系統(tǒng)性血管炎的診斷與治療

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院

曾小峰

概念

系統(tǒng)性血管炎（SystemicVasculitis）是一組以血管的炎癥與壞死為主要病理改變的炎性疾病。臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點(diǎn)不同而表現(xiàn)各異。其常累及全身多個(gè)系統(tǒng)，引起多系統(tǒng)多臟器功能障礙，但也可局限于某一臟器。系統(tǒng)性血管炎常累及的部位為皮膚、腎臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等。本組疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多端，大多數(shù)屬疑難雜癥。系統(tǒng)性血管炎的分類大血管性血管炎大動(dòng)脈炎（TakayasuArteritis）巨細(xì)胞動(dòng)脈炎/顳動(dòng)脈炎中血管性血管炎結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（典型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎）川崎?。↘awasakiDisease）小血管性血管炎韋格納肉芽腫Churg-Strauss綜合征顯微鏡下多血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎過(guò)敏性紫癜（Henoch-Schonlein紫癜）原發(fā)性冷球蛋白血癥血管炎歷史1866年臨床醫(yī)師Küssmaul和病理醫(yī)師Maier描述了一例具有發(fā)熱、厭食、感覺(jué)異常、肌無(wú)力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理顯示為全身中到小動(dòng)脈的結(jié)節(jié)性炎性損害，稱之為結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎(periarteritisnodosa)。1903年Ferrari在報(bào)道類似病例時(shí)稱之為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(polyarteritisnodosa)，后來(lái)被稱為“經(jīng)典的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎”。1936年描述了韋格納肉芽腫(Wegener‘sgranulomatosis,WG)1948年就被提及的“顯微鏡下的動(dòng)脈周圍炎(microscopicformofpolyarteritisnodosa)1951年描述了變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(Churg-Strausssyndrome)。

歷史1952年，Zeek在綜述結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎后首次對(duì)血管炎進(jìn)行了分類，并首次提出了壞死性血管炎(necrotizingangiitis)用以區(qū)分5類系統(tǒng)性血管炎，即超敏性血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、風(fēng)濕性動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎和顳動(dòng)脈炎，此分類中未包括韋格納肉芽腫以及大動(dòng)脈炎(Takayasuarteritis)。

1964年Alarcón-Segovia分類標(biāo)準(zhǔn)1975年deshazo分類標(biāo)準(zhǔn)1978年Fauci分類和1988年Scott分類標(biāo)準(zhǔn)等。歷史1990年，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)發(fā)表的血管炎的分類標(biāo)準(zhǔn)，主要就結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、Churg-Strauss綜合征、韋格納肉芽腫、超敏性血管炎、過(guò)敏性紫癜(Henoch-Sch?nleinpurpura)、顳動(dòng)脈炎以及大動(dòng)脈炎7種明確的血管炎病變進(jìn)行了分析定義。1948年就被提及的“顯微鏡下的動(dòng)脈周圍炎(microscopicformofpolyarteritisnodosa)”，即顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis)并未包括在ACR的分類中。歷史1994年ChapelHill會(huì)議（ChapelHillConsensusConference,CHCC）主要根據(jù)受累血管的大小對(duì)系統(tǒng)性血管炎進(jìn)行了命名和定義，詳見(jiàn)表1。此次會(huì)議首次提及并建議使用顯微鏡下多血管炎這一命名，而非顯微鏡下多動(dòng)脈炎(microscopicpolyarteritis)，因?yàn)轱@微鏡下多血管炎主要累及微動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管，可無(wú)動(dòng)脈受累。根據(jù)ChapelHill會(huì)議的定義，顯微鏡下多血管炎的發(fā)病遠(yuǎn)多于結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的發(fā)病。確定了主要血管炎性疾病的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)疾病分布

流行病學(xué)調(diào)查的主要資料都是來(lái)源于歐洲，亞洲、非洲等的相關(guān)資料較少各地總的年發(fā)病率為39～141.54/百萬(wàn)成年人口最常見(jiàn)的原發(fā)性血管炎為巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、WG、MPA和CSS年齡、性別分布

系統(tǒng)性血管炎性別分布隨疾病不同而不同，總規(guī)律是除多發(fā)性大動(dòng)脈炎和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎以女性多見(jiàn)外，其他疾病均為男性略多于女性，或無(wú)明顯性別差異。總的分布是50歲以上的患者患病率為50歲以下患者的5倍。

