居多數(shù)。（2）色澤藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與它的色澤具有非常密切的關(guān)系。顯色的原因是分子結(jié)構(gòu)中具有不飽和碳鏈和不飽和碳環(huán)的高共體系，顏色的深淺又與N，S，O等雜原子在這些共體系中的原子種類和數(shù)目有關(guān)。1、外觀、嗅味21（3）嗅味嗅應(yīng)是指藥物本身固有的味道，如出現(xiàn)不應(yīng)有的異臭，就說明其質(zhì)量存在問題。（4）晶型不同晶型的藥物其生物利用度有很大的差異（3）嗅味嗅應(yīng)是指藥物本身固有的味道，如出現(xiàn)不應(yīng)有的異臭22例無味氯霉素（chloramphenicolpalmitate）有A、B、C及無定型四種晶型。A----穩(wěn)定型難被酯酶水解，溶出速度慢，難吸收，生物活性低。B----亞穩(wěn)定型易被酯酶水解，溶出速度快，易被體內(nèi)吸收血藥濃度為A型的7倍，療效高。C----不穩(wěn)定型可轉(zhuǎn)化為A型，溶出速度介于A、B型之間。例無味氯霉素（chloramphenicolpal232、溶解度溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與溶劑的特性對溶解度具有很重要的關(guān)系。外觀、嗅味溶解度允許有一定的差異，無法定意義2、溶解度溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與溶劑243、物理常數(shù)藥物的物理常數(shù)是檢定藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，它包括：熔點、餾程、相對密度、凝點、比旋度、折光率、黏度和吸收系數(shù)等。

用黑體字列出小標(biāo)題，構(gòu)成法定標(biāo)準(zhǔn)，測定方法均收載于藥典“附錄”中。3、物理常數(shù)藥物的物理常數(shù)是檢定藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，它包25（1）熔點1）定義：ChP(2000)規(guī)定：熔點系指一種物質(zhì)由固體熔化成液體的溫度，熔融同時分解的溫度，或在熔化時自初熔至全熔的一段溫度。（1）熔點262）法定測定方法：

毛細管測定法，分三法：

第一法：測定易粉碎的固體藥品第二法：測定不易粉碎的固體藥品第三法：測定凡士林或其他類似物質(zhì)

2）法定測定方法：

毛細管測定法，分三法：

第一法：測定易粉27初熔全熔初熔全熔283）影響熔點測定的主要因素

a.傳溫液

mp.在80℃以下的，用水mp.在80℃以上的，用硅油或液體石蠟

b.毛細管

中性硬質(zhì)玻璃管，長：9cm內(nèi)徑：0.9~1.1mm壁厚：0.10~0.15mm

c.升溫速度1~1.5℃/min熔融同時分解2.5~3℃/min

d.溫度計0.5℃刻度，且經(jīng)校正3）影響熔點測定的主要因素

a.傳溫液29USP“meltingpoint”USP“meltingpoint”30BP

Themeltingpointdeterminedbythecapillarymethodisthetemperatureatwhichthelastsolidparticleofacompactcolumnofasubstanceinatubepassesintotheliquidphase.BPThemeltingpointdetermine31BPMethod

Unlessotherwiseprescribed,drythefinelypowderedsubstanceinvacuoandoveranhydroussilicagelRfor24h.Introduceasufficientquantityintoacapillarytubetogiveacompactcolumn4mmto6mminheight.Raisethetemperatureofthebathtoabout10°Cbelowthepresumedmeltingpointandthenadjusttherateofheatingtoabout1°C/min.Whenthetemperatureis5°Cbelowthepresumedmeltingpoint,correctlyintroducethecapillarytubeintotheinstrument.Fortheapparatusdescribedabove,immersethecapillarytubesothattheclosedendisnearthecentreofthebulbofthethermometer,theimmersionmarkofwhichisatthelevelofthesurfaceoftheliquid.Recordthetemperatureatwhichthelastparticlepassesintotheliquidphase.BPMethod?Unlessotherwisepre32（2）凝點液體凝結(jié)為固體時，在短時間內(nèi)停留不變的最高溫度（3）相對密度

