探討AGI臨床應(yīng)用新前景內(nèi)容123AGI是餐后血糖的基石AGI作用機(jī)制的新思考AGI臨床應(yīng)用新前景歷久彌新，AGI臨床應(yīng)用新啟發(fā)15141312111098765024681012141618202224早餐‘黎明’時(shí)期A1C(%)葡萄糖水平(mmol/L)午夜后早餐后9.08.07.06.5/<6.5小時(shí)(n=130)以HbA1C水平分組的2型糖尿病患者的CGMS血糖波動(dòng)譜在這項(xiàng)研究中，將130例2型糖尿病患者按HbA1C水平分成5組，用24小時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)觀察其血糖譜的不同。MonnierL,etal.DiabetesCare2007.30:263-269.餐后血糖升高是每個(gè)T2DM患者都要面臨的問題Guideline_PMG_final.pdf周健，賈偉平..中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）.2012年第4卷第3期?:75-781天內(nèi)2/3～3/4的時(shí)間

處于餐后高血糖狀態(tài)一次餐后高血糖對(duì)個(gè)體可能就是一次危害負(fù)荷（危害負(fù)荷：餐后高血糖可引起餐后代謝紊亂和組織細(xì)胞功能異常。）MaggsD,etal.DiabetesObesMetab.2008Jan;10(1):18-33.餐后血糖的升高