年齡、性別分布如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、韋格納肉芽腫及超敏性血管炎等發(fā)病高峰期在50多歲；川崎病則均發(fā)生于兒童期；多發(fā)性大動(dòng)脈炎以青年發(fā)病為主，40歲以上很少發(fā)??；過(guò)敏性紫癜絕大多數(shù)發(fā)生于4～7歲的兒童，成年發(fā)病的較少；巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（又稱顳動(dòng)脈炎，TA）均發(fā)生于60歲以上的老年人中，隨年齡的增高發(fā)病率亦增加，80歲以上TA發(fā)病率是60歲的6～30倍。

病因與發(fā)病機(jī)制

大多數(shù)血管炎的病因至今不明，其發(fā)病機(jī)理也多不清楚。目前認(rèn)為血管炎的發(fā)病機(jī)制主要是感染原對(duì)血管的直接損害和免疫異常介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)病機(jī)制近年來(lái)，血管炎的治療取得了很大的進(jìn)步，但血管炎的病因和發(fā)病機(jī)制的研究卻相對(duì)緩慢，具體發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚。目前認(rèn)為血管炎的發(fā)病機(jī)理主要為感染原對(duì)血管的直接損害和免疫異常介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)所致因?yàn)榭寡字委熞约懊庖咭种浦委熌軌蚩刂蒲苎椎牟∏椋虼送茢嗝庖邫C(jī)制在血管炎的發(fā)病中起重要作用。

發(fā)病機(jī)制可能的免疫機(jī)制是多方面的，具體包括:病理性免疫復(fù)合物在血管壁的形成和沉積、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、細(xì)胞免疫反應(yīng)、肉芽腫形成、由病原微生物、腫瘤以及毒物導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損。免疫細(xì)胞之間、淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間以及細(xì)胞因子和黏附分子之間的相互作用，在血管炎的發(fā)病機(jī)制中都起一定作用。

臨床表現(xiàn)一般癥狀：發(fā)熱、體重下降、乏力、疲倦、厭食。肌肉骨骼：肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、上頜或肢體的間歇性跛行。皮膚：網(wǎng)狀青斑、紫癜、結(jié)節(jié)紅斑、蕁麻疹等。神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、中風(fēng)、視力改變、單或多外周神經(jīng)炎。呼吸系統(tǒng)：副鼻竇炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺內(nèi)結(jié)節(jié)、肺侵潤(rùn)病變。臨床表現(xiàn)腎臟：腎性高血壓、蛋白尿、異常尿沉渣、壞死性腎小球腎炎消化系統(tǒng)：腹瀉、腹痛、消化道出血、肝酶升高?；?yàn)異常：血Cr及BUN升高、貧血、WBC升高、血小板減少、低補(bǔ)體血癥、高r-球蛋白、血沉增快、CRP增高。ANCA陽(yáng)性?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體陽(yáng)性診斷系統(tǒng)性血管炎的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且無(wú)特異性，故給診斷帶來(lái)一定的困難。系統(tǒng)性血管炎的診斷需根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理活檢資料及影像學(xué)資料包括X胸像、血管造影、CT/MRI等綜合判斷，以確定血管炎的類型及病變范圍。診斷如出現(xiàn)無(wú)法解釋下列情況應(yīng)考慮血管炎的可能：多系統(tǒng)損害；進(jìn)行性腎小球腎炎或血Cr及BUN升高；肺部多變陰影或固定陰影/空洞；多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎；不明原因發(fā)熱；缺血性或淤血性癥狀和體征；紫癜性皮疹或網(wǎng)狀青斑；結(jié)節(jié)性壞死性皮疹；無(wú)脈或血壓升高；ANCA陽(yáng)性；抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體陽(yáng)性；sepsis,esp.endocarditisdrugtoxicity/poisoningcoagulopathymalignancyatrialmyxomamultifocalembolifromlargevesselaneurysms(cholesterol,mycotic)Notonlymimics,butcancause20vasculitis!

VASCULITIS:primaryorsecondary?PRIMARY:

vasculitisistheprincipalfeatureofdisease.SECONDARY:

vasculitisisacomplicationof anotherdisease(e.g.RA, SLE,Sjogrens,infection,

malignancy).伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)

伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)1．各系統(tǒng)評(píng)分皆有最高限，評(píng)分總分最高63分2．15分以上為活動(dòng)3．本表引自LoqmaniRA,BaconPA,mootsRJ,etal.Birminghamvasculitisactivityscore(BVAS)insystemicnecrotizingvasculitis.QJMed,1994,87:671-8.