20℃液體藥物密度/水密度比重瓶法：供試品用量少，較常用

韋氏比重秤法：僅用于易揮發(fā)液體（2）凝點33息技術(shù)基礎(chǔ)專題01信息特征及信息安全課件34息技術(shù)基礎(chǔ)專題01信息特征及信息安全課件35（4）餾程（液體） 在標(biāo)準(zhǔn)壓力下，由第5滴→剩3～4ml溫度范圍

純度高的藥品餾程短

純度低的藥品餾程長（4）餾程（液體）36息技術(shù)基礎(chǔ)專題01信息特征及信息安全課件37（5）比旋度

比旋度具有光學(xué)異構(gòu)體的藥物有相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，但它們的旋光性能是不同的，一般分為左旋體、右旋體和消旋體，在有些藥物中，兩種光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多藥物的生物活性并不同，如奎寧左旋體治療瘧疾，奎尼丁右旋體治療心律不齊。（5）比旋度38（6）折光率對于液體藥品，特別是植物油，是一種具有重要意義的物理常數(shù)。ir（6）折光率ir39（7）黏度液體對流動的阻抗能力

牛頓液體流動時所需的切應(yīng)力不隨流速的改變而改變（純?nèi)芤夯虻头肿游镔|(zhì)溶液）

非牛頓液體流動時所需的切應(yīng)力隨流速的改變而改變（高聚物溶液、混懸液、乳劑和表面活性劑的溶液）（7）黏度40（8）吸收系數(shù)吸光物質(zhì)在單位濃度、單位液層厚度時的吸收度

摩爾吸收系數(shù)溶液濃度液層厚度百分吸收系數(shù)溶液濃度液層厚度（8）吸收系數(shù)41三、鑒別（一）一般鑒別試驗一些具有特定結(jié)構(gòu)的官能團、金屬陽離子及陰離子可能存在于多種藥物中，為避免重復(fù)，中國藥典將此類官能團、陰、陽離子的鑒別試驗列于附錄中，此類鑒別試驗只能證實是某一類藥物，而不能證實是哪種具體藥物，所以稱之為一般鑒別試驗。三、鑒別42如：

丙二酰脲類鑒別試驗只能證實是巴比妥類藥物，但具體是何種巴比妥類藥物不可確定。

鈉鹽鑒別試驗如：43（二）專屬鑒別試驗?zāi)撤N具體藥物具有的專屬性反應(yīng)如：維生素B1，中國藥典（2000年版）將其專屬性反應(yīng)—硫色素反應(yīng)作為鑒別試驗。（二）專屬鑒別試驗44（三）藥典常用的鑒別方法1、化學(xué)法包括呈色法、沉淀法、呈現(xiàn)熒光法、生成氣體法、衍生物制備法及特異焰色法。優(yōu)點：操作簡便、快速、實驗成本低，應(yīng)用廣缺點：專屬性差（三）藥典常用的鑒別方法45例生成氣體法：尼可剎米和酚磺乙胺在稀堿溶液中加熱，可分解產(chǎn)生二乙胺，用紅色石蕊試紙試之，可由紅色變?yōu)樗{色。

呈色反應(yīng)：三氯化鐵呈色反應(yīng)異羥肟酸鐵反應(yīng)例462、理化常數(shù)測定法3、儀器分析法UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC放射性藥物譜儀法NMR、MS、AA、X-衍射法、熱分析法、氨基酸分析法2、理化常數(shù)測定法3、儀器分析法UV、IR、TLC、H47UV法

利用紫外光譜對藥物進行鑒別，常用方法有五種(2)IR法

ChP采用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對照法USP采用對照品法JP兩種方法都用BP主要用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對照法IR法只能用于原料藥的鑒別

UV法

利用紫外光譜對藥物進行鑒別，常用方法有五種48(3)TLC法一般采用對照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）比較法

4、生物檢定法(四)鑒別方法選擇的基本原則注意：制劑的鑒別應(yīng)先提取(3)TLC法(四)鑒別方法選擇的基本原則49(五)鑒別方法評價的效能指標(biāo)

準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性(五)鑒別方法評價的效能指標(biāo)50四、檢查有效性以臨床療效評價均一性溶出度、裝量差異、含量均勻度、生物利度等純度要求雜質(zhì)檢查安全性異常毒性、降壓物質(zhì)、熱源、細菌內(nèi)毒素、無菌等四、檢查51

