驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)監(jiān)護(hù)與治療(成人)中國專家共識驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)監(jiān)護(hù)與治療(成人)中國專家共識癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilepticus，SE)是高病死率和高致殘率的神經(jīng)科常見急危重癥。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道病死率為3％～33％。中國西南部地區(qū)SE的病死率為15．8％。早期規(guī)范的藥物治療和系統(tǒng)全面的生命支持，能防止因驚厥時間過長導(dǎo)致的不可逆性腦損傷和重要臟器功能損傷，成為改變SE不良預(yù)后的關(guān)鍵。癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilep一、定義

癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilepticus，SE)：1981年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)分類和術(shù)語委員會將sE定義為：一次抽搐發(fā)作持續(xù)足夠長時間，或反復(fù)抽搐發(fā)作而發(fā)作間期意識未恢復(fù)。2001年ILAE分類和術(shù)語委員會修改SE定義為：發(fā)作時間超過該類型大多數(shù)患者的發(fā)作持續(xù)時間，或反復(fù)發(fā)作，在發(fā)作間期中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能未恢復(fù)到正常基線。隨著臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究的不斷深入，SE發(fā)作持續(xù)時間的限定從最早的30min，逐漸縮短至Lowenstein等提出的適合臨床應(yīng)用的操作定義，即每次驚厥發(fā)作持續(xù)5min以上，或2次以上發(fā)作，發(fā)作間期意識未能完全恢復(fù)。一、定義驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(convulsivestatusepilepticus，CSE)：在所有癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作類型中CSE最急、最重，表現(xiàn)為持續(xù)的肢體強(qiáng)直、陣攣或強(qiáng)直一陣攣，并伴有意識障礙(包括意識模糊、嗜睡、昏睡、昏迷)。微小發(fā)作持續(xù)狀態(tài)(subtlestatusepilepticus，SSE)：是非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(non．convulsivestatusepilepticus，NCSE)的一種類型，常發(fā)生在CSE發(fā)作后期，表現(xiàn)為不同程度意識障礙伴(或不伴)微小面肌、眼肌、肢體遠(yuǎn)端肌肉的節(jié)律性抽動，腦電圖顯示持續(xù)性癇性放電活動。難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(refractorystatusepilepticus，RSE)：當(dāng)足夠劑量的一線抗SE藥物，如苯二氮革類藥物后續(xù)另一種抗癲癇藥物(anti—epilepticdrugs，AEDs)治療仍無法終止驚厥發(fā)作和腦電圖癇性放電時，稱為RSEl5'1920]。超級難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(super—refractorystatusepilepticus，superRSE)：2011年Shorvon在第3屆倫敦一因斯布魯克SE研討會上提出：當(dāng)麻醉藥物治療SE超過24h(包括麻醉劑維持或減量過程)，臨床驚厥發(fā)作或腦電圖癇性放電仍無法終止或復(fù)發(fā)時，定義為super—RSE驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(convuls二、終止CSECSE的治療目標(biāo)是迅速終止臨床驚厥發(fā)作和腦電圖癇性放電。1998年美國一項(xiàng)納入384例CSE患者的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究顯示：勞拉西泮(0．1ms／kg靜脈注射)、或地西泮(0．15mg／kg靜脈注射)后續(xù)苯妥英鈉(18ms／kg靜脈注射)、或苯巴比妥(15ms／kg靜脈注射)、或苯妥英鈉(18ms／kg靜脈注射)，以上4種初始藥物治療方案的控制率分別為64．9％、55．8％、58．2％和43．6％，其中勞拉西泮、地西泮注射后續(xù)苯妥英鈉、苯巴比妥的控制率相近(P=0.12)(2級證據(jù))。2001年美國一項(xiàng)納入205例CSE患者的多中心RCT研究顯示：勞拉西泮(2mg靜脈注射)和地西泮(5mg靜脈注射)控制率分別為59．1％和42．6％(2級證據(jù))。2006年印度一項(xiàng)納入68例CSE患者的RCT研究顯示：丙戊酸(30mg／kg靜脈注射)和苯妥英鈉(18mg／kg靜脈注射)的控制率分別為66％和42％(P=0．046)(2級證據(jù))。

2011年印度一項(xiàng)納入79例CSE患者的RCT研究顯示：左乙拉西坦(20mg／kg靜脈注射)和勞拉西泮(0．1mg／kg靜脈注射)的控制率分別為76．3％和75．6％(P=1．00)(2級證據(jù))。2012年美國一項(xiàng)納入893例CSE患者的院前多中心非劣效性RCT研究顯示：咪達(dá)唑侖(10mg肌肉注射)和勞拉西泮(4mg靜脈注射)的控制率分別為73．4％和63．4％(P<0．01)，提示療效相近(2級證據(jù))。二、終止