系統(tǒng)性表現(xiàn)

(最高總分3分)無(wú) 0不適 1肌痛 1關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎 1發(fā)熱(<38.5℃) 1發(fā)熱(>38.5℃) 2過(guò)去1月內(nèi)體重下降(1~2Kg)2體重下降(>2Kg) 3血管炎診治中的問(wèn)題抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞漿抗體（AntineutrophilCytoplasmicAntibody,ANCA）ANCA的檢測(cè)的方法ANCA在血管炎診斷中的意義與ANCA相關(guān)的疾病系統(tǒng)性血管炎：WG、PAN、MPA、CSS、VASCULITIS結(jié)締組織?。篠LE、RA、SSc、SS腎炎：新月性腎炎、原發(fā)性局灶型壞死性腎小球腎炎潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病感染、阿米巴肝膿腫ANCA的靶抗原

蛋白水解酶3（Proteinase-3,PR3）髓過(guò)氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）彈性蛋白酶（Elastase）乳鐵蛋白（Lactoferria，LF）組織蛋白酶G（CathepsinG）溶酶體（Lysozyme）、α-烯醇化酶（α-enolase）β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase)增加痛透性殺菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasingprotein,BPI）人溶酶體相關(guān)膜蛋白2（Humanlysosomal-asocitedmembraneprotein2，HLAMP2）防御素（Defensin）、天青殺素（Azurocidin）ANCA分型ANCA分為：細(xì)胞漿型(cANCA)，主要靶抗原為蛋白PR-3;核周型(pANCA),主要靶抗原為髓過(guò)氧化酶MPO。C-ANCA靶抗原蛋白水解酶3（Proteinase-3,PR3）增加痛透性殺菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasingprotein,BPI）彈性蛋白酶（Elastase）組織蛋白酶G（CathepsinG）天青殺素（Azurocidin）P-ANCA靶抗原髓過(guò)氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）溶酶體（Lysozyme）乳鐵蛋白（Lactoferria，LF）天青殺素（Azurocidin）抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體

(Antiendothelialcellantibodies,AECA)抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(Antiendothelialcellantibodies,AECA)可見(jiàn)于韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、大動(dòng)脈炎、川崎病，以及伴有血管炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，AECA的檢出率約在59%~87%之間，其中以川崎病的檢出率最高。而動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病卻很少檢測(cè)出此抗體。因此推測(cè)AECA在血管炎的發(fā)病機(jī)制中起一定作用。在動(dòng)物模型中，AECA可誘發(fā)鼠血管炎的發(fā)生，表現(xiàn)為肺腎的小動(dòng)脈和靜脈周圍有淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)以及部分血管壁外有Ig沉積(是AECA致病的直接依據(jù))。

抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）免疫損傷機(jī)制主要有:抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）和ANCA損傷內(nèi)皮細(xì)胞。AECA通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)或細(xì)胞毒性反應(yīng)引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和溶解。在原發(fā)性血管炎（如大動(dòng)脈炎、韋格內(nèi)肉芽腫和顯微鏡下多血管炎）和繼發(fā)性血管炎（繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）患者的血清中有不同陽(yáng)性率的AECA抗體存在，陽(yáng)性率可高達(dá)80％.AECA的水平還與疾病的活動(dòng)性有關(guān)?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體與血管炎的相關(guān)性AECA陽(yáng)性率%臨床特點(diǎn)SLE硬皮病RA77（39-93）與狼瘡腎炎相關(guān)。39（30-64）肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓、肢端潰瘍。并血管炎66（63-77）20（11-28）無(wú)血管炎皮肌炎44與肺損有關(guān)。MCTD48（45-58）WG/MPA川崎病80（40-92）68（65-72）與病活動(dòng)性相關(guān)。與病活動(dòng)性相關(guān)。白塞病28（18-51）大動(dòng)脈炎95與病活動(dòng)性相關(guān)。SemiArthRheum1997,27:98-109血管炎的治療原則血管炎的治療原則是早診斷早治療，以防止出現(xiàn)不可逆的損傷；激素治療；激素加免疫抑制劑尤其是環(huán)磷酰胺常作為基礎(chǔ)治療；其他：IVIg、血漿置換、支持治療與抗感染；生物制劑：新近臨床研究發(fā)現(xiàn)TNF-α受體阻滯劑(etanercept，商品名enbrel)與強(qiáng)的松和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療能增加療效，減少后者的副作用，但最終療效還需要更多的臨床資料；干細(xì)胞移植及大劑量化療；血管炎的治療原則判斷血管炎病情是否活動(dòng)目前常用的標(biāo)準(zhǔn)為伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)血管炎的治療原