確定雜質(zhì)檢查及其限度的原則：1、要檢查危害健康的雜質(zhì)如：重金屬、砷鹽2、針對性3、要檢查影響藥物質(zhì)量的雜質(zhì)如：甲苯咪唑（A，B，C晶型）4、從安全有效的角度來確定雜質(zhì)限度。確定雜質(zhì)檢查及其限度的原則：52檢查方法評價的效能指標(biāo)

定量限度

準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性檢查方法評價的效能指標(biāo)53五、含量測定（一）常用的測定方法及其特點1、重量分析法原料2、容量分析法原料3、光譜法制劑UV法熒光法AAS法4、色譜法原料、制劑HPLCGCTLC5、其他方法五、含量測定54（二）選擇方法的基本原則1、化學(xué)原料藥首選容量分析法2、制劑色譜法3、酶類藥物首選酶法4、上述方法均不合適時，可選計算分光光度法5、一類新藥應(yīng)選用原理不同的兩種方法進行對照測定。（二）選擇方法的基本原則55（三）含量限度的制定1、根據(jù)不同的劑型如：雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛）

原料藥≥99.0%

片劑90.0~110.0%

注射液93.0~107.0%

對乙酰氨基酚注射液

95.0～105.5%丹皮酚磺酸鈉注射液90.0～110.0%（三）含量限度的制定562、根據(jù)生產(chǎn)的實際水平如：

積雪草中各種苷類成分，提取時不易分離和提純，故其原料藥以積雪草總苷計，含量應(yīng)不少于60.0%鹽酸罌粟堿的提取方法已成熟穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不少于99.0%，注射液應(yīng)為標(biāo)示量的95.0~105.0%2、根據(jù)生產(chǎn)的實際水平573、根據(jù)主藥含量的多少主藥含量大，分布均勻，要求嚴(yán)些主藥含量少，難以分布均勻，要求寬些4、根據(jù)所選方法容量分析法99.0~101.0%UV法97.0~103.0%HPLC96.0~104.0%氧瓶燃燒法93.0~107.0%3、根據(jù)主藥含量的多少58(五)含量測定方法評價的效能指標(biāo)

準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性(五)含量測定方法評價的效能指標(biāo)59第三節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明一、按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目逐條說明

（一）概況臨床用途投產(chǎn)歷史工藝改革和重大科研成果、國外情況（藥典、產(chǎn)品質(zhì)量）第三節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明一、按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目逐條說明60（二）生產(chǎn)工藝若有其他不同工藝路線的應(yīng)列出并指明廠家（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的意見或理由

按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說明檢驗結(jié)果與數(shù)據(jù)（四）與國外藥典標(biāo)準(zhǔn)進行對比

對本標(biāo)準(zhǔn)的水平進行評價

（二）生產(chǎn)工藝61二、與原標(biāo)準(zhǔn)不同的，對修訂部分的內(nèi)容加以說明修訂依據(jù)、修訂前后測定結(jié)果比較對未修訂的內(nèi)容說明不修訂的理由三、屬于新的檢查方法，特別是含量測定方法要有專題研究報告二、與原標(biāo)準(zhǔn)不同的，對修訂部分的內(nèi)62四、原料藥的起草說明需增加

1、本品的藥理作用和臨床用途2、國內(nèi)外質(zhì)量控制的情況3、與各種生產(chǎn)工藝路線的分析對比五、制劑的起草說明需增加1、與各種處方的分析對比2、制備工藝路線及分析3、穩(wěn)定性考察的材料與結(jié)論四、原料藥的起草說明需增加63六、闡明曾經(jīng)作過的試驗的數(shù)據(jù)與結(jié)論

不成熟的、尚待完善的失敗的暫未收載或不能收載于正文的七、起草單位和復(fù)核單位意見八、參考文獻六、闡明曾經(jīng)作過的試驗的數(shù)據(jù)與結(jié)論64重酒石酸去甲腎上腺素注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說明