2011年印度一項(xiàng)納入79例CSE患者的RCT研究顯示：左乙拉西坦(20mg／kg靜脈注射)和勞拉西泮(0．1mg／kg靜脈注射)的控制率分別為76．3％和75．6％(P=1．00)(2級證據(jù))。2012年美國一項(xiàng)納入893例CSE患者的院前多中心非劣效性RCT研究顯示：咪達(dá)唑侖(10mg肌肉注射)和勞拉西泮(4mg靜脈注射)的控制率分別為73．4％和63．4％(P<0．01)，提示療效相近(2級證據(jù))。苯二氮革類藥物初始治療失敗后可選擇其他AEDs治療。2007年印度一項(xiàng)納人100例地西泮(0．2mg／kg)2次靜脈注射控制CSE失敗患者的RCT研究顯示：丙戊酸(20mg／kg)和苯妥英鈉(20mg／kg)靜脈注射的控制率分別為88％和84(P>0．05)(2級證據(jù))。2011年中國一項(xiàng)納人66例地西泮(0．2mg／kg)2次靜脈注射控制CSE失敗患者的RCT研究顯示：丙戊酸(30mg／kg)靜脈注射后續(xù)靜脈泵注(1～2mg·kg～·h)維持和地西泮(O．2mg／kg)靜脈注射后續(xù)靜脈泵注(4mg／h)維持的控制率分別為50％和56％(P=0．652)(2級證據(jù))。2010年歐洲指南推薦初始治療藥物為勞拉西泮，或地西泮后續(xù)苯妥英鈉。2012年美國指南推薦初始治療藥物為勞拉西泮，或地西泮，或咪達(dá)唑侖，或左乙拉西坦，或苯巴比妥，或丙戊酸。2011年印度一項(xiàng)納入79例CSE患者的推薦意見1．初始治療首選勞拉西泮0．1mg／kg(1—2mg／rain)靜脈注射。若無勞拉西泮，可選地西泮10mg(2—5mg／rain)后續(xù)苯妥英鈉18mg／kg(<50mg／rain)靜脈輸注。若無苯妥英鈉，可選地西泮10mg(2～5mg／rain)靜脈注射后續(xù)4mg／h靜脈泵注，或丙戊酸15—45mg／kg(<6mg·kg·min)靜脈推注后續(xù)1—2mg·kg一-h靜脈泵注，或苯巴比妥15～20mg／kg(50—100mg／rain)靜脈注射，或左乙拉西坦1OO0一一3OO0mg靜脈注射，或咪達(dá)唑侖10mg肌肉注射(靜脈通路無法建立時；B級推薦)。2．首選藥物失敗，可后續(xù)其他AEDs(D級推薦)。3．CSE終止標(biāo)準(zhǔn)為臨床發(fā)作終止，腦電圖癇性放電消失，患者意識恢復(fù)。CSE終止后，即刻予以同種或同類肌肉注射或口服藥物過渡治療，如苯巴比妥、丙戊酸、左乙拉西坦、氯硝西泮等；注意口服藥物的替換需達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(5—7個半衰期)，在此期間，靜脈藥物至少持續(xù)24h，并根據(jù)替換藥物的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果逐漸減量(A級推薦)。4．另外，CSE治療期間推薦腦電圖監(jiān)測，以指導(dǎo)藥物治療(A級推薦)。推薦意見三、終止RSE

一旦初始治療失敗，31％一43％的患者將進(jìn)入RSE，其中50％的患者可能成為super—RSE_29馴。此時，緊急處理除了即刻靜脈輸注麻醉藥物外，還須予以必要的生命支持與器官保護(hù)，以防驚厥時間過長導(dǎo)致不可逆的腦損傷和重要臟器功能損傷J。2002年美國一項(xiàng)納入193例RSE患者的系統(tǒng)評價(回顧性隊(duì)列研究或病例報(bào)道)顯示：戊巴比妥(負(fù)荷量13mg／kg靜脈注射，維持量0．25～5．28mg·kg～·h)給藥1～6h的癲癇復(fù)發(fā)率(8％)低于咪達(dá)唑侖(負(fù)荷量0．2mg／kg靜脈注射，維持量0．04—0．40mg·kg～·h)和丙泊酚(負(fù)荷量1mg／kg)靜脈注射，維持量0．94～12．32mg·～·h(23％；P<0．01)；戊巴比妥給藥6h后癲癇復(fù)發(fā)率(12％)低于咪達(dá)唑侖和丙泊酚(42％；P<0．01)；戊巴比妥(3％)換藥率(首選麻醉劑治療失敗后更換另一種AEDs)低于咪達(dá)唑侖和丙泊酚(21％；P<0．O1)；麻醉劑注射6h后腦電圖呈抑制模式的癲癇復(fù)發(fā)率(4％)低于僅臨床抽搐控制的癲癇復(fù)發(fā)率(53％；P<0．01)(2級證據(jù))。2011年瑞士一項(xiàng)納入24例RSE患者的RCT研究顯示：三、終止RSE

丙泊酚(負(fù)荷量2mg／kg靜脈注射，并持續(xù)靜脈泵注維持)和巴比妥類(戊巴比妥5mg／kg或硫噴妥2mg／kg靜脈注射并持續(xù)靜脈泵注維持)藥物以腦電圖暴發(fā)抑制(抑制5～15s)模式并持續(xù)36—48h為目標(biāo)的控制率分別為44％和22％(P=0．40)，兩藥療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2級證據(jù))。腦電圖呈暴發(fā)抑制模式或等電位模式通常作為麻醉深度的目標(biāo)，因此，持續(xù)腦電圖監(jiān)測尤顯重要(4級證據(jù))。關(guān)于RSE終止后如何選擇過渡藥物尚無相關(guān)研究。丙泊酚(負(fù)荷量2mg／kg靜脈注射，并持續(xù)靜脈推薦意見