是內(nèi)源性和外源性葡萄糖逐漸交替的過程0.40.20-0.2-0.4-30060120180時(shí)間（分）清除葡萄糖攝取利用總量來自肝臟的葡萄糖來自食物的葡萄糖出現(xiàn)葡萄糖流量（g/min）混合餐（加85g葡萄糖）外源性葡萄糖：飲食轉(zhuǎn)化為葡萄糖吸收進(jìn)入循環(huán)內(nèi)源性葡萄糖：胰島素抑制肝糖生成和輸出循環(huán)葡萄糖在外周組織內(nèi)儲(chǔ)存和利用三個(gè)動(dòng)力因素：Guideline_PMG_final.pdf餐后高血糖危及患者預(yù)后，應(yīng)規(guī)范管理餐后和負(fù)荷后高血糖與糖尿病患者的下列預(yù)后獨(dú)立相關(guān)：大血管疾?。?+證據(jù)等級(jí)）視網(wǎng)膜病變（2+證據(jù)等級(jí)）癌癥（2+證據(jù)等級(jí)）老年2型糖尿病患者的認(rèn)知功能受損（2+證據(jù)等級(jí)）增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（2+證據(jù)等級(jí)）降低心肌血容量和心肌血流（2+證據(jù)等級(jí)）氧化應(yīng)激、炎癥和內(nèi)皮功能紊亂（2+證據(jù)等級(jí)）食物的成份小腸的葡萄糖吸收肝臟和外周組織的葡萄糖代謝胰島素分泌胃排空MaratheCS,etal.DiabetesCare.2013May;36(5):1396-405.多種因素影響著餐后血糖餐后血糖MaratheCS,etal.DiabetesCare.2013May;36(5):1396-405.2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南餐后高血糖的治療選擇需要綜合考慮食物的成份：醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療胃排空：DPP-4抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑小腸葡萄糖吸收：α-糖苷酶抑制劑（AGI）胰島素分泌：格列奈類、磺脲類、胰島素、GLP-1激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑肝臟和外周組織的葡萄糖代謝：雙胍類、噻唑烷二酮類2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南Guideline_PMG_final.pdf?AGI始終是控制餐后高血糖的基石2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南α-糖苷酶抑制劑適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者2013年ACCE糖尿病管理路徑推薦α-糖苷酶抑制劑作為2型糖尿病患者一線治療藥物，尤其是當(dāng)餐后血糖升高時(shí)2011年IDF餐后血糖管理指南優(yōu)先降糖餐后血糖的藥物包括α-糖苷酶抑制劑內(nèi)容21AGI是餐后血糖的基石AGI作用機(jī)制的新思考3AGI臨床應(yīng)用新前景歷久彌新，AGI臨床應(yīng)用新啟發(fā)AGI作用機(jī)制的新思考—促進(jìn)GLP-1的分泌AGIs經(jīng)典途徑新思考抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖增加GLP-1分泌，模擬腸促胰素效應(yīng)PratleyRE,etal.RevDiabetStud.2008Summer;5(2):73-94.GLP-1憑借多樣性作用，成為糖尿病治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)SalcedoI,etal.BrJPharmacol.2012Jul;166(5):1586-99.寧光.中國(guó)內(nèi)分泌代謝.2010;26(9):增錄9GLP-1主要由遠(yuǎn)端回腸和升結(jié)腸的L細(xì)胞分泌主要生理刺激物為富含脂肪和碳水化合物的食物本實(shí)驗(yàn)中給予雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250克）小腸灌注5mM葡萄糖30min，作為對(duì)照時(shí)期，之后再進(jìn)一步灌注25、50或100mM的葡萄糖，持續(xù)30min。分別在第一時(shí)相（30-40min）和第二時(shí)相（40-60min）階段每隔5min收集漿膜分泌物，采用ELISA試劑盒來分析GIP、GLP和PPY的AUCreactive，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用非配對(duì)t檢驗(yàn)方法與5mM葡萄糖灌注時(shí)期的數(shù)值相比較。寧光.中國(guó)內(nèi)分泌代謝.2010;26(9):增錄9MaceOJ,etal.JPhysiol.2012Jun15;590(Pt12):2917-36.進(jìn)餐后GLP-1分泌呈雙相性第一時(shí)相：食物接觸上部小腸K細(xì)胞，刺激GIP分泌，通過神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)間接刺激GLP-1分泌第二時(shí)相：營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)直接刺激L細(xì)胞分泌GLP-1第1時(shí)相第2時(shí)相第1時(shí)相第2時(shí)相*與5mM葡萄糖相比：P<0.05第二相分泌刺激的GLP-1分泌尤為重要NauckMA,etal.Diabetologia.2011Jan;54(1):10-8.α-糖苷酶抑制劑能夠延緩營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在腸道的吸收正常的糖吸收模式糖空腸回腸大腸十二指腸吸收部位較為集中糖伏格列波糖延遲的糖吸收模式空腸回腸大腸十二指腸消化吸收過程延長(zhǎng)分泌GLP-1的L細(xì)胞主要分布在小腸遠(yuǎn)端本實(shí)驗(yàn)，根據(jù)糖化血紅蛋白、血糖、血胰島素，血DPP-4活性、體重分組，把7周齡的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分為4組（每組6只），實(shí)驗(yàn)期間分別給予包含伏格列波糖0.001%（1.4mg/Kg/天）、伏格列波糖0.005%（6.5mg/Kg/天）、0.03%吡格列酮（46.8mg/Kg/天）的飲食，對(duì)照組ob/ob鼠及正常對(duì)照小鼠（？/+鼠）給予不含藥物的飲食（vehicle飲食），給藥28天后檢測(cè)小腸近端、遠(yuǎn)端和結(jié)腸處的GIP和活性GLP-1水平。1.MoritohY,etal..JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.伏格列波糖刺激小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸的GLP-1第二相分泌腸道活性GLP-1含量（pmol/g）Vs.對(duì)照組ob/ob鼠*P≤0.025（單尾Williams’檢驗(yàn)）#P≤0.025（單尾Shirley-Williams’檢驗(yàn)）伏格列波糖短期治療和長(zhǎng)期治療對(duì)GLP-1分泌的影響短期治療長(zhǎng)期治療伏格列波糖是否存在不同？本實(shí)驗(yàn)，根據(jù)糖化血紅蛋白、血糖、血胰島素，血DPP-4活性、體重分組，把7周齡的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分為4組（每組6只），實(shí)驗(yàn)期間分別給予包含伏格列波糖0.001%（1.4mg/Kg/天）、伏格列波糖0.005%（6.5mg/Kg/天）、0.03%吡格列酮（46.8mg/Kg/天）的飲食，對(duì)照組ob/ob鼠及非糖尿病小鼠（？/+鼠）給予不含藥物的飲食（vehicle飲食）1天，觀察DPP-4酶活性和血漿活性GLP-1水平。1.MoritohY,etal..JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.伏格列波糖短期治療顯著提高活性GLP-1水平，

但不影響DPP-4酶活性血漿DPP-4酶活性（%ob/ob對(duì)照組）血漿活性GLP-1水平（pmol/L）給藥第一天#P≤0.025Vs.對(duì)照組ob/ob鼠一項(xiàng)雙盲研究，72例志愿者在1次負(fù)荷劑量后用藥7天，共分為6組，每組12名志愿者，分別接受伏格列波糖0.5mg、1.0mg、2.0mg、5.0mg和安慰劑。在標(biāo)準(zhǔn)化早餐后180min采取血樣，分析葡萄糖，胰島素，C肽，抑胃多肽，和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）水平。G?keB,etal.Digestion.1995;56(6):493-501.在健康志愿者中，