一、概況

（一）去甲腎上腺素具鄰苯二酚結(jié)構(gòu),易氧化變質(zhì)，配注射液時，常加入抗氧劑焦亞硫酸鈉和穩(wěn)定劑EDTA-2Na。重酒石酸去甲腎上腺素注射液65（二）研究結(jié)果表明：去甲腎上腺素在亞硫酸根的存在下，會形成無生理活性、無光學(xué)活性的去甲腎上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量隨貯藏期的延長而增高。（二）研究結(jié)果表明：去甲腎上腺素在66（三）注射液在貯藏過程中還易發(fā)生消旋化反應(yīng)而降低活性。pH值↓，焦亞硫酸鈉↑：消旋化↑pH值↑，焦亞硫酸鈉↑：磺酸化↑通CO2和N2：氧化和消旋作用↓（三）注射液在貯藏過程中還易發(fā)生消67二、生產(chǎn)工藝

兒茶酚在POCl3存在下與氯乙酸縮合得氯乙酰兒茶酚，與氨水進行胺化反應(yīng)生成去甲腎上腺素酮，與鹽酸成鹽后，用鈀碳進行催化氫化，生成鹽酸去甲腎上腺素，加氨水使之游離后得消旋體，再用酒石酸拆分得本品。二、生產(chǎn)工藝68本品為重酒石酸去甲腎上腺素加氯化鈉適量使成等滲的滅菌水溶液。含重酒石酸去甲腎上腺素（C8H11NO3·C4H6O6·H2O）應(yīng)為標(biāo)示量的90.0～115.0%。本品中可加適宜的穩(wěn)定劑。本品為重酒石酸去甲腎上腺素加氯69三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

120℃加熱3分鐘或80～90℃與硫酸共熱2h則引起消旋化；酸性下加熱至50℃或在pH6時遇高鐵氰化物被氧化成去甲腎上腺素紅，加堿后則生成有熒光的3,5,6-三羥基異吲哚。[性狀]本品為無色或幾乎無色的澄明液體；遇光和空氣易變質(zhì)。三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定70[鑒別]（1）取本品1ml，加三氯化鐵試液1滴，即顯翠綠色。腎上腺素與去甲腎上腺素的共有反應(yīng)，而異丙腎上腺素遇三氯化鐵顯深綠色。[鑒別]71（2）取本品加酒石酸氫鉀的飽和溶液10ml，加碘試液1ml，放置5分鐘，加硫代硫酸鈉試液2ml，溶液為無色或僅顯微紅色或淡紫色。（與腎上腺素或異丙腎上腺素的區(qū)別）腎上腺素可繼續(xù)變?yōu)樽厣嗑垠w異丙腎上腺素變?yōu)榧t色（2）取本品加酒石酸氫鉀的飽和溶液72[檢查]pH應(yīng)為2.5～4.5（附錄IB）由于工藝規(guī)定用稍過量的重酒石酸與去甲腎上腺素成鹽[含量測定]HPLC法內(nèi)標(biāo)法加校正因子

去甲腎上腺素與十二烷基磺酸鈉形成離子對?？刹皇苋ゼ啄I上腺素磺酸的干擾。只是不能分離樣品中的右旋體。[檢查]pH應(yīng)為2.5～4.5（附錄IB）73可采用的含量測定方法（1）碘量法JP（10）原理鄰苯二酚結(jié)構(gòu)易被氧化缺點磺酸化合物亦可被碘氧化（2）亞鐵比色法前蘇聯(lián)藥典（10）原理鄰苯二酚與亞鐵離子生成有色配位化合物缺點磺酸化合物有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)可采用的含量測定方法74（3）UV法BP（1980）原理本品λmax=279nm

缺點磺酸化合物λmax=280nm（4）旋光度測定法ChP（1985年版）原理本品可被醋酐定量乙?；ū酒繁刃?10°～12°，三乙?；锏谋刃?80°）（3）UV法BP（1980）75優(yōu)點去甲腎上腺素的分解產(chǎn)物及去甲腎上腺素磺酸不被氯仿提取，能真實反映本品中所含的生理活性成分的量缺點操作繁瑣、費時優(yōu)點去甲腎上腺素的分解產(chǎn)物及去甲76計算計算77息技術(shù)基礎(chǔ)專題01信息特征及信息安全課件78[類別]同重酒石酸去甲腎上腺素[劑量]靜脈滴注藥臨用前稀釋，每分鐘滴入4～10μg，根據(jù)病情調(diào)整用量。[注意]靜脈滴注量嚴(yán)防藥液外漏。嚴(yán)重動脈硬化者禁用。[規(guī)格]（1）1ml：2mg（2）2ml：10mg[貯藏]遮光，密閉，在陰涼處保存。[類別]同重酒石酸去甲腎上腺素79第十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定第十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定80第一節(jié)概述一、制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的意義1、藥品：藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)(特殊的商品)。第一節(jié)概述一、制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的意義812、目的：保障人民用藥的安全和健康。3、意義：4、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家為保證藥品質(zhì)量所制訂的具有法律約束力的技術(shù)法規(guī)，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。2、目的：82二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類及制訂（一）法定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、中華人民共和國藥典ChP由SFDA藥典委員會編撰，經(jīng)國務(wù)院同意由SFDA頒布執(zhí)行。2、SFDA藥品標(biāo)準(zhǔn)局標(biāo)準(zhǔn)