1．推薦選擇咪達(dá)唑侖(0．2mg／kg靜脈注射，后續(xù)持續(xù)靜脈泵注0．05～0．40mg·kg～·h)，或丙泊酚(2～3mg／kg靜脈注射，可追加1—2mg／kg直至發(fā)作控制，后續(xù)持續(xù)靜脈泵注4—10mg·kg～·h～；B級推薦)。2．盡管戊巴比妥有證據(jù)顯示療效確切，但考慮到藥物不良反應(yīng)，故不作為常規(guī)推薦(A級推薦)。3．推薦的腦電圖監(jiān)測目標(biāo)為腦電圖癇樣放電停止，并維持24～48h(A級推薦)。4．RSE終止后，即刻予以口服AEDs，如左乙拉西坦、卡馬西平(或奧卡西平)、丙戊酸等單藥或聯(lián)合藥物治療?？诜幬锏奶鎿Q需達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(5—7個半衰期)，靜脈用藥至少持續(xù)24—48h，方可依據(jù)替換藥物血藥濃度逐漸減少靜脈輸注麻醉藥物(A級推薦)。推薦意見四、終止super—RSEsuper—RSE因常用麻醉藥物不能終止抽搐發(fā)作而正處于積極探索與研究階段。氯胺酮麻醉劑：有文獻(xiàn)報(bào)道氯胺酮治療20例super—RSE患者中，12例有效，8例失敗圳(4級證據(jù))。氯胺酮最大的優(yōu)點(diǎn)是心血管抑制的不良反應(yīng)少，但可能存在神經(jīng)毒性(4級證據(jù))。當(dāng)常用麻醉藥物治療無效或不能避免嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)時可試用。吸入性麻醉劑：有文獻(xiàn)報(bào)道異氟烷或醚氟烷治療30例super—RSE患者中，27例有效，3例失敗(4級證據(jù))。異氟烷和醚氟烷最大的優(yōu)點(diǎn)是容易掌控。當(dāng)常用麻醉藥物治療無效時可試用，但須衡量治療風(fēng)險(xiǎn)，尤其是神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)(4級證據(jù))。四、終止super—RSE免疫調(diào)節(jié)劑：有文獻(xiàn)報(bào)道皮質(zhì)類固醇(靜脈注射甲潑尼龍1g，連續(xù)3～5d)治療37例super—RSE患者中，31例有效，6例失敗(4級證據(jù))，但其最佳劑量、療程和療效均不明確；靜脈注射免疫球蛋白(0．4mg·kg～·d～，連續(xù)3—5d)治療43例super—RSE患者中，l0例有效，33例失敗(4級證據(jù))；血漿置換(置換1．0～1．5倍血漿容量，隔日1次，連續(xù)5—6次)治療14例super—RSE患者中，12例有效，2例失敗(4級證據(jù))。若考慮免疫介導(dǎo)機(jī)制參與的super—RSE，可嘗試免疫調(diào)節(jié)治療。低溫：低溫治療super—RSE的成人病例報(bào)道共10例，全部有效。低溫治療的理論基礎(chǔ)是神經(jīng)保護(hù)和減輕腦水腫。低溫(31～35℃)時需用麻醉藥物，正是低溫(持續(xù)20～61h)與麻醉藥物的聯(lián)合使臨床抽搐發(fā)作和腦電圖癇性放電有效控制。低溫和麻醉藥物均有心律失常、肺部感染、血栓形成、腸麻痹、酸堿和電解質(zhì)失衡等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，但這些風(fēng)險(xiǎn)在輕度低溫(32～35℃)時可控(4級證據(jù))。免疫調(diào)節(jié)劑：有文獻(xiàn)報(bào)道皮質(zhì)類固醇(靜脈注射甲潑尼龍外科手術(shù)：外科手術(shù)病例報(bào)道36例，其中33例有效(4級證據(jù))。手術(shù)治療不建議過早進(jìn)行，當(dāng)藥物治療完全無效2周時可考慮。當(dāng)RSE患者存在多個癲癇起源灶時，手術(shù)治療須慎重。生酮飲食：2003年和2010年分別報(bào)道了15例兒童和4例成人對生酮飲食治療有效“(4級證據(jù))。通常的方法是禁食24h后，予以4：1生酮飲食，同時避免攝入葡萄糖(密切監(jiān)測血糖、血B羥丁酸和尿酮體水平)。丙酮酸羧化酶和B氧化缺陷的患者禁用生酮飲食。生酮飲食與皮質(zhì)類固醇同時應(yīng)用可抑制酮體生成，與丙泊酚同時應(yīng)用可出現(xiàn)致命性丙泊酚輸注綜合征(4級證據(jù))。外科手術(shù)：外科手術(shù)病例報(bào)道36例，其中33例有效推薦意見1．推薦聯(lián)合多種治療方法控制super．RSE，如氯胺酮麻醉和吸人性藥物麻醉(請麻醉科協(xié)助)、輕度低溫、免疫調(diào)節(jié)、外科手術(shù)和生酮飲食等，但須權(quán)衡利弊(C級推薦)。2．聯(lián)合治療和手術(shù)患者須在神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房(neuro．intensivecareunit，NICU)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)(A級推薦)。推薦意見五、生命支持與重要器官保護(hù)

