藥理(yàolǐ)教研室沈磊妊娠期和哺乳期婦女(fùnǚ)用藥第一頁，共三十九頁。掌握：妊娠期臨床用藥在藥效與藥動學(xué)方面的特點(tèdiǎn)，常見的致畸藥物和預(yù)防原則。熟悉：藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運。了解：藥物的乳汁轉(zhuǎn)運，藥物對胎兒.新生兒的不良反應(yīng)，哺乳期臨床合理用藥。目的(mùdì)要求第二頁，共三十九頁。概述(ɡàishù)胚胎形成：受精后2w.內(nèi)的卵子稱為(chēnɡwéi)孕卵；受精后的第3-8w.稱為胚胎；第8w.末開始稱為胎兒。妊娠期：卵子與精子結(jié)合至分娩的40周1-3月早期4-6月中期7月-分娩晚期第三頁，共三十九頁。婦女妊娠前6個月內(nèi)用藥15%妊娠第2-3個月用藥20%妊娠期平均用藥3.8個處方（Heinonen等，1983）妊娠期曾用藥者3-10種75%（Qairk等，1986）妊娠期用藥(yònɡyào)數(shù)量概述(ɡàishù)第四頁，共三十九頁。藥物(yàowù)對妊娠婦女的影響一、妊娠期母體(mǔtǐ)藥動學(xué)特點吸收分布代謝排泄第五頁，共三十九頁。母體生理性改變(gǎibiàn)對藥動學(xué)的影響生理變化藥動學(xué)影響血藥濃度胃排空延長，胃腸道平滑肌張力減退,胃酸分泌減少吸收/F↓或↑↓或↑心輸出量↑血流↑局部給藥↑血漿容積↑，細胞外液↑表觀分布容積↑↓白蛋白↓，球蛋白↑蛋白結(jié)合率↓游離濃度↑肝臟代謝增強或減弱,受高雌激素水平影響代謝↑或↓↓或↑腎清除率↑（晚期↓）排泄↑（晚期↓）↓（晚期↑）藥物對妊娠(rènshēn)婦女的影響第六頁，共三十九頁。（一）基本原則：1.必須有明確的診斷和用藥指針；2.權(quán)衡利弊；3.必須用藥時應(yīng)盡量選擇對孕婦及胎兒(tāiér)無害或毒性小的藥物，最好進行血藥濃度監(jiān)測；4.盡量避免使用新藥或擅自使用偏方或秘方藥物(yàowù)對妊娠婦女的影響二、妊娠期婦女用藥(yònɡyào)注意第七頁，共三十九頁。（二）妊娠早期（1-3個月）用藥受精的2周內(nèi)，受精卵著床前期，藥物對胚胎的影響是“全”或“無”的。