二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類及制訂83（二）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)又稱企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂，僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力，屬非法定標(biāo)準(zhǔn)。（三）臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥）

（二）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)84三、制定原則堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進、經(jīng)濟合理、不斷完善”的原則1、安全有效

毒副作用小療效肯定2、先進性

趕超世界先進水平同一藥品不同標(biāo)準(zhǔn)，取高標(biāo)準(zhǔn)

三、制定原則853、針對性注射用藥麻醉用藥4、適用性

反映新技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展符合國情＞內(nèi)服用藥＞外用藥3、針對性＞內(nèi)服用藥＞外用藥86四、研究和制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)1.文獻資料的查閱及整理2.對有關(guān)研究資料的了解五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定工作的長期性1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將伴隨產(chǎn)品終身。2.一個藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅在某一歷史階段有效，而不是固定不變。四、研究和制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)87第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容及要點第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容及要點88乙酰唑胺YixianZuo’anAcetazolamide

C4H6N4O3S2

222.25

名稱分子量結(jié)構(gòu)式分子式乙酰唑胺名稱分子量結(jié)構(gòu)式分子式89本品為N-[5-（氨磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺。按干燥品計算，含C4H6N4O3S2

應(yīng)為98.0%~102.0%。【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。

熔點本品的熔點（附錄VIC）為256~261℃，熔融時同時分解。

本品為N-[5-（氨磺?；?1，3，90【鑒別】（1）（2）（3）【檢查】【含量測定】【類別】碳酰酐酶抑制劑【貯藏】遮光，密封保存?！局苿恳阴＿虬菲捐b別】（1）（2）（3）91ImpuritiesA. R=H:4-hydroxybenzoicacid,B. R=CO2H:4-hydroxybenzene-1,3-dicarboxylicacid(4-hydroxyisophthalicacid),C. salicylicacid,D. R=O-CO-CH3:2-[[2-(acetyloxy)benzoyl]oxy]benzoicacid(acetylsalicylsalicylicacid),E. R=OH:2-[(2-hydroxybenzoyl)oxy]benzoicacid(salicylsalicylicacid),F. 2-(acetyloxy)benzoicanhydride(acetylsalicylicanhydride).AspirinImpuritiesAspirin92D.R=O-CO-CH3:2-[[2-(acetyloxy)benzoyl]oxy]benzoicacid(acetylsalicylsalicylicacid),E. R=OH:2-[(2-hydroxybenzoyl)oxy]benzoicacid(salicylsalicylicacid),D.R=O-CO-CH3:2-[[2-(ace93F.

2-(acetyloxy)benzoicanhydride(acetylsalicylicanhydride).F. 2-(acetyloxy)benzoicanhydr94一、名稱