NICU監(jiān)護(hù)：已有大量臨床研究顯示：CSE患者，尤其是初始苯二氮革類藥物治療失敗者，常因持續(xù)抽搐發(fā)作過長而出現(xiàn)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，如高熱、低氧血癥、高碳酸血癥、肺水腫、心律失常、低血糖、代謝性酸中毒和橫紋肌溶解等；同時AEDs或麻醉藥物的應(yīng)用也可引起多種藥物不良反應(yīng)，如呼吸抑制、循環(huán)抑制、肝功能損傷和骨髓功能抑制等瑚'49](2級證據(jù))。因此，須對CSE患者加強(qiáng)生命體征監(jiān)測，加強(qiáng)腦電圖監(jiān)測，加強(qiáng)重要器官功能監(jiān)測，并予以生命支持與器官保護(hù)。已有相關(guān)指南建議：將CSE患者收入NICU或ICU，以加強(qiáng)監(jiān)護(hù)與治療。腦功能監(jiān)測與保護(hù)：CSE患者反復(fù)驚厥發(fā)作后期可致臨床發(fā)作不典型(抽搐局限化、幅度減弱)，或臨床發(fā)作控制后處于NCSE狀態(tài)，而其仍有可能影響預(yù)后。因此，有必要持續(xù)腦電圖監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)異常放電L5o]。2010年美國一項(xiàng)對神經(jīng)病學(xué)臨床醫(yī)師的調(diào)查顯示：330位醫(yī)生中，83％至少每月使用持續(xù)腦電圖1次，持續(xù)腦電圖監(jiān)測時間通常為24h。持續(xù)腦電圖監(jiān)測在獲得癇性放電證據(jù)、指導(dǎo)調(diào)整藥物治療策略，尤其是判斷麻醉藥物劑量是否達(dá)到腦電圖目標(biāo)方面極具優(yōu)勢”。2013年中國一項(xiàng)納入94例CSE患者的前瞻性隊(duì)列研究顯示：CSE初始治療后，持續(xù)腦電圖監(jiān)測到發(fā)作間期癲癇放電、周期性放電或NCSE時，6h內(nèi)存在復(fù)發(fā)趨勢(2級證據(jù))。因此，所有CSE患者均應(yīng)在盡可能短的時間內(nèi)完成腦電圖監(jiān)測，監(jiān)測時間至少48h，即便AEDs減量，也須繼續(xù)監(jiān)測，以及時調(diào)整藥物，預(yù)測癲癇復(fù)發(fā)。此外，還須加強(qiáng)減輕腦水腫等其他腦保護(hù)措施。五、生命支持與重要器官保護(hù)呼吸功能監(jiān)測與保護(hù)：多項(xiàng)RCT研究證實(shí)，CSE患者在臨床發(fā)作或初始AEDs治療過程中可出現(xiàn)呼吸抑制(5．5％一42．2％)，用藥期間必須加強(qiáng)呼吸功能監(jiān)測，必要時可行氣管插管和機(jī)械通氣(2級證據(jù))。2013年中國一項(xiàng)納入101例CSE患者的AEDs不良反應(yīng)分析顯示：地西泮和苯巴比妥均可導(dǎo)致呼吸抑制(5．2％和13．0％)，并須氣管插管和機(jī)械通氣(2級證據(jù))。對持續(xù)抽搐和麻醉藥物應(yīng)用患者，須即刻氣管插管和機(jī)械通氣(2級證據(jù))。RSE或super—RSE患者因持續(xù)發(fā)作和持續(xù)麻醉藥物或AEDs的應(yīng)用，意識障礙時間延長，氣管插管和機(jī)械通氣時間延長，從而導(dǎo)致患醫(yī)院獲得性肺炎或呼吸機(jī)相關(guān)肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加，由此必須加強(qiáng)肺炎控制和肺功能保護(hù)。循環(huán)功能監(jiān)測與保護(hù)：2012年美國一項(xiàng)893例多中心RCT研究顯示：CSE患者經(jīng)初始AEDs治療后，低血壓發(fā)生率為2．8％E26](2級證據(jù))。2013年中國一項(xiàng)101例前瞻性隊(duì)列研究顯示：CSE患者經(jīng)初始AEDs治療后，低血壓發(fā)生率為7．9％～8．7％(2級證據(jù))。2011年瑞士一項(xiàng)23例RCT研究顯示：RSE患者經(jīng)麻醉劑治療后，低血壓發(fā)生率52．2％¨3(2級證據(jù))。因此，無論AEDs還是麻醉藥物均須監(jiān)測血壓，必要時予以升壓藥物。呼吸功能監(jiān)測與保護(hù)：多項(xiàng)RCT研究證實(shí)，CS肝功能監(jiān)測與保護(hù)：2007年印度一項(xiàng)100例RCT研究顯示，經(jīng)丙戊酸治療的CSE患者肝功能異常(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高)發(fā)生率為4％E27](2級證據(jù))。2012年印度一項(xiàng)79例RCT研究顯示，經(jīng)勞拉西泮治療的sE患者肝功能異常發(fā)生率為6．3％(2級證據(jù))。2013年中國一項(xiàng)101例前瞻性隊(duì)列研究顯示，經(jīng)丙戊酸和苯巴比妥治療的CSE患者肝功能異常[血氨升高和(或)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高]發(fā)生率為25％和21．7％，但無一例高血氨腦病發(fā)生(2級證據(jù))。由此提示，用藥期間須加強(qiáng)肝功能監(jiān)測與保護(hù)。胃腸功能監(jiān)測與保護(hù)：原發(fā)疾病、癲癇發(fā)作后狀態(tài)和AEDs(或麻醉劑)均可引發(fā)神經(jīng)性胃腸動力障礙。2008年澳大利亞一項(xiàng)36例危重癥患者臨床研究顯示：應(yīng)用咪達(dá)唑侖聯(lián)合嗎啡患者的胃潴留發(fā)生率為95％，應(yīng)用丙泊酚患者的胃潴留發(fā)生率為56％(P<0．01)Is4](2級證據(jù))。因此，應(yīng)用麻醉劑時須監(jiān)測胃腸動力狀態(tài)，控制胃殘余量<100m1，必要時改鼻胃管為鼻腸管喂養(yǎng)或腸外營養(yǎng)支持。肝功能監(jiān)測與保護(hù)：2007年印度一項(xiàng)100例RC骨髓功能監(jiān)測與保護(hù)：2011年中國一項(xiàng)66例RCT研究顯示：經(jīng)丙戊酸治療的CSE患者中，1例發(fā)生骨髓抑制，但未經(jīng)特殊處理，停藥后1個月逐漸恢復(fù)正常(2級證據(jù))。2012年印度一項(xiàng)79例RCT研究顯示：經(jīng)左乙拉西坦和勞拉西泮治療的CSE患者血小板減少發(fā)生率分別為17％和5％[253(2級證據(jù))。因此，用藥期間須監(jiān)測周圍血象，必要時藥物減量或更換藥物。內(nèi)環(huán)境監(jiān)測與維持：CSE患者經(jīng)常出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境紊亂，如呼吸性或代謝性酸中毒(35％)、高氮質(zhì)血癥、高鉀血癥、低鈉血癥、低血糖或高血糖等，其不僅直接導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，還會引起其他多器官功能損傷。因此，監(jiān)測和維持酸堿與電解質(zhì)平衡十分重要。通常代謝性酸中毒隨著發(fā)作的終止而迅速改善，故不強(qiáng)調(diào)過早應(yīng)用碳酸氫鈉溶液。但對持續(xù)大量靜脈輸注以丙二醇或甲醇為溶劑的巴比妥類藥物或麻醉劑患者，一旦出現(xiàn)高陰離子間隙性酸中毒，應(yīng)考慮丙二醇或甲醇中毒可能，須停藥或換藥。

