治療慢性心功能不全的藥物（Drugsforthetreatmentofcongestiveheart

failure）

治療慢性心功能不全的藥物（Drugsforthetr1第一節(jié)概述充血性心力衰竭congestiveheartfailure，CHF

——在有充分靜脈回流的前提下,心臟排出血量絕對(duì)或相對(duì)減少,不能滿(mǎn)足全身組織器官代謝需要的一種病理狀態(tài).臨床上以組織血液灌注不足及體循環(huán)和(或)肺循環(huán)淤血為主要特征.第一節(jié)概述2慢性心衰癥狀動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：CO

倦怠、乏力

肺充血呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退

靜脈系統(tǒng)淤血慢性心衰癥狀動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：CO倦怠、乏力3一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化

1、功能變化

影響心功能的因素：收縮性（Ca2+

收縮性）

前負(fù)荷（心室肌在舒張末期所承受的

壓力，即左室舒張末壓）

后負(fù)荷（泵血阻力）、耗氧量、心率

①收縮功能障礙（心肌收縮性）②舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低）③血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、心室壓、±dp/dtmax

；左、右室舒張末壓、右房壓）.一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化.42、結(jié)構(gòu)變化

①心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量）②心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量，致形態(tài)和功能改變）2、結(jié)構(gòu)變化5二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化）

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

NE濃度升高：胞內(nèi)Ca2+

,心肌損傷血管收縮（后負(fù)荷）心率（耗氧量）

2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長(zhǎng)因子表達(dá)，心肌肥厚、醛固酮分泌而致水鈉瀦留、低鉀.

3、精氨酸加壓素增多：收縮血管

二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化）64、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長(zhǎng)致心室重構(gòu)

5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（巨噬細(xì)胞、

心肌細(xì)胞分泌）促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用

6、心房利鈉肽和腦利鈉肽分泌增多：排鈉利尿、擴(kuò)張血管（多為有益）

4、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長(zhǎng)致心室重構(gòu)7三、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化1.1受體下調(diào)，密度

2.1受體與G蛋白脫藕聯(lián)，Gs

心臟對(duì)受體激動(dòng)藥敏感性，cAMP

細(xì)胞內(nèi)Ca2+

，心肌收縮功能障礙.

阻斷藥治療CHF的依據(jù)

三、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化1.1受體下調(diào)，密度8四、CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

四、CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~69五、治療CHF藥物的分類(lèi)

1、強(qiáng)心苷類(lèi)：地高辛等

2、利尿藥

：氫氯噻嗪、呋塞米

3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等

4、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等

5、醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯

6、血管擴(kuò)張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等

7、β受體阻斷藥

：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等

8、鈣拮抗劑

：

氨氯地平等

9、非強(qiáng)心苷類(lèi)正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷酸二

酯酶抑制藥）

五、治療CHF藥物的分類(lèi)10第二節(jié)藥物

強(qiáng)心苷類(lèi)（Cardiacglycosides，1775)

來(lái)源于植物洋地黃毒苷

地高辛

毛花苷丙

毒毛花苷-K第二節(jié)藥物11化學(xué)結(jié)構(gòu)

強(qiáng)心苷=苷元（配基）＋糖

甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)葡萄糖、稀有糖化學(xué)結(jié)構(gòu)12構(gòu)效關(guān)系1.苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位

①C3位β–羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)型失效②C14位β–羥基（強(qiáng)心必需)③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開(kāi)，被飽和失效）

④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動(dòng)學(xué)（OH多極性高）毒毛花苷-K（4個(gè)“OH”）速效、短效洋地黃毒苷（1個(gè)“OH”）慢效、長(zhǎng)效

數(shù)目作用加強(qiáng)稀有糖維持久

2.糖構(gòu)效關(guān)系1.苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位2.糖13一、藥理作用

(一）對(duì)心臟的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng)細(xì)胞）收縮加強(qiáng)、敏捷表現(xiàn)：①心臟左室壓力上升最大速（dp/dtmax)②心肌最大縮短速率(Vmax）－收縮速度加快（敏捷）③左室功能曲線(xiàn)左移、上升（見(jiàn)圖）一、藥理作用14治療慢性心功能不全的藥物課件15結(jié)果：