我國藥典委員會和《新藥審批辦法》對新藥命名原則規(guī)定：

1.藥品的名稱包括中文名、漢語拼音名和英文名三種。原則上按WHO編訂的《國際非專有藥名》（INN）命名的原則確定英文名和拉丁名，再譯成中文正式品名。

2.藥品的名稱應(yīng)明確、簡短、科學(xué)，不用代號、政治性名詞、容易混同或夸大療效的名稱。一、名稱953.仿制藥物的中文名稱，可根據(jù)藥物的具體情況，采用：音譯如：Morphine嗎啡意譯音意合譯如：Chloroquine氯喹4.對屬于某一相同藥效的藥物命名，應(yīng)該采用該類藥物的詞干以顯示其與同類藥物的關(guān)系。如：頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢尼西呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮3.仿制藥物的中文名稱，可根據(jù)藥物的具體情況965.對于一些化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚或天然來源的藥品，可以以該藥品來源或化學(xué)分類來考慮。如：罌粟中提取的罌粟堿。6.復(fù)方制劑中含有2個或2個以上的藥物成分，可以采用簡縮法來命名。如：氨酚待因片7.制劑名稱的命名應(yīng)與原料藥名稱一致。如：乙酰水楊酸→阿司匹林乙酰水楊酸片→阿司匹林片5.對于一些化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚或天然來源的藥品，978.避免采用有關(guān)解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、藥理作用和治療學(xué)給患者以暗示的藥名。如：風(fēng)濕靈、抗癌靈9.某些藥物在使用上有不同要求時，名稱也應(yīng)作不同的規(guī)定。如：乙醚和麻醉乙醚通過滅菌者，應(yīng)標(biāo)明。如：滅菌結(jié)晶磺胺10.對沿用已久的藥名，一般不輕易變動，如必須變動，應(yīng)將原有名作為副名過渡，以免造成混亂。8.避免采用有關(guān)解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、藥理98【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。

熔點本品的熔點（附錄VIC）為256~261℃，熔融時同時分解。

二、性狀【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，991、外觀、嗅味（1）聚集狀態(tài)藥物的聚集狀態(tài)是多種多樣的，一般以白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末居多數(shù)。（2）色澤藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與它的色澤具有非常密切的關(guān)系。顯色的原因是分子結(jié)構(gòu)中具有不飽和碳鏈和不飽和碳環(huán)的高共體系，顏色的深淺又與N，S，O等雜原子在這些共體系中的原子種類和數(shù)目有關(guān)。1、外觀、嗅味100（3）嗅味嗅應(yīng)是指藥物本身固有的味道，如出現(xiàn)不應(yīng)有的異臭，就說明其質(zhì)量存在問題。（4）晶型不同晶型的藥物其生物利用度有很大的差異（3）嗅味嗅應(yīng)是指藥物本身固有的味道，如出現(xiàn)不應(yīng)有的異臭101例無味氯霉素（chloramphenicolpalmitate）有A、B、C及無定型四種晶型。A----穩(wěn)定型難被酯酶水解，溶出速度慢，難吸收，生物活性低。B----亞穩(wěn)定型易被酯酶水解，溶出速度快，易被體內(nèi)吸收血藥濃度為A型的7倍，療效高。C----不穩(wěn)定型可轉(zhuǎn)化為A型，溶出速度介于A、B型之間。例無味氯霉素（chloramphenicolpal1022、溶解度溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與溶劑的特性對溶解度具有很重要的關(guān)系。外觀、嗅味溶解度允許有一定的差異，無法定意義2、溶解度溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與溶劑1033、物理常數(shù)藥物的物理常數(shù)是檢定藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，它包括：熔點、餾程、相對密度、凝點、比旋度、折光率、黏度和吸收系數(shù)等。

用黑體字列出小標(biāo)題，構(gòu)成法定標(biāo)準(zhǔn)，測定方法均收載于藥典“附錄”中。3、物理常數(shù)藥物的物理常數(shù)是檢定藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，它包104（1）熔點1）定義：ChP(2000)規(guī)定：熔點系指一種物質(zhì)由固體熔化成液體的溫度，熔融同時分解的溫度，或在熔化時自初熔至全熔的一段溫度。（1）熔點1052）法定測定方法：

毛細管測定法，分三法：

第一法：測定易粉碎的固體藥品第二法：測定不易粉碎的固體藥品第三法：測定凡士林或其他類似物質(zhì)

2）法定測定方法：

毛細管測定法，分三法：

第一法：測定易粉106初熔全熔初熔全熔1073）影響熔點測定的主要因素

a.傳溫液

mp.在80℃以下的，用水mp.在80℃以上的，用硅油或液體石蠟

b.毛細管

中性硬質(zhì)玻璃管，長：9cm內(nèi)徑：0.9~1.1mm壁厚：0.10~0.15mm

c.升溫速度1~1.5℃/min熔融同時分解2.5~3℃/min

d.溫度計0.5℃刻度，且經(jīng)校正3）影響熔點測定的主要因素

a.傳溫液108USP“meltingpoint”USP“meltingpoint”109BP

Themeltingpointdeterminedbythecapillarymethodisthetemperatureatwhichthelastsolidparticleofacompactcolumnofasubstanceinatubepassesintotheliquidphase.BPThemeltingpointdetermine110BPMethod