體溫監(jiān)測與控制：CSE患者經(jīng)常伴隨高熱，并導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和多器官系統(tǒng)功能損傷。因此，有必要進(jìn)行核心(膀胱或直腸)體溫監(jiān)測，以指導(dǎo)體表降溫或血管內(nèi)降溫的實(shí)施。血藥濃度監(jiān)測與指導(dǎo)：有條件情況下，對靜脈輸注AEDs患者進(jìn)行藥物血藥濃度監(jiān)測，若血藥濃度超出參考值范圍，須注意臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查變化，監(jiān)測可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，并及時予以處理。骨髓功能監(jiān)測與保護(hù)：2011年中國一項(xiàng)66例RCT推薦意見1．CSE患者在急診初始治療期間須加強(qiáng)監(jiān)測與治療；初始治療失敗后，須盡早收入NICU(A級推薦)。2．CSE患者初始治療后，需持續(xù)腦電圖監(jiān)測至少6h，以便發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)異常放電或NCSE；RSE患者麻醉劑治療時，需持續(xù)腦電圖監(jiān)測至少24～48h；SE和RSE患者在AEDs或麻醉劑減量過程中，仍需繼續(xù)監(jiān)測持續(xù)腦電圖；其目的在于及時調(diào)整治療方案(B級推薦)。3．加強(qiáng)其他腦保護(hù)措施，特別是腦水腫的監(jiān)測與降顱壓藥物合理應(yīng)用(A級推薦)。4．CSE患者需行呼吸功能監(jiān)測，如呼吸運(yùn)動(頻率、幅度和節(jié)律)、呼氣末二氧化碳分壓(氣管插管患者)、脈搏氧飽和度和動脈血?dú)獾?，必要時氣管插管和(或)機(jī)械通氣；加強(qiáng)肺炎的預(yù)防與治療(A級推薦)。5．CSE患者需行循環(huán)功能監(jiān)測，特別是血壓的監(jiān)測，必要時給予血管活性藥物支持治療(A級推薦)。6．CSE患者需行肝功能監(jiān)測，必要時予以降血氨和降轉(zhuǎn)氨酶藥物治療(B級推薦)。推薦意見7．CSE患者需進(jìn)行胃腸功能，特別是胃腸動力功能的監(jiān)測，必要時予以鼻腸管喂養(yǎng)或腸外營養(yǎng)支持(B級推薦)。8．CSE患者需進(jìn)行骨髓功能監(jiān)測，必要時減藥或換藥(B級推薦)。9．CSE患者需進(jìn)行內(nèi)環(huán)境監(jiān)測，維持水、電解質(zhì)平衡；對常見的低鈉血癥予以限水和(或)高滲鹽補(bǔ)充，但需控制血漿滲透壓升高速度，避免滲透性腦病發(fā)生；通常不需過早應(yīng)用碳酸氫鈉糾正酸中毒，但對丙二醇或甲醇中毒引起的酸中毒，需停藥或換藥(D級推薦)。10．CSE患者需進(jìn)行核心(膀胱或直腸)體溫監(jiān)測，以指導(dǎo)體表降溫或血管內(nèi)降溫實(shí)施(D級推薦)。11．有條件情況下，可以對CSE患者進(jìn)行AEDs血藥濃度監(jiān)測，以指導(dǎo)合理用藥(D級推薦)。7．CSE患者需進(jìn)行胃腸功能，特別是胃腸動力功能的監(jiān)七、終止CSE流程我們將終止CSE的整個流程總結(jié)為圖1。七、終止CSE流程我們將終止CSE的整個流程驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)監(jiān)護(hù)與治療(成人)中國專家共識驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)監(jiān)護(hù)與治療(成人)中國專家共識癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilepticus，SE)是高病死率和高致殘率的神經(jīng)科常見急危重癥。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道病死率為3％～33％。中國西南部地區(qū)SE的病死率為15．8％。早期規(guī)范的藥物治療和系統(tǒng)全面的生命支持，能防止因驚厥時間過長導(dǎo)致的不可逆性腦損傷和重要臟器功能損傷，成為改變SE不良預(yù)后的關(guān)鍵。癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilep一、定義

癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilepticus，SE)：1981年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)分類和術(shù)語委員會將sE定義為：一次抽搐發(fā)作持續(xù)足夠長時間，或反復(fù)抽搐發(fā)作而發(fā)作間期意識未恢復(fù)。2001年ILAE分類和術(shù)語委員會修改SE定義為：發(fā)作時間超過該類型大多數(shù)患者的發(fā)作持續(xù)時間，或反復(fù)發(fā)作，在發(fā)作間期中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能未恢復(fù)到正?；€。隨著臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究的不斷深入，SE發(fā)作持續(xù)時間的限定從最早的30min，逐漸縮短至Lowenstein等提出的適合臨床應(yīng)用的操作定義，即每次驚厥發(fā)作持續(xù)5min以上，或2次以上發(fā)作，發(fā)作間期意識未能完全恢復(fù)。一、定義驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(convulsivestatusepilepticus，CSE)：在所有癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作類型中CSE最急、最重，表現(xiàn)為持續(xù)的肢體強(qiáng)直、陣攣或強(qiáng)直一陣攣，并伴有意識障礙(包括意識模糊、嗜睡、昏睡、昏迷)。微小發(fā)作持續(xù)狀態(tài)(subtlestatusepilepticus，SSE)：是非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(non．convulsivestatusepilepticus，NCSE)的一種類型，常發(fā)生在CSE發(fā)作后期，表現(xiàn)為不同程度意識障礙伴(或不伴)微小面肌、眼肌、肢體遠(yuǎn)端肌肉的節(jié)律性抽動，腦電圖顯示持續(xù)性癇性放電活動。難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(refractorystatusepilepticus，RSE)：當(dāng)足夠劑量的一線抗SE藥物，如苯二氮革類藥物后續(xù)另一種抗癲癇藥物(anti—epilepticdrugs，AEDs)治療仍無法終止驚厥發(fā)作和腦電圖癇性放電時，稱為RSEl5'1920]。超級難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(super—refractorystatusepilepticus，superRSE)：2011年Shorvon在第3屆倫敦一因斯布魯克SE研討會上提出：當(dāng)麻醉藥物治療SE超過24h(包括麻醉劑維持或減量過程)，臨床驚厥發(fā)作或腦電圖癇性放電仍無法終止或復(fù)發(fā)時，定義為super—RSE驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(convuls二、終止CSECSE的治療目標(biāo)是迅速終止臨床驚厥發(fā)作和腦電圖癇性放電。1998年美國一項(xiàng)納入384例CSE患者的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究顯示：勞拉西泮(0．1ms／kg靜脈注射)、或地西泮(0．15mg／kg靜脈注射)后續(xù)苯妥英鈉(18ms／kg靜脈注射)、或苯巴比妥(15ms／kg靜脈注射)、或苯妥英鈉(18ms／kg靜脈注射)，以上4種初始藥物治療方案的控制率分別為64．9％、55．8％、58．2％和43．6％，其中勞拉西泮、地西泮注射后續(xù)苯妥英鈉、苯巴比妥的控制率相近(P=0.12)(2級證據(jù))。2001年美國一項(xiàng)納入205例CSE患者的多中心RCT研究顯示：勞拉西泮(2mg靜脈注射)和地西泮(5mg靜脈注射)控制率分別為59．1％和42．6％(2級證據(jù))。2006年印度一項(xiàng)納入68例CSE患者的RCT研究顯示：丙戊酸(30mg／kg靜脈注射)和苯妥英鈉(18mg／kg靜脈注射)的控制率分別為66％和42％(P=0．046)(2級證據(jù))。

