耐藥突變預防濃度理論與抗菌藥物的合理應用

耐藥突變預防濃度理論的提出1990年Baquero1最早提出抗菌藥物存在一個最易出現(xiàn)耐藥突變菌株的危險濃度區(qū)域1999年Dong等2,3在對結核分支桿菌和金黃色葡萄球菌的研究中確認存在這個濃度范圍美國學者Zhao等4,5首先提出了細菌耐藥突變預防濃度(mutantpreventionconcentration，MPC)和突變選擇窗(mutantselectionwindow，MSW)理論1.BAQUEROF.JEurUrol.1990;17(suppl1):3-12.2.DONGY,eta1.AntimicrobAgentsChemother.1999;43：1756-1758．3.ZHA0X,DRLICAK.infectDis.2OO2;185(4)：561-565．4.ZHAOX.ClinInfectDis，2001；33：S147-156．5.DRLICAK.ASMNews，2001;67:27-33.抗菌藥物濃度與菌落量的關系MICMPC藥物濃度菌落數(shù)Ⅰ菌落生長不受影響Ⅱ菌落量減少并維持一定濃度范圍Ⅲ菌落基本完全被殺滅第一臨界值第二臨界值第一臨界值，是抗菌藥物最低抑菌濃度——MIC第二臨界值，是將所有耐藥菌殺滅的濃度——MPCⅡⅢⅠ用藥后時間血清或組織藥物濃度MSWMPCMICMSW是介于MIC與MPC之間的范圍MSW——Mutationselectionwindow，耐藥選擇窗

藥物濃度在該范圍內時抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖藥物濃度在MSW之上越長，越有利于清除致病菌易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均不被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度<MIC易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度>MPC耐藥菌群選擇擴增抗生素濃度在MSW內氟喹諾酮類MPC與MSWMPCMICABCABCTimeCon.TimeCFU圖：不同藥代動力學情況下細菌生長曲線與MPC關系藥代動力學藥時曲線細菌生長曲線藥物濃度細菌菌落數(shù)各抗菌藥物對細菌耐藥的誘導不同深入的研究發(fā)現(xiàn)，細菌耐藥的發(fā)生與抗菌藥物應用具有必然聯(lián)系但不同類別藥物以及同一類別藥物中不同產品，對細菌耐藥的誘導是不同的DNA旋轉酶和拓撲酶IV的功能及基因編碼形成負性DNA超螺旋結構ABCEDNA旋轉酶(拓撲酶II)拓撲酶IVgryAgryBparCparE打開細菌染色體形成的環(huán)狀結構MPC和MSW理論提供了

一種降低耐藥性的方法在標準藥敏試驗證實為敏感菌株中，發(fā)現(xiàn)第一步耐藥突變菌株闡明耐藥菌株的選擇和增殖機制提出了有助于預防耐藥亞群選擇性增殖的抗生素應用策略MPC、MSW理論與PK/PD理論存在很大區(qū)別PK／PD治療策略以治愈疾病而不是阻止耐藥為目標以體外測定的抑制敏感細菌的MIC作為衡量抗菌藥物抗菌活性的指標認為抗菌藥物濃度低于MIC時，耐藥突變菌株易被誘導產生，從而導致細菌耐藥發(fā)生MSW是一種新的PK／PD模式將藥物濃度、作用時間和抗菌活性結合認為抗菌藥物濃度高于MIC低于MPC時，才導致耐藥突變菌株選擇性富集9.CompionJJ,etal.AntimicrobialAgents&Chemotherapy.2004;48:4733-4744.MPC、MSW理論的臨床應用

－如何避免細菌耐藥細菌之所以出現(xiàn)耐藥是因為抗菌藥物存在MIC和MPC之間的MSW如果要避免細菌耐藥就必須是MSW關閉，MSW愈小，抗菌藥物處在該窗口的時間愈短，細菌耐藥可能性就愈小關閉MSW的三條途徑提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終在MPC之上盡量選擇MSW窄的抗菌藥物通過聯(lián)合用藥關閉MSW提高給藥劑量－難以推廣應用提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終保持在MPC之上這樣既可以殺滅所有細菌，也可以克服耐藥菌的出現(xiàn)但實際上，由于藥物安全性問題，臨床用藥無法保證無限制的提高用藥劑量因此該方法實際難以在臨床加以推廣應用盡量選擇MSW窄的抗菌藥物(一）氟喹諾酮類藥物由于其結構差異，不同藥物MPC和MSW差別明顯10.SmithHJ,etal.AntimicrobialAgents&Chemotherapy,2004,48:3954-3958藥物MPC50MPC90MIC50MIC90MPC50/MIC50MPC90/MIC90莫西沙星120.1250.125816加替沙星240.1250.251616司巴沙星480.1250.253232左氧沙星880.50.51616環(huán)丙沙星16320.513232氟喹諾酮類藥物對肺炎鏈球菌的MPC(mg/L)盡量選擇MSW窄的抗菌藥物(三）因此莫西沙星、加替沙星對細菌耐藥選擇顯著低于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，對于呼吸道感染應優(yōu)先選擇這些藥物盡量選擇MSW窄的抗菌藥物（四）加拿大連續(xù)近20年肺炎鏈球菌耐喹諾酮類監(jiān)測證明，長期應用左旋氧氟沙星，是細菌對喹諾酮類耐藥原因（見下圖）加拿大自1986年開始應用環(huán)丙沙星，1998年開始應用左氧氟沙星肺炎鏈球菌對喹諾酮類耐藥從1988年開始逐年上升，到2002年大最高峰，約5%2001年加替沙星、莫西沙星應用于臨床，2003年超過左氧氟沙星用量，但細菌耐藥從2003年卻逐年下降，至2004年僅為1%11.CanadianBacterialSurveillance.Network,July20.2004.加拿大連續(xù)近20年肺炎鏈球菌耐喹諾酮類監(jiān)測

可行性細菌通過一步變異產生耐藥菌的幾率為10-7-10-9細菌數(shù)量達到1014-1018時，才可能同時發(fā)生兩次耐藥突變的菌株感染部位的菌群數(shù)低于兩次突變所需要的細菌數(shù)量時，耐藥菌株再獲得一次突變的可能性極小而人體感染部位的細菌量遠遠低于1014-1018，因此細菌很難發(fā)生二次自發(fā)耐藥變異通過聯(lián)合用藥關閉MSW（一）參考文獻1.BAQUEROF．Resistancetoquinolonesingram-negatiremicroorganisms：mechanismsandprevention.JEurUrol.1990;17(suppl1):3-122.DONGY，zHA0X，D0MAGALAJ，eta1．EffectoffluoroquinoloneconcentrationonselectionofresistantmutantsofmycobacteriumbovisBCGandstaphylococcusaureus.AntimicrobAgentsChemother.1999;43：1756-1758．3.ZHA0X，DRLICAK．Restrictingtheselectionofantibiotic-resistantmutantbacteria：measurementandpotentialuseofthemutantselectionwindow.infectDis.2OO2;185(4)：561-565．4.ZHAOX.Restrictingtheselectionofantibiotic—resistantmutant：ageneralstrategydrivedfromfluoroqtfinolonesstudies.ClinInfectDis，2001；33：S147-156．5.DRLICAK．Astrategyforfightingantibioticresistance.ASMNews，2001;67:27-33．6.JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-4387.MasayaTakei，etal.AntimicrobAgentsChemother.2001December;45(12):3544–3547.8.GarrisonMW，etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2003Dec;47(4):587-93..9.CompionJJ,e