伏格列波糖短期治療顯著增加GLP-1分泌伏格列波糖與基線相比：*P<0.05；***P<0.001

YusukeMoritoh,etal.MolCellPharmacol2009;1(4):188-192.伏格列波糖短期治療提高GLP-1水平的機(jī)制短期治療：直接刺激GLP-1分泌本實(shí)驗(yàn)，根據(jù)糖化血紅蛋白、血糖、血胰島素，血DPP-4活性、體重分組，把7周齡的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分為4組（每組6只），實(shí)驗(yàn)期間分別給予包含伏格列波糖0.001%（1.4mg/Kg/天）、伏格列波糖0.005%（6.5mg/Kg/天）、0.03%吡格列酮（46.8mg/Kg/天）的飲食，對(duì)照組ob/ob鼠（6只）及非糖尿病小鼠（？/+鼠5只）給予不含藥物的飲食（vehicle飲食），共持續(xù)干預(yù)20天，觀察DPP-4酶活性1.MoritohY,etal..JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.伏格列波糖持續(xù)長(zhǎng)期給藥明顯降低DPP-4酶活性降糖7 小鼠年齡（周）8 9 10 血漿DPP-4酶活性（參照未給藥糖尿病小鼠）未給藥糖尿病小鼠0.001%倍欣?的糖尿病小鼠0.005%倍欣?的糖尿病小鼠正常對(duì)照小鼠###與未給藥糖尿病小鼠對(duì)比，P值≤0.025200406080100120140160(%)伏格列波糖降低血漿DPP-4的活性主要?dú)w咎于減少血漿中DPP-4酶蛋白濃度，其機(jī)制有待進(jìn)一步確定本實(shí)驗(yàn)，根據(jù)糖化血紅蛋白、血糖、血胰島素，血DPP-4活性、體重分組，把7周齡的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分為4組（每組6只），實(shí)驗(yàn)期間分別給予包含伏格列波糖0.001%（1.4mg/Kg/天）、伏格列波糖0.005%（6.5mg/Kg/天）、0.03%吡格列酮（46.8mg/Kg/天）的飲食，對(duì)照組ob/ob鼠（6只）及非糖尿病小鼠（？/+鼠5只）給予不含藥物的飲食(vehicle飲食)，共持續(xù)干預(yù)28天，觀察伏格列波糖和吡格列酮長(zhǎng)期給藥對(duì)神經(jīng)分化因子1基因和胰高血糖素基因受體表達(dá)的影響1.MoritohY,etal..JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.伏格列波糖持續(xù)長(zhǎng)期給藥，

增加神經(jīng)分化因子1基因和胰高血糖素基因的表達(dá)Vs.對(duì)照組ob/ob鼠*P≤0.025（單尾Williams’檢驗(yàn)）結(jié)腸胰高血糖素mRNA水平（相對(duì)于ACTB的表達(dá)量）在17小時(shí)空腹后給藥28天結(jié)腸神經(jīng)分化因子1基因mRNA水平（相對(duì)于ACTB的表達(dá)量）結(jié)腸Gcg基因表達(dá)與Neurod1轉(zhuǎn)錄因子增加，促進(jìn)腸道L細(xì)胞的分化，增加L細(xì)胞的數(shù)量，從而使GLP-1分泌增加7周齡的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分為4組（每組6只），實(shí)驗(yàn)期間分別給予包含伏格列波糖0.001%（1.4mg/Kg/天）、伏格列波糖0.005%（6.5mg/Kg/天）的飲食，對(duì)照組ob/ob鼠（6只）及正常對(duì)照小鼠（？/+鼠5只）給予不含藥物的飲食（vehicle飲食），給藥23天后檢測(cè)血活性GLP-1水平。MoritohY,TakeuchiK,Hazama.JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.伏格列波糖持續(xù)長(zhǎng)期給藥

升高血中總GLP-1水平與活性GLP-1水平*0.0010.005對(duì)照組伏格列波糖（%）對(duì)照組Ob/ob？/+181614121086420血總GLP-1水平（ng/ml）*P≤0.025Vs.對(duì)照組ob/ob鼠#0.0010.005對(duì)照組伏格列波糖（%）對(duì)照組Ob/ob？/+#30252015105035血活性GLP-1水平（pmol/l）#P≤0.025Vs.對(duì)照組ob/ob鼠對(duì)2型糖尿病患者24例，每天餐前口服給藥伏格列波糖0.3mg，在給藥前和給藥后12周進(jìn)行飲食負(fù)荷試驗(yàn)，檢測(cè)對(duì)腸促胰島素的影響。1.NaritaTetal.DiabetesObesMetab.2012Mar;14(3):283-7.在2型糖尿病患者中：

伏格列波糖長(zhǎng)期治療顯著升高活性GLP-1濃度0246810給藥前活性GLP-1AUC（pmol·hr/L)12周后8.510.1P＜0.05n=24n=24mean±SE2468100分鐘后（pmol/L)30分鐘后60分鐘后120分鐘后*給藥伏格列波糖12周后伏格列波糖給藥前P＜0.05（vs給藥前）活性GLP-1濃度0