（1）衰心心輸出量衰心心收縮力CO交感強(qiáng)力外阻

惡性循環(huán)，CO進(jìn)一步減少?gòu)?qiáng)心苷結(jié)果：

（1）衰心心輸出量衰心心收縮力C16治療慢性心功能不全的藥物課件17（2）衰心工作效率[

]

①室壁張力T=P(室內(nèi)壓）×R(心室半徑）②心肌收縮力③每分射血時(shí)間＝每博射血時(shí)間×心率

心肌耗氧因素強(qiáng)心苷作功

耗氧量（2）衰心工作效率[]①18強(qiáng)心苷作用機(jī)制－抑制Na+-K+-ATP酶

正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）Na＋

Na＋-Ca2+交換內(nèi)Ca2+（Ca2+內(nèi)流、釋放)

中毒機(jī)制：酶活性抑制>30%

中毒（心律失常）細(xì)胞內(nèi)失K+

最大復(fù)極電位

細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動(dòng)

（治療量）（過(guò)量）接近閾電位自律性0相除極速度、幅度傳導(dǎo)抑制強(qiáng)心苷作用機(jī)制－抑制Na+-K+-ATP酶（治療量）（過(guò)量19K+3Na+2K+Na+3Na+Ca2+Ca2+Ca2+SRCardiacglycosidesRegulationofintracellular[Ca]2+iandtheactionofcardiacglycosidesK+3Na+2K+Na+3Na+Ca2+Ca2+Ca2+SR20治療慢性心功能不全的藥物課件21治療慢性心功能不全的藥物課件22（一）對(duì)心肌電生理的作用電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性降低

增高傳導(dǎo)性減慢有效不應(yīng)期縮短

縮短（一）對(duì)心肌電生理的作用23

(二）對(duì)腎臟的作用

強(qiáng)心苷CO

腎血流量

Na+-K+-ATP酶（腎小管細(xì)胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性（三）對(duì)血管的作用

正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，

心衰病人強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)的作用超過(guò)直接收縮血管的效應(yīng)，外阻降低，局部血流增加.(二）對(duì)腎臟的作用24二、體內(nèi)過(guò)程

吸收率起效作用消半衰期消除肝腸循環(huán)

(%)失時(shí)間方式(%)洋地黃毒苷90-100

2-4h

3-10d

5-7d

肝為主26

地高辛60-85

1-2h

1-2d

33-36h

60-90%

腎排

毛花苷丙

20-30

10-301-1.5d33h90-100%

少

min毒毛花苷K2-55-106h19h100%

少

min腎排二、體內(nèi)過(guò)程25三、臨床應(yīng)用

1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解癥狀（水腫、呼吸困難），提高生活質(zhì)量。伴高血壓、瓣膜病、先天性心臟病療效好嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無(wú)效

貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā)CHF較差

2.心律失常

心房顫動(dòng)：減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，減慢心室率

心房撲動(dòng)：縮短心房肌ERP，房撲房顫心室率

陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速三、臨床應(yīng)用26四、不良反應(yīng)

1、胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛

2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢(mèng)、視力模糊色視障礙（黃、綠視）

3、心臟毒性：①室性早搏②房室傳導(dǎo)阻滯③竇性心動(dòng)過(guò)緩等.

胞內(nèi)Ca2+

后除極觸發(fā)活動(dòng)胞內(nèi)K+

最大舒張電位自律性、傳導(dǎo)心律失常

強(qiáng)心苷

抑制Na+-K+-ATP酶

四、不良反應(yīng)強(qiáng)心苷抑制Na+-K+-ATP酶27中毒救治：

1.停藥

2.血K+

應(yīng)補(bǔ)K+

（口服或靜滴）

3.心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯（阿托品）

4.苯妥英鈉（與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶，恢復(fù)酶的活性而解毒.）

5.地高辛抗體Fab片段（中和地高辛）中毒救治：28五、藥物相互作用

1、奎尼丁提高地高辛血濃度（組織置換）

2、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮

提高地高辛血濃度

3、苯妥英鈉地高辛濃度五、藥物相互作用29

全效量法（洋地黃量、負(fù)荷量，即有

效控制癥狀的足夠劑量）

適用于急、重癥（少用，中毒率達(dá)20％）

每日維持量給藥方法

地高辛

全效量0.25mgtid×2維持量0.25mg/天

每日維持量0.25mg/天，6－7天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法

全效量法（洋地黃量、負(fù)荷量，即有

30血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI)