在妊娠早期（3-12w），當(dāng)受精卵著床后，胚胎處于分化(fēnhuà)發(fā)育階段，屬胚胎發(fā)生期(embryopener)——“致畸高度敏感期”致畸高度敏感期：受精后3-12w(停經(jīng)5-14w)是胚胎各器官分化形成時期，極易受藥物等外界(wàijiè)因素影響而導(dǎo)致胎兒畸形。藥物(yàowù)對妊娠婦女的影響第八頁，共三十九頁。致畸高度敏感期：神經(jīng)組織于15—25日；心臟(xīnzàng)于20—40日；肢體于24—46日；眼畸形在24—39日外生殖器在36—55日。同時由于許多器官是同期形成的，所以一種藥物可造成多發(fā)畸形。藥物(yàowù)對妊娠婦女的影響第九頁，共三十九頁。（三）中晚孕期（4個月至分娩(fēnmiǎn)）用藥受精第9周后，除CNS和女性生殖器官及牙齒仍在繼續(xù)分化外，多數(shù)(duōshù)器官及系統(tǒng)已完成分化發(fā)育階段，妊娠中期和晚期用藥問題，藥物對胎兒的致畸可能性減少，但仍值得關(guān)心，慎重用藥。有些藥物對胎兒的致畸不良影響是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用己烯雌酚致生殖道畸形或陰道(yīndào)腺癌(青春期)藥物對妊娠婦女的影響第十頁，共三十九頁。藥物對妊娠(rènshēn)的影響“全”或“無”的影響，即自然(zìrán)流產(chǎn)或無影響。是大多數(shù)器官分化、發(fā)育、形成的階段，最易受藥物影響(yǐngxiǎng)，發(fā)生嚴重畸形。仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。藥物藥物對妊娠婦女的影響第十一頁，共三十九頁。（四）分娩(fēnmiǎn)前兩周用藥孕婦于分娩前兩周用藥要慎重。有的藥物會對胎兒產(chǎn)生(chǎnshēng)影響，如心動過快或過緩、黃疸、溶血性貧血、低血糖等。（五）分娩期用藥(yònɡyào)哌替啶于胎兒娩出前1h應(yīng)用較為恰當(dāng)；縮宮素和麥角制劑用于引產(chǎn)，但胎兒娩出前不宜使用；硫酸鎂是目前預(yù)防和控制子癇發(fā)作的首選藥物，但用藥過程應(yīng)密切觀察，若鎂離子中毒，可用鈣制劑。藥物對妊娠婦女的影響第十二頁，共三十九頁。一、胎盤(tāipán)對藥物的轉(zhuǎn)運和代謝（一）胎盤（placenta）的結(jié)構(gòu)：胎盤是將母體血與胎兒血隔開的屏障，由三個部分(bùfen)組成：羊膜底蛻膜絨毛膜為半透明薄膜，向胎兒面的，無血管(xuèguǎn)無神經(jīng)，光滑是胎盤組成的母體部分為中間層，是胎盤主要功能部分,起著物質(zhì)交換和分泌某些激素的作用，是胎盤的循環(huán)部位。從受孕第13天，絨毛開始形成血管，子宮內(nèi)膜螺旋動脈伸入絨毛間隙，到第4-5周。胎盤循環(huán)開始，并逐步完善（絨毛中逐漸長出血管，形成絨毛膜。胎兒的血液與母體的血液之間只隔著很薄的絨毛壁，且絨毛中的表面積又很大，總共有15m2

）藥物對胎兒的影響第十三頁，共三十九頁。藥物(yàowù)對胎兒的影響第十四頁，共三十九頁。（二）胎盤(tāipán)的藥物轉(zhuǎn)運：藥物的跨膜屏障轉(zhuǎn)運機制分類(fēnlèi)：被動轉(zhuǎn)運

濾過

主動轉(zhuǎn)運

胞飲脂溶性高的藥物(yàowù)（大多數(shù)）胎盤細胞膜的膜孔直徑約1nm,分子量小于100的藥物可通過如氨基酸,Na+、K+、、水溶性維生素,免疫球蛋白等藥物通過分體細胞吞飲→胎體，如蛋白質(zhì)類、抗體等（大分子藥、分子量大于1000很少通過）藥物對胎兒的影響第十五頁，共三十九頁。（三）藥物(yàowù)轉(zhuǎn)運的部位：主要在絨毛血管內(nèi)皮細胞靠近(kàojìn)分體細胞薄區(qū)，即血管合體膜（vasculo-syncyticalmembrane,VSM）藥物通過胎盤的速度與VSM的厚度及面積有關(guān)：與厚度(hòudù)呈負相關(guān)與面積呈正相關(guān)早孕期較厚（25μm）臨產(chǎn)時變薄（2μm)隨孕月的增加，絨毛膜的數(shù)目越來越多，母兒接觸表面積越來越大，藥物轉(zhuǎn)運↑藥物對胎兒的影響第十六頁，共三十九頁。（四）影響藥物胎盤(tāipán)轉(zhuǎn)運的因素：藥物對胎兒(tāiér)的影響1、藥物因素：脂溶性、分子大小、解離度、與蛋白結(jié)合率；2、胎盤血流量3、絨毛(róngmáo)膜表面積和厚度第十七頁，共三十九頁。二、胎兒(tāiér)的藥動學(xué)特點羊水腸道循環(huán)（aminoentericrecirculation）（口－腎－羊水循環(huán)）：從妊娠期第12-15周，胎兒開始吞飲羊水，故可使羊水中藥物進入消化道而被吸收(xīshōu)入胎兒血循環(huán)，其代謝產(chǎn)物由尿排，又可被胎兒重吸收(xīshōu)入胎兒血循環(huán)首關(guān)消除：經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運入臍靜脈的藥物，在未進入胎兒全身循環(huán)之前，大部分先流經(jīng)胎兒肝，有些經(jīng)肝代謝滅活。1、吸收(xīshōu)：藥物對胎兒的影響第十八頁，共三十九頁。2、分布(fēnbù)：