2011年印度一項(xiàng)納入79例CSE患者的RCT研究顯示：左乙拉西坦(20mg／kg靜脈注射)和勞拉西泮(0．1mg／kg靜脈注射)的控制率分別為76．3％和75．6％(P=1．00)(2級證據(jù))。2012年美國一項(xiàng)納入893例CSE患者的院前多中心非劣效性RCT研究顯示：咪達(dá)唑侖(10mg肌肉注射)和勞拉西泮(4mg靜脈注射)的控制率分別為73．4％和63．4％(P<0．01)，提示療效相近(2級證據(jù))。二、終止

2011年印度一項(xiàng)納入79例CSE患者的RCT研究顯示：左乙拉西坦(20mg／kg靜脈注射)和勞拉西泮(0．1mg／kg靜脈注射)的控制率分別為76．3％和75．6％(P=1．00)(2級證據(jù))。2012年美國一項(xiàng)納入893例CSE患者的院前多中心非劣效性RCT研究顯示：咪達(dá)唑侖(10mg肌肉注射)和勞拉西泮(4mg靜脈注射)的控制率分別為73．4％和63．4％(P<0．01)，提示療效相近(2級證據(jù))。苯二氮革類藥物初始治療失敗后可選擇其他AEDs治療。2007年印度一項(xiàng)納人100例地西泮(0．2mg／kg)2次靜脈注射控制CSE失敗患者的RCT研究顯示：丙戊酸(20mg／kg)和苯妥英鈉(20mg／kg)靜脈注射的控制率分別為88％和84(P>0．05)(2級證據(jù))。2011年中國一項(xiàng)納人66例地西泮(0．2mg／kg)2次靜脈注射控制CSE失敗患者的RCT研究顯示：丙戊酸(30mg／kg)靜脈注射后續(xù)靜脈泵注(1～2mg·kg～·h)維持和地西泮(O．2mg／kg)靜脈注射后續(xù)靜脈泵注(4mg／h)維持的控制率分別為50％和56％(P=0．652)(2級證據(jù))。2010年歐洲指南推薦初始治療藥物為勞拉西泮，或地西泮后續(xù)苯妥英鈉。2012年美國指南推薦初始治療藥物為勞拉西泮，或地西泮，或咪達(dá)唑侖，或左乙拉西坦，或苯巴比妥，或丙戊酸。2011年印度一項(xiàng)納入79例CSE患者的推薦意見1．初始治療首選勞拉西泮0．1mg／kg(1—2mg／rain)靜脈注射。若無勞拉西泮，可選地西泮10mg(2—5mg／rain)后續(xù)苯妥英鈉18mg／kg(<50mg／rain)靜脈輸注。若無苯妥英鈉，可選地西泮10mg(2～5mg／rain)靜脈注射后續(xù)4mg／h靜脈泵注，或丙戊酸15—45mg／kg(<6mg·kg·min)靜脈推注后續(xù)1—2mg·kg一-h靜脈泵注，或苯巴比妥15～20mg／kg(50—100mg／rain)靜脈注射，或左乙拉西坦1OO0一一3OO0mg靜脈注射，或咪達(dá)唑侖10mg肌肉注射(靜脈通路無法建立時；B級推薦)。2．首選藥物失敗，可后續(xù)其他AEDs(D級推薦)。3．CSE終止標(biāo)準(zhǔn)為臨床發(fā)作終止，腦電圖癇性放電消失，患者意識恢復(fù)。CSE終止后，即刻予以同種或同類肌肉注射或口服藥物過渡治療，如苯巴比妥、丙戊酸、左乙拉西坦、氯硝西泮等；注意口服藥物的替換需達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(5—7個半衰期)，在此期間，靜脈藥物至少持續(xù)24h，并根據(jù)替換藥物的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果逐漸減量(A級推薦)。4．另外，CSE治療期間推薦腦電圖監(jiān)測，以指導(dǎo)藥物治療(A級推薦)。推薦意見三、終止RSE