Unlessotherwiseprescribed,drythefinelypowderedsubstanceinvacuoandoveranhydroussilicagelRfor24h.Introduceasufficientquantityintoacapillarytubetogiveacompactcolumn4mmto6mminheight.Raisethetemperatureofthebathtoabout10°Cbelowthepresumedmeltingpointandthenadjusttherateofheatingtoabout1°C/min.Whenthetemperatureis5°Cbelowthepresumedmeltingpoint,correctlyintroducethecapillarytubeintotheinstrument.Fortheapparatusdescribedabove,immersethecapillarytubesothattheclosedendisnearthecentreofthebulbofthethermometer,theimmersionmarkofwhichisatthelevelofthesurfaceoftheliquid.Recordthetemperatureatwhichthelastparticlepassesintotheliquidphase.BPMethod?Unlessotherwisepre111（2）凝點液體凝結(jié)為固體時，在短時間內(nèi)停留不變的最高溫度（3）相對密度

20℃液體藥物密度/水密度比重瓶法：供試品用量少，較常用

韋氏比重秤法：僅用于易揮發(fā)液體（2）凝點112息技術(shù)基礎(chǔ)專題01信息特征及信息安全課件113息技術(shù)基礎(chǔ)專題01信息特征及信息安全課件114（4）餾程（液體） 在標(biāo)準(zhǔn)壓力下，由第5滴→剩3～4ml溫度范圍

純度高的藥品餾程短

純度低的藥品餾程長（4）餾程（液體）115息技術(shù)基礎(chǔ)專題01信息特征及信息安全課件116（5）比旋度

比旋度具有光學(xué)異構(gòu)體的藥物有相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，但它們的旋光性能是不同的，一般分為左旋體、右旋體和消旋體，在有些藥物中，兩種光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多藥物的生物活性并不同，如奎寧左旋體治療瘧疾，奎尼丁右旋體治療心律不齊。（5）比旋度117（6）折光率對于液體藥品，特別是植物油，是一種具有重要意義的物理常數(shù)。ir（6）折光率ir118（7）黏度液體對流動的阻抗能力

牛頓液體流動時所需的切應(yīng)力不隨流速的改變而改變（純?nèi)芤夯虻头肿游镔|(zhì)溶液）

非牛頓液體流動時所需的切應(yīng)力隨流速的改變而改變（高聚物溶液、混懸液、乳劑和表面活性劑的溶液）（7）黏度119（8）吸收系數(shù)吸光物質(zhì)在單位濃度、單位液層厚度時的吸收度

摩爾吸收系數(shù)溶液濃度液層厚度百分吸收系數(shù)溶液濃度液層厚度（8）吸收系數(shù)120三、鑒別（一）一般鑒別試驗一些具有特定結(jié)構(gòu)的官能團、金屬陽離子及陰離子可能存在于多種藥物中，為避免重復(fù)，中國藥典將此類官能團、陰、陽離子的鑒別試驗列于附錄中，此類鑒別試驗只能證實是某一類藥物，而不能證實是哪種具體藥物，所以稱之為一般鑒別試驗。三、鑒別121如：

丙二酰脲類鑒別試驗只能證實是巴比妥類藥物，但具體是何種巴比妥類藥物不可確定。

鈉鹽鑒別試驗如：122（二）專屬鑒別試驗?zāi)撤N具體藥物具有的專屬性反應(yīng)如：維生素B1，中國藥典（2000年版）將其專屬性反應(yīng)—硫色素反應(yīng)作為鑒別試驗。（二）專屬鑒別試驗123（三）藥典常用的鑒別方法1、化學(xué)法包括呈色法、沉淀法、呈現(xiàn)熒光法、生成氣體法、衍生物制備法及特異焰色法。優(yōu)點：操作簡便、快速、實驗成本低，應(yīng)用廣缺點：專屬性差（三）藥典常用的鑒別方法124例生成氣體法：尼可剎米和酚磺乙胺在稀堿溶液中加熱，可分解產(chǎn)生二乙胺，用紅色石蕊試紙試之，可由紅色變?yōu)樗{色。