胎兒肝、腦等器官相對較大，血流量多，藥物→胎盤→臍靜脈→肝。胎兒血腦屏障較差，藥物易→CNS約60-80％的血流入肝

胎兒血漿蛋白含量<母體→胎體的游離型藥物↑妊娠中期(zhōngqī)，胎兒有1/3-2/3臍靜脈血可繞過肝，經(jīng)靜脈導(dǎo)管分流，故大大增加未經(jīng)處理的有活性的藥物直接→心及CNS。妊娠32周內(nèi)的胎兒，體內(nèi)脂肪較少，而影響(yǐngxiǎng)親脂性藥物的分布，如硫噴妥鈉等。藥物對胎兒的影響第十九頁，共三十九頁。3、代謝(dàixiè)：胎兒(tāiér)藥物代謝的主要器官：肝臟代謝方式和步驟：第一步：氧化、還原、水解，主要是氧化（羥化）第二步：結(jié)合代謝酶：Cyt.p450但缺乏催化葡萄糖醛酸苷類生成的酶，特別是葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，故胎兒(tāiér)對藥物的代謝能力、解毒能力均很差藥物對胎兒的影響第二十頁，共三十九頁。4、排泄(páixiè)：妊娠11～14周，胎腎開始有排泄功能妊娠36周胎腎已基本發(fā)育成熟(chéngshú)，但小球濾過面積和小管容積都相對不足，故藥物排泄緩慢，易蓄積藥物在胎兒體內(nèi)代謝→極性大、脂溶性低的代謝產(chǎn)物，不易通過胎盤轉(zhuǎn)運到母體血中，若其代謝產(chǎn)物有毒性，則極易→胎兒中毒；如反應(yīng)停水溶性代謝產(chǎn)物→蓄積中毒藥物(yàowù)對胎兒的影響第二十一頁，共三十九頁。三、藥物(yàowù)對胎兒的損害在妊娠16周后，胎兒宮內(nèi)生長遲緩(chíhuǎn)的發(fā)生率增高。

母體用藥可直接或間接導(dǎo)致胎兒生長發(fā)育遲緩，大劑量應(yīng)用可對胎兒致死或致畸，小劑量使用具有致胎兒生長發(fā)育遲緩的作用，如苯妥英鈉、乙醇、抗癌藥、香豆素類等（一）藥物(yàowù)致胎兒生長發(fā)育緩慢藥物對胎兒的影響第二十二頁，共三十九頁。藥物對胎兒危害的分類(fēnlèi)標(biāo)準：