一旦初始治療失敗，31％一43％的患者將進(jìn)入RSE，其中50％的患者可能成為super—RSE_29馴。此時，緊急處理除了即刻靜脈輸注麻醉藥物外，還須予以必要的生命支持與器官保護(hù)，以防驚厥時間過長導(dǎo)致不可逆的腦損傷和重要臟器功能損傷J。2002年美國一項(xiàng)納入193例RSE患者的系統(tǒng)評價(回顧性隊(duì)列研究或病例報(bào)道)顯示：戊巴比妥(負(fù)荷量13mg／kg靜脈注射，維持量0．25～5．28mg·kg～·h)給藥1～6h的癲癇復(fù)發(fā)率(8％)低于咪達(dá)唑侖(負(fù)荷量0．2mg／kg靜脈注射，維持量0．04—0．40mg·kg～·h)和丙泊酚(負(fù)荷量1mg／kg)靜脈注射，維持量0．94～12．32mg·～·h(23％；P<0．01)；戊巴比妥給藥6h后癲癇復(fù)發(fā)率(12％)低于咪達(dá)唑侖和丙泊酚(42％；P<0．01)；戊巴比妥(3％)換藥率(首選麻醉劑治療失敗后更換另一種AEDs)低于咪達(dá)唑侖和丙泊酚(21％；P<0．O1)；麻醉劑注射6h后腦電圖呈抑制模式的癲癇復(fù)發(fā)率(4％)低于僅臨床抽搐控制的癲癇復(fù)發(fā)率(53％；P<0．01)(2級證據(jù))。2011年瑞士一項(xiàng)納入24例RSE患者的RCT研究顯示：三、終止RSE

丙泊酚(負(fù)荷量2mg／kg靜脈注射，并持續(xù)靜脈泵注維持)和巴比妥類(戊巴比妥5mg／kg或硫噴妥2mg／kg靜脈注射并持續(xù)靜脈泵注維持)藥物以腦電圖暴發(fā)抑制(抑制5～15s)模式并持續(xù)36—48h為目標(biāo)的控制率分別為44％和22％(P=0．40)，兩藥療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2級證據(jù))。腦電圖呈暴發(fā)抑制模式或等電位模式通常作為麻醉深度的目標(biāo)，因此，持續(xù)腦電圖監(jiān)測尤顯重要(4級證據(jù))。關(guān)于RSE終止后如何選擇過渡藥物尚無相關(guān)研究。丙泊酚(負(fù)荷量2mg／kg靜脈注射，并持續(xù)靜脈推薦意見

1．推薦選擇咪達(dá)唑侖(0．2mg／kg靜脈注射，后續(xù)持續(xù)靜脈泵注0．05～0．40mg·kg～·h)，或丙泊酚(2～3mg／kg靜脈注射，可追加1—2mg／kg直至發(fā)作控制，后續(xù)持續(xù)靜脈泵注4—10mg·kg～·h～；B級推薦)。2．盡管戊巴比妥有證據(jù)顯示療效確切，但考慮到藥物不良反應(yīng)，故不作為常規(guī)推薦(A級推薦)。3．推薦的腦電圖監(jiān)測目標(biāo)為腦電圖癇樣放電停止，并維持24～48h(A級推薦)。4．RSE終止后，即刻予以口服AEDs，如左乙拉西坦、卡馬西平(或奧卡西平)、丙戊酸等單藥或聯(lián)合藥物治療?？诜幬锏奶鎿Q需達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(5—7個半衰期)，靜脈用藥至少持續(xù)24—48h，方可依據(jù)替換藥物血藥濃度逐漸減少靜脈輸注麻醉藥物(A級推薦)。推薦意見四、終止super—RSEsuper—RSE因常用麻醉藥物不能終止抽搐發(fā)作而正處于積極探索與研究階段。氯胺酮麻醉劑：有文獻(xiàn)報(bào)道氯胺酮治療20例super—RSE患者中，12例有效，8例失敗圳(4級證據(jù))。氯胺酮最大的優(yōu)點(diǎn)是心血管抑制的不良反應(yīng)少，但可能存在神經(jīng)毒性(4級證據(jù))。當(dāng)常用麻醉藥物治療無效或不能避免嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)時可試用。吸入性麻醉劑：有文獻(xiàn)報(bào)道異氟烷或醚氟烷治療30例super—RSE患者中，27例有效，3例失敗(4級證據(jù))。異氟烷和醚氟烷最大的優(yōu)點(diǎn)是容易掌控。當(dāng)常用麻醉藥物治療無效時可試用，但須衡量治療風(fēng)險(xiǎn)，尤其是神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)(4級證據(jù))。四、終止super—RSE免疫調(diào)節(jié)劑：有文獻(xiàn)報(bào)道皮質(zhì)類固醇(靜脈注射甲潑尼龍1g，連續(xù)3～5d)治療37例super—RSE患者中，31例有效，6例失敗(4級證據(jù))，但其最佳劑量、療程和療效均不明確；靜脈注射免疫球蛋白(0．4mg·kg～·d～，連續(xù)3—5d)治療43例super—RSE患者中，l0例有效，33例失敗(4級證據(jù))；血漿置換(置換1．0～1．5倍血漿容量，隔日1次，連續(xù)5—6次)治療14例super—RSE患者中，12例有效，2例失敗(4級證據(jù))。若考慮免疫介導(dǎo)機(jī)制參與的super—RSE，可嘗試免疫調(diào)節(jié)治療。低溫：低溫治療super—RSE的成人病例報(bào)道共10例，全部有效。低溫治療的理論基礎(chǔ)是神經(jīng)保護(hù)和減輕腦水腫。低溫(31～35℃)時需用麻醉藥物，正是低溫(持續(xù)20～61h)與麻醉藥物的聯(lián)合使臨床抽搐發(fā)作和腦電圖癇性放電有效控制。低溫和麻醉藥物均有心律失常、肺部感染、血栓形成、腸麻痹、酸堿和電解質(zhì)失衡等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，但這些風(fēng)險(xiǎn)在輕度低溫(32～35℃)時可控(4級證據(jù))。免疫調(diào)節(jié)劑：有文獻(xiàn)報(bào)道皮質(zhì)類固醇(靜脈注射甲潑尼龍外科手術(shù)：外科手術(shù)病例報(bào)道36例，其中33例有效(4級證據(jù))。手術(shù)治療不建議過早進(jìn)行，當(dāng)藥物治療完全無效2周時可考慮。當(dāng)RSE患者存在多個癲癇起源灶時，手術(shù)治療須慎重。生酮飲食：2003年和2010年分別報(bào)道了15例兒童和4例成人對生酮飲食治療有效“(4級證據(jù))。通常的方法是禁食24h后，予以4：1生酮飲食，同時避免攝入葡萄糖(密切監(jiān)測血糖、血B羥丁酸和尿酮體水平)。丙酮酸羧化酶和B氧化缺陷的患者禁用生酮飲食。生酮飲食與皮質(zhì)類固醇同時應(yīng)用可抑制酮體生成，與丙泊酚同時應(yīng)用可出現(xiàn)致命性丙泊酚輸注綜合征(4級證據(jù))。外科手術(shù)：外科手術(shù)病例報(bào)道36例，其中33例有效推薦意見1．推薦聯(lián)合多種治療方法控制super．RSE，如氯胺酮麻醉和吸人性藥物麻醉(請麻醉科協(xié)助)、輕度低溫、免疫調(diào)節(jié)、外科手術(shù)和生酮飲食等，但須權(quán)衡利弊(C級推薦)。2．聯(lián)合治療和手術(shù)患者須在神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房(neuro．intensivecareunit，NICU)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)(A級推薦)。推薦意見五、生命支持與重要器官保護(hù)