呈色反應(yīng)：三氯化鐵呈色反應(yīng)異羥肟酸鐵反應(yīng)例1252、理化常數(shù)測定法3、儀器分析法UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC放射性藥物譜儀法NMR、MS、AA、X-衍射法、熱分析法、氨基酸分析法2、理化常數(shù)測定法3、儀器分析法UV、IR、TLC、H126UV法

利用紫外光譜對藥物進行鑒別，常用方法有五種(2)IR法

ChP采用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對照法USP采用對照品法JP兩種方法都用BP主要用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對照法IR法只能用于原料藥的鑒別

UV法

利用紫外光譜對藥物進行鑒別，常用方法有五種127(3)TLC法一般采用對照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）比較法

4、生物檢定法(四)鑒別方法選擇的基本原則注意：制劑的鑒別應(yīng)先提取(3)TLC法(四)鑒別方法選擇的基本原則128(五)鑒別方法評價的效能指標(biāo)

準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性(五)鑒別方法評價的效能指標(biāo)129四、檢查有效性以臨床療效評價均一性溶出度、裝量差異、含量均勻度、生物利度等純度要求雜質(zhì)檢查安全性異常毒性、降壓物質(zhì)、熱源、細菌內(nèi)毒素、無菌等四、檢查130

確定雜質(zhì)檢查及其限度的原則：1、要檢查危害健康的雜質(zhì)如：重金屬、砷鹽2、針對性3、要檢查影響藥物質(zhì)量的雜質(zhì)如：甲苯咪唑（A，B，C晶型）4、從安全有效的角度來確定雜質(zhì)限度。確定雜質(zhì)檢查及其限度的原則：131檢查方法評價的效能指標(biāo)

定量限度

準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性檢查方法評價的效能指標(biāo)132五、含量測定（一）常用的測定方法及其特點1、重量分析法原料2、容量分析法原料3、光譜法制劑UV法熒光法AAS法4、色譜法原料、制劑HPLCGCTLC5、其他方法五、含量測定133（二）選擇方法的基本原則1、化學(xué)原料藥首選容量分析法2、制劑色譜法3、酶類藥物首選酶法4、上述方法均不合適時，可選計算分光光度法5、一類新藥應(yīng)選用原理不同的兩種方法進行對照測定。（二）選擇方法的基本原則134（三）含量限度的制定1、根據(jù)不同的劑型如：雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛）

原料藥≥99.0%

片劑90.0~110.0%

注射液93.0~107.0%

對乙酰氨基酚注射液

95.0～105.5%丹皮酚磺酸鈉注射液90.0～110.0%（三）含量限度的制定1352、根據(jù)生產(chǎn)的實際水平如：

積雪草中各種苷類成分，提取時不易分離和提純，故其原料藥以積雪草總苷計，含量應(yīng)不少于60.0%鹽酸罌粟堿的提取方法已成熟穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不少于99.0%，注射液應(yīng)為標(biāo)示量的95.0~105.0%2、根據(jù)生產(chǎn)的實際水平1363、根據(jù)主藥含量的多少主藥含量大，分布均勻，要求嚴(yán)些主藥含量少，難以分布均勻，要求寬些4、根據(jù)所選方法容量分析法99.0~101.0%UV法97.0~103.0%HPLC96.0~104.0%氧瓶燃燒法93.0~107.0%3、根據(jù)主藥含量的多少137(五)含量測定方法評價的效能指標(biāo)

準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性(五)含量測定方法評價的效能指標(biāo)138第三節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明一、按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目逐條說明

（一）概況臨床用途投產(chǎn)歷史工藝改革和重大科研成果、國外情況（藥典、產(chǎn)品質(zhì)量）第三節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明一、按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目逐條說明139（二）生產(chǎn)工藝若有其他不同工藝路線的應(yīng)列出并指明廠家（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的意見或理由

按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說明檢驗結(jié)果與數(shù)據(jù)（四）與國外藥典標(biāo)準(zhǔn)進行對比

對本標(biāo)準(zhǔn)的水平進行評價

（二）生產(chǎn)工藝140二、與原標(biāo)準(zhǔn)不同的，對修訂部分的內(nèi)容加以說明修訂依據(jù)、修訂前后測定結(jié)果比較對未修訂的內(nèi)容說明不修訂的理由三、屬于新的檢查方法，特別是含量測定方法要有專題研究報告二、與原標(biāo)準(zhǔn)不同的，對修訂部