YusukeMoritoh,etal.MolCellPharmacol2009;1(4):188-192.伏格列波糖長(zhǎng)期治療提高GLP-1水平的機(jī)制短期治療：直接刺激GLP-1分泌長(zhǎng)期治療：降低DPP-4酶蛋白水平，從而降低DPP-4活性增加GLP-1分泌增加NEUROD1和胰高血糖素基因的表達(dá)，從而增加腸道GLP-1含量?jī)?nèi)容123AGI是餐后血糖的基石AGI作用機(jī)制的新思考AGI臨床應(yīng)用新前景歷久彌新，AGI臨床應(yīng)用新啟發(fā)BaggioLL,etal.Gastroenterology.2007May;132(6):2131-57YukioHorikawa,etal.JDiabetesInvest,2011;2(3):200-203..AGIs與DPP-4抑制劑聯(lián)合，具有協(xié)同效應(yīng)進(jìn)食小腸分泌活性GLP-1腸促胰素效應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在腸道刺激無活性GLP-1DPP-4抑制劑AGIs延長(zhǎng)碳水化合物吸收6周齡的db/db鼠及db/+鼠，實(shí)驗(yàn)期間分別給予阿格列?。?.03%），伏格列波糖（0.001%），或阿格列汀（0.03%）及伏格列波糖（0.001%）的飲食，對(duì)照組db/db鼠及正常對(duì)照小鼠（db/+）給予普通飲食，給藥27天，在第23天時(shí)取血檢測(cè)總體GIP、活性GLP-1、DPP-4酶活性。26天時(shí)取血樣檢測(cè)總體血漿GLP-1水平。1.MoritohY1,TakeuchiK,HazamaM.DiabetesObesMetab.2010Mar;12(3):224-33.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：伏格列波糖單藥顯著降低DPP-4酶活性，

與阿格列汀協(xié)同升高活性GLP-1水平降糖*對(duì)照組對(duì)照組db/dbdb/+403020100活性GLP-1水平（pmol/L）50阿格列汀阿格列汀+伏格列波糖伏格列波糖60**P<0.01P<0.01P<0.05兩者聯(lián)合具協(xié)同效應(yīng)1+1＞2DPP-4活性水平活性GLP-1水平*對(duì)照組對(duì)照組db/dbdb/+806040200DPP-4活性水平（%對(duì)戰(zhàn)db/db鼠）100阿格列汀阿格列汀+伏格列波糖伏格列波糖120*P<0.01P<0.05兩者聯(lián)合對(duì)DPP-4酶作用無協(xié)同6周大的ZDF-leprfa/Crl雄性小鼠，分別給予賦形劑或藥物，利格列汀1mgkg、伏格列波糖1mg/kg和聯(lián)合治療，每天1次共3天，第4天在整夜空腹后行蔗糖口服糖耐量試驗(yàn)，分別在治療前和給予蔗糖4g/kg口服后5、15,30,60,和120min檢測(cè)血糖、胰島素、DPP-4和GLP-1水平。JonesRB,etal.EurJPharmacol.2014Apr15;729:59-66.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：伏格列波糖與DPP-4抑制聯(lián)合，協(xié)同升高活性GLP-1水平*與利格列汀和伏格列波糖單藥組相比：P<0.0011+1＞2一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、三治療組、3期和6通道交叉研究，入組了24例2型糖尿病日本患者，分別給予維格列汀50mgbid，伏格列波糖0.2mgtid，或兩藥聯(lián)合治療3天，在穩(wěn)態(tài)時(shí)采取血樣，檢測(cè)GLP-1、血糖、胰島素等。YamaguchiM,etal.IntJClinPharmacolTher.2013Aug;51(8):641-51.臨床研究：伏格列波糖與DPP-4抑制聯(lián)合，協(xié)同升高GLP-1水平，降低血糖GLP-1(pM)血糖（mg/dl）聯(lián)合組與維格列汀組相比：P<0.001與伏格列波糖組相比：P<0.0001聯(lián)合組與兩單藥組相比：P<0.0001151例原使用阿格列汀25mgqd血糖不達(dá)標(biāo)的患者，隨機(jī)加用伏格列波糖0.2mgqd，或伏格列波糖0.2mgtid，或安慰劑對(duì)照，治療12周。1.TakaharaM,ShiraiwaT,KatakamiN,etal.EndocrJ.2014Feb22.臨床研究：伏格列波糖與DPP-4抑制劑聯(lián)用可進(jìn)一步降低HbA1c且改善血糖漂移降糖注：1,5-脫水-D-山梨醇(1,5-AG)：一種反映短期內(nèi)血糖波動(dòng)的指標(biāo)（24小時(shí)