NICU監(jiān)護(hù)：已有大量臨床研究顯示：CSE患者，尤其是初始苯二氮革類藥物治療失敗者，常因持續(xù)抽搐發(fā)作過長而出現(xiàn)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，如高熱、低氧血癥、高碳酸血癥、肺水腫、心律失常、低血糖、代謝性酸中毒和橫紋肌溶解等；同時AEDs或麻醉藥物的應(yīng)用也可引起多種藥物不良反應(yīng)，如呼吸抑制、循環(huán)抑制、肝功能損傷和骨髓功能抑制等瑚'49](2級證據(jù))。因此，須對CSE患者加強(qiáng)生命體征監(jiān)測，加強(qiáng)腦電圖監(jiān)測，加強(qiáng)重要器官功能監(jiān)測，并予以生命支持與器官保護(hù)。已有相關(guān)指南建議：將CSE患者收入NICU或ICU，以加強(qiáng)監(jiān)護(hù)與治療。腦功能監(jiān)測與保護(hù)：CSE患者反復(fù)驚厥發(fā)作后期可致臨床發(fā)作不典型(抽搐局限化、幅度減弱)，或臨床發(fā)作控制后處于NCSE狀態(tài)，而其仍有可能影響預(yù)后。因此，有必要持續(xù)腦電圖監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)異常放電L5o]。2010年美國一項(xiàng)對神經(jīng)病學(xué)臨床醫(yī)師的調(diào)查顯示：330位醫(yī)生中，83％至少每月使用持續(xù)腦電圖1次，持續(xù)腦電圖監(jiān)測時間通常為24h。持續(xù)腦電圖監(jiān)測在獲得癇性放電證據(jù)、指導(dǎo)調(diào)整藥物治療策略，尤其是判斷麻醉藥物劑量是否達(dá)到腦電圖目標(biāo)方面極具優(yōu)勢”。2013年中國一項(xiàng)納入94例CSE患者的前瞻性隊(duì)列研究顯示：CSE初始治療后，持續(xù)腦電圖監(jiān)測到發(fā)作間期癲癇放電、周期性放電或NCSE時，6h內(nèi)存在復(fù)發(fā)趨勢(2級證據(jù))。因此，所有CSE患者均應(yīng)在盡可能短的時間內(nèi)完成腦電圖監(jiān)測，監(jiān)測時間至少48h，即便AEDs減量，也須繼續(xù)監(jiān)測，以及時調(diào)整藥物，預(yù)測癲癇復(fù)發(fā)。此外，還須加強(qiáng)減輕腦水腫等其他腦保護(hù)措施。五、生命支持與重要器官保護(hù)呼吸功能監(jiān)測與保護(hù)：多項(xiàng)RCT研究證實(shí)，CSE患者在臨床發(fā)作或初始AEDs治療過程中可出現(xiàn)呼吸抑制(5．5％一42．2％)，用藥期間必須加強(qiáng)呼吸功能監(jiān)測，必要時可行氣管插管和機(jī)械通氣(2級證據(jù))。2013年中國一項(xiàng)納入101例CSE患者的AEDs不良反應(yīng)分析顯示：地西泮和苯巴比妥均可導(dǎo)致呼吸抑制(5．2％和13．0％)，并須氣管插管和機(jī)械通氣(2級證據(jù))。對持續(xù)抽搐和麻醉藥物應(yīng)用患者，須即刻氣管插管和機(jī)械通氣(2級證據(jù))。RSE或super—RSE患者因持續(xù)發(fā)作和持續(xù)麻醉藥物或AEDs的應(yīng)用，意識障礙時間延長，氣管插管和機(jī)械通氣時間延長，從而導(dǎo)致患醫(yī)院獲得性肺炎或呼吸機(jī)相關(guān)肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加，由此必須加強(qiáng)肺炎控制和肺功能保護(hù)。循環(huán)功能監(jiān)測與保護(hù)：2012年美國一項(xiàng)893例多中心RCT研究顯示：CSE患者經(jīng)初始AEDs治療后，低血壓發(fā)生率為2．8％E26](2級證據(jù))。2013年中國一項(xiàng)101例前瞻性隊(duì)列研究顯示：CSE患者經(jīng)初始AEDs治療后，低血壓發(fā)生率為7．9％～8．7％(2級證據(jù))。2011年瑞士一項(xiàng)23例RCT研究顯示：RSE患者經(jīng)麻醉劑治療后，低血壓發(fā)生率52．2％¨3(2級證據(jù))。因此，無論AEDs還是麻醉藥物均須監(jiān)測血壓，必要時予以升壓藥物。呼吸功能監(jiān)測與保護(hù)：多項(xiàng)RCT研究證實(shí)，CS肝功能監(jiān)測與保護(hù)：2007年印度一項(xiàng)100例RCT研究顯示，經(jīng)丙戊酸治療的CSE患者肝功能異常(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高)發(fā)生率為4％E27](2級證據(jù))。2012年印度一項(xiàng)79例RC