卡托普利（captopril）

依那普利（enalapril）

西拉普利（cilazapril）

貝那普利（benazapril）

雷米普利（ramipril）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥31血管緊張素原腎素

AngⅠ

緩激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒張血管抗生長(zhǎng)增殖收縮血管促NE釋放促醛固酮分泌促ET-1分泌促細(xì)胞增殖ACE抑制劑血管緊張素原ACE抑制劑321、治療CHF的作用機(jī)制

ACE抑制藥抑制體循環(huán)與局部組織ACEAngⅡ

緩激肽①擴(kuò)張血管，降低前后負(fù)荷，CO②擴(kuò)張冠脈，增加冠脈供血，保護(hù)心肌，增加運(yùn)動(dòng)耐量③腎血管阻力，腎血流量，腎小球?yàn)V過(guò)，尿量④減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留⑤減少NA釋放和ET-1分泌，保護(hù)心臟⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚1、治療CHF的作用機(jī)制33逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制AngⅡ增加心肌細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ

AngⅡ受體激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑①AngⅡ與AT1

結(jié)合激活PLC

三磷酸肌醇、二酰甘油細(xì)胞內(nèi)Ca2+

激活C-fosxc-myc

促細(xì)胞生長(zhǎng)②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子促細(xì)胞生長(zhǎng)③激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白磷酸化促細(xì)胞生長(zhǎng)逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制342、臨床應(yīng)用－廣泛用于治療CHF

改善血流動(dòng)力學(xué)，改善左心室功能提高運(yùn)動(dòng)耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚改善生活質(zhì)量，降低死亡率

為治療CHF的基礎(chǔ)藥物，與利尿藥、地高辛合用2、臨床應(yīng)用－廣泛用于治療CHF35二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥

氯沙坦（losartan）

纈沙坦（valsavtan）

厄貝沙坦（irbesartan）

治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ的作用對(duì)緩激肽無(wú)影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥

氯沙坦（losarta36利尿藥中效能：噻嗪類(lèi)（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利利尿藥中效能：噻嗪類(lèi)（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等）37一、藥理作用

水鈉排泄血容量前負(fù)荷利尿藥鈉排泄胞內(nèi)Ca2+

外圍阻力后負(fù)荷

改善心功能，CO，緩解淤血癥狀一、藥理作用38二、臨床應(yīng)用

輕度CHF——單用噻嗪類(lèi)

中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類(lèi)和留鉀利尿藥合用

重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫——呋塞米二、臨床應(yīng)用39β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol）

CHF

交感神經(jīng)活性增高

心肌耗氧量，損傷心肌

RAAS活性

β受體下調(diào)（

肌漿網(wǎng)攝入Ca2+，加劇

CHF舒張功能障礙）β受體阻斷藥40一、藥理作用及機(jī)制

1、阻斷β受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性

2、上調(diào)β受體——恢復(fù)對(duì)兒茶酚胺的敏感性，促進(jìn)心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性

3、抑RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴(kuò)張血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量

4、減慢心率，延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間，增加心肌血流灌注

5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率

6、卡維洛爾阻斷α受體，降低后負(fù)荷。一、藥理作用及機(jī)制41二、臨床應(yīng)用負(fù)性肌力作用－可能使CHF惡化（1975年前禁用）用途：

1.擴(kuò)張型心肌病的CHF2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等

3.常規(guī)治療無(wú)效者二、臨床應(yīng)用42應(yīng)用注意

1.小劑量（大劑量可加重心衰）

2.療效發(fā)揮需2－3月

3.合用其他抗CHF藥（如利尿藥、

ACEI、強(qiáng)心苷等）

4.嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、左室功能減退、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘慎用或禁用。應(yīng)用注意43鈣拮抗藥短效制劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米

—致CHF惡化，CHF者的病死率，不用長(zhǎng)效制劑：氨氯地平

——大規(guī)模研究仍在進(jìn)行中（可能與心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用有關(guān)）鈣拮抗藥44非強(qiáng)心苷正性肌力藥磷酸二酯酶抑制藥米力農(nóng)（milrinone）維司力農(nóng)（vesnarinone）cAMP正性肌力，擴(kuò)血管