FDA關(guān)于藥物對胎兒危險度的分類FDA于1979年，根據(jù)動物實驗和臨床實踐經(jīng)驗對胎兒的不良影響，藥物分為A、B、C、D、X五類：A類：早、中、晚孕期用藥，最安全的一類，可以(kěyǐ)選用。B類：動物實驗中未見對胎仔有損害，但尚缺乏臨床對照觀察資料；或動物實驗中觀察到對胎仔有損害，但臨床對照觀察未能證實，可以適當(dāng)選用。藥物對胎兒(tāiér)的影響（二）藥物的致畸作用第二十三頁，共三十九頁。C類：動物實驗中觀察到對胎仔有損害，但缺乏臨床對照觀察資料；或動物實驗和臨床對照觀察資料皆缺，也可適當(dāng)(shìdàng)選用。D類：已證實對人類胎兒有危害，一般不選用，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無替代藥物，在無其他良好有效的治療措施下，其效益明顯超過其危害時，不得不冒險應(yīng)用。X類：動物實驗和臨床資料證明對胎兒危害大，明顯超過治療應(yīng)用能取得的有利效應(yīng)，歸為禁忌之列。藥物(yàowù)對胎兒的影響第二十四頁，共三十九頁。分類代表藥可能(kěnéng)損害A維生素E、

葉酸B青霉素類、頭孢菌素類、

甲硝唑C萬古霉素、磺胺類、

異煙肼、抗哮喘藥藥物對胎兒(tāiér)的影響第二十五頁，共三十九頁。分類代表藥可能損害D四環(huán)素類牙齒骨骼卡那霉素內(nèi)耳損傷苯妥英鈉唇裂、腭裂、智力(zhìlì)低下

三環(huán)類抗抑郁劑血細胞損害口服降血糖劑畸形三甲雙酮骨畸形、小頭鋰心血管畸形藥物(yàowù)對胎兒的影響第二十六頁，共三十九頁。分類(fēnlèi)代表藥可能損害X抗葉酸、抗代謝藥腦和四肢畸形香豆素類五官、智力、心臟損害性激素類生殖器官變化沙利度胺海豹肢畸形藥物(yàowù)對胎兒的影響第二十七頁，共三十九頁。妊娠期可安全使用的藥物盡量選用A類據(jù)病情適當(dāng)應(yīng)用B類，注意用藥時間不宜過長。早孕期(yùnqī)盡量避免不必要的用藥妊娠期對胎兒危害大、應(yīng)禁忌的藥物：X類和若干D類，部分C類及子宮興奮藥等藥物對胎兒(tāiér)的影響第二十八頁，共三十九頁。第二十九頁，共三十九頁。第三十頁，共三十九頁。分類

用藥注意抗生素多屬于A、B類藥物；禁用四環(huán)素、氯霉素、鏈霉素、卡那霉素、磺胺、呋喃類；慎用青霉素抗癲癇類多數(shù)禁用（苯巴比妥較安全）解熱鎮(zhèn)痛藥

慎用阿司匹林、吲哚(yǐnduǒ)美辛抗高血壓藥常用普萘洛爾治療成癮性鎮(zhèn)痛藥多數(shù)禁用或慎用麻醉藥和催眠藥禁用戊巴比妥、揮發(fā)性麻醉藥抗凝血藥

選用肝素，其他禁用外用藥物禁用或慎用藥物(yàowù)對胎兒的影響第三十一頁，共三十九頁。哺乳期婦女(fùnǚ)用藥母乳喂養(yǎng)有利于乳兒的生長發(fā)育，可增進母嬰感情；相當(dāng)多的藥物可通過乳汁轉(zhuǎn)運為乳兒吸收，有些藥物可影響乳汁的分泌和排泄。必須(bìxū)重視哺乳期用藥第三十二頁，共三十九頁。一、藥物(yàowù)的乳汁轉(zhuǎn)運（一）血乳屏障（blood-milkbarrier）即藥物經(jīng)毛細血管內(nèi)皮、透過基底膜、細胞膜進入細胞內(nèi)，然后再從腺上皮細胞的尖端細孔轉(zhuǎn)運至腺腔乳汁(rǔzhī)中。（二）轉(zhuǎn)運量：一般都有限，不超過母親用量的1-2%，而SMZ等脂溶性高的藥易進入乳汁（乳汁脂肪含量較高）哺乳期婦女(fùnǚ)用藥第三十三頁，共三十九頁。（三）影響因素：與母體血藥濃度（最重要的決定因素）、藥物分子量、脂溶性、血漿(xuèjiāng)