磷酸二酯酶（PDE）

（—）5’—AMP米力農(nóng)、維司力農(nóng)維司力農(nóng)——還可促進(jìn)Na+內(nèi)流,增加心肌收縮成分對(duì)Ca2+

敏感性；抑K+

通道延長(zhǎng)APDCa2＋量

非強(qiáng)心苷正性肌力藥45臨床應(yīng)用短期應(yīng)用－緩解癥狀長(zhǎng)期應(yīng)用－米力農(nóng)病死率，維司力農(nóng)尚待研究結(jié)果臨床應(yīng)用短期應(yīng)用－緩解癥狀46血管擴(kuò)張藥

硝酸酯類(lèi)（釋放NO）肼屈嗪、硝普鈉（NO）哌唑嗪（阻斷1

受體）

藥理作用－改善CHF的血流動(dòng)力學(xué)；擴(kuò)張靜脈回心血量，降低前負(fù)荷，緩解肺淤血癥狀擴(kuò)張動(dòng)脈降低外阻，降低后負(fù)荷，

CO,改善組織缺血血管擴(kuò)張藥47擴(kuò)血管藥治療心衰依據(jù)CHF交感神經(jīng)張力RAAS小動(dòng)脈、小靜脈僵硬度

毛細(xì)血管阻力（間質(zhì)水腫）

血容量，心排空不完全，左室舒張末期容積前負(fù)荷后負(fù)荷擴(kuò)血管藥治療心衰依據(jù)CHF交感神經(jīng)張力后負(fù)荷48注意事項(xiàng)：

1、降壓時(shí)反射性興奮交感神經(jīng)和激活

RAAS；不單用。

2、血壓不宜過(guò)度降低，不超過(guò)10-15mmHg。

3、硝酸酯類(lèi)耐藥現(xiàn)象

4、不作為第一線(xiàn)藥，輔助性措施。

注意事項(xiàng)：49治療CHF藥物

強(qiáng)心苷

利尿藥

ACEI及AT1受體拮抗藥

擴(kuò)血管藥

β受體阻斷藥

鈣拮抗藥（長(zhǎng)效類(lèi)）

PDEI（少用）

醛固酮拮抗藥治療CHF藥物強(qiáng)心苷50ThankYou!ThankYou!ThankYou!ThankYou!51

治療慢性心功能不全的藥物（Drugsforthetreatmentofcongestiveheart

failure）

治療慢性心功能不全的藥物（Drugsforthetr52第一節(jié)概述充血性心力衰竭congestiveheartfailure，CHF

——在有充分靜脈回流的前提下,心臟排出血量絕對(duì)或相對(duì)減少,不能滿(mǎn)足全身組織器官代謝需要的一種病理狀態(tài).臨床上以組織血液灌注不足及體循環(huán)和(或)肺循環(huán)淤血為主要特征.第一節(jié)概述53慢性心衰癥狀動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：CO

倦怠、乏力

肺充血呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退

靜脈系統(tǒng)淤血慢性心衰癥狀動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：CO倦怠、乏力54一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化

1、功能變化

影響心功能的因素：收縮性（Ca2+

收縮性）

前負(fù)荷（心室肌在舒張末期所承受的

壓力，即左室舒張末壓）

后負(fù)荷（泵血阻力）、耗氧量、心率

①收縮功能障礙（心肌收縮性）②舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低）③血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、心室壓、±dp/dtmax

；左、右室舒張末壓、右房壓）.一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化.552、結(jié)構(gòu)變化

①心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量）②心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量，致形態(tài)和功能改變）2、結(jié)構(gòu)變化56二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化）

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

NE濃度升高：胞內(nèi)Ca2+

,心肌損傷血管收縮（后負(fù)荷）心率（耗氧量）

2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長(zhǎng)因子表達(dá)，心肌肥厚、醛固酮分泌而致水鈉瀦留、低鉀.

3、精氨酸加壓素增多：收縮血管

二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化）574、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長(zhǎng)致心室重構(gòu)

5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（巨噬細(xì)胞、

心肌細(xì)胞分泌）促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用

6、心房利鈉肽和腦利鈉肽分泌增多：排鈉利尿、擴(kuò)張血管（多為有益）

4、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長(zhǎng)致心室重構(gòu)58三、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化1.1受體下調(diào)，密度

2.1受體與G蛋白脫藕聯(lián)，Gs

心臟對(duì)受體激動(dòng)藥敏感性，cAMP

細(xì)胞內(nèi)Ca2+

，心肌收縮功能障礙.

阻斷藥治療CHF的依據(jù)

三、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化1.1受體下調(diào)，密度59四、CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

四、CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~660五、治療CHF藥物的分類(lèi)

1、強(qiáng)心苷類(lèi)：地高辛等

2、利尿藥

：氫氯噻嗪、呋塞米

3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等

4、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等

5、醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯

6、血管擴(kuò)張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等

7、β受體阻斷藥

：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等

8、鈣拮抗劑

：

氨氯地平等

9、非強(qiáng)心苷類(lèi)正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷酸二

酯酶抑制藥）

五、治療CHF藥物的分類(lèi)61第二節(jié)藥物

強(qiáng)心苷類(lèi)（Cardiacglycosides，1775)

來(lái)源于植物洋地黃毒苷

地高辛

毛花苷丙

毒毛花苷-K第二節(jié)藥物62化學(xué)結(jié)構(gòu)

強(qiáng)心苷=苷元（配基）＋糖

甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)葡萄糖、稀有糖化學(xué)結(jié)構(gòu)63構(gòu)效關(guān)系1.苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位

①C3位β–羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)型失效②C14位β–羥基（強(qiáng)心必需)③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開(kāi)，被飽和失效）

④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動(dòng)學(xué)（OH多極性高）毒毛花苷-K（4個(gè)“OH”）速效、短效洋地黃毒苷（1個(gè)“OH”）慢效、長(zhǎng)效

數(shù)目作用加強(qiáng)稀有糖維持久

2.糖構(gòu)效關(guān)系1.苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位2.糖64一、藥理作用

(一）對(duì)心臟的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng)細(xì)胞）收縮加強(qiáng)、敏捷表現(xiàn)：①心臟左室壓力上升最大速（dp/dtmax)②心肌最大縮短速率(Vmax）－收縮速度加快（敏捷）③左室功能曲線(xiàn)左移、上升（見(jiàn)圖）一、藥理作用65治療慢性心功能不全的藥物課件66結(jié)果：

（1）衰心心輸出量衰心心收縮力CO交感強(qiáng)力外阻

惡性循環(huán)，CO進(jìn)一步減少?gòu)?qiáng)心苷結(jié)果：

（1）衰心心輸出量衰心心收縮力C67治療慢性心功能不全的藥物課件68（2）衰心工作效率[

]

①室壁張力T=P(室內(nèi)壓）×R(心室半徑）②心肌收縮力③每分射血時(shí)間＝每博射血時(shí)間×心率

心肌耗氧因素強(qiáng)心苷作功

耗氧量（2）衰心工作效率[]①69強(qiáng)心苷作用機(jī)制－抑制Na+-K+-ATP酶

正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）Na＋

Na＋-Ca2+交換內(nèi)Ca2+（Ca2+內(nèi)流、釋放)

中毒機(jī)制：酶活性抑制>30%

中毒（心律失常）細(xì)胞內(nèi)失K+

最大復(fù)極電位

細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動(dòng)

（治療量）（過(guò)量）接近閾電位自律性0相除極速度、幅度傳導(dǎo)抑制強(qiáng)心苷作用機(jī)制－抑制Na+-K+-ATP酶（治療量）（過(guò)量70K+3Na+2K+Na+3Na+Ca2+Ca2+Ca2+SRCardiacglycosidesRegulationofintracellular[Ca]2+iandtheactionofcardiacglycosidesK+3Na+2K+Na+3Na+Ca2+Ca2+Ca2+SR71治療慢性心功能不全的藥物課件72治療慢性心功能不全的藥物課件73（一）對(duì)心肌電生理的作用電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性降低

增高傳導(dǎo)性減慢有效不應(yīng)期縮短

縮短（一）對(duì)心肌電生理的作用74

(二）對(duì)腎臟的作用

強(qiáng)心苷CO

腎血流量

Na+-K+-ATP酶（腎小管細(xì)胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性（三）對(duì)血管的作用

正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，

心衰病人強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)的作用超過(guò)直接收縮血管的效應(yīng)，外阻降低，局部血流增加.(二）對(duì)腎臟的作用75二、體內(nèi)過(guò)程

吸收率起效作用消半衰期消除肝腸循環(huán)

(%)失時(shí)間方式(%)洋地黃毒苷90-100

2-4h

3-10d

5-7d

肝為主26

地高辛60-85

1-2h

1-2d

33-36h

60-90%

腎排

毛花苷丙

20-30

10-301-1.5d33h90-100%

少

min毒毛花苷K2-55-106h19h100%

少

min腎排二、體內(nèi)過(guò)程76三、臨床應(yīng)用

1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解癥狀（水腫、呼吸困難），提高生活質(zhì)量。伴高血壓、瓣膜病、先天性心臟病療效好嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無(wú)效

貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā)CHF較差

2.心律失常

心房顫動(dòng)：減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，減慢心室率

心房撲動(dòng)：縮短心房肌ERP，房撲房顫心室率

陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速三、臨床應(yīng)用77四、不良反應(yīng)

1、胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛

2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢(mèng)、視力模糊色視障礙（黃、綠視）

3、心臟毒性：①室性早搏②房室傳導(dǎo)阻滯③竇性心動(dòng)過(guò)緩等.

胞內(nèi)Ca2+

后除極觸發(fā)活動(dòng)胞內(nèi)K+

最大舒張電位自律性、傳導(dǎo)心律失常

強(qiáng)心苷

抑制Na+-K+-ATP酶

四、不良反應(yīng)強(qiáng)心苷抑制Na+-K+-ATP酶78中毒救治：

1.停藥

2.血K+

應(yīng)補(bǔ)K+

（口服或靜滴）

3.心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯（阿托品）

4.苯妥英鈉（與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶，恢復(fù)酶的活性而解毒.）

5.地高辛抗體Fab片段（中和地高辛）中毒救治：79五、藥物相互作用

1、奎尼丁提高地高辛血濃度（組織置換）

2、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮

提高地高辛血濃度

3、苯妥英鈉地高辛濃度五、藥物相互作用80

全效量法（洋地黃量、負(fù)荷量，即有

效控制癥狀的足夠劑量）

適用于急、重癥（少用，中毒率達(dá)20％）

每日維持量給藥方法

地高辛

全效量0.25mgtid×2維持量0.25mg/天

每日維持量0.25mg/天，6－7天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法

全效量法（洋地黃量、負(fù)荷量，即有

81血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI)

卡托普利（captopril）

依那普利（enalapril）

西拉普利（cilazapril）

貝那普利（benazapril）

雷米普利（ramipril）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥82血管緊張素原腎素

AngⅠ

緩激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒張血管抗生長(zhǎng)增殖收縮血管促NE釋放促醛固酮分泌促ET-1分泌促細(xì)胞增殖ACE抑制劑血管緊張素原ACE抑制劑831、治療CHF的作用機(jī)制

ACE抑制藥抑制體循環(huán)與局部組織ACEAngⅡ

緩激肽①擴(kuò)張血管，降低前后負(fù)荷，CO②擴(kuò)張冠脈，增加冠脈供血，保護(hù)心肌，增加運(yùn)動(dòng)耐量③腎血管阻力，腎血流量，腎小球?yàn)V過(guò)，尿量④減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留⑤減少NA釋放和ET-1分泌，保護(hù)心臟⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚1、治療CHF的作用機(jī)制84逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制AngⅡ增加心肌細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ

AngⅡ受體激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑①AngⅡ與AT1

結(jié)合激活PLC

三磷酸肌醇、二酰甘油細(xì)胞內(nèi)Ca2+

激活C-fosxc-myc

促細(xì)胞生長(zhǎng)②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子促細(xì)胞生長(zhǎng)③激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白磷酸化促細(xì)胞生長(zhǎng)逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制852、臨床應(yīng)用－廣泛用于治療CHF

改善血流動(dòng)力學(xué)，改善左心室功能提高運(yùn)動(dòng)耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚改善生活質(zhì)量，降低死亡率

為治療CHF的基礎(chǔ)藥物，與利尿藥、地高辛合用2、臨床應(yīng)用－廣泛用于治療CHF86二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥

氯沙坦（losartan）

纈沙坦（valsavtan）

厄貝沙坦（irbesartan）

治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ的作用對(duì)緩激肽無(wú)影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥

氯沙坦（losarta87利尿藥中效能：噻嗪類(lèi)（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利利尿藥中效能：噻嗪類(lèi)（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等）88一、藥理作用

水鈉排泄血容量前負(fù)荷利尿藥鈉排泄胞內(nèi)Ca2+

外圍阻力后負(fù)荷

改善心功能，CO，緩解淤血癥狀一、藥理作用89二、臨床應(yīng)用

輕度CHF——單用噻嗪類(lèi)

中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類(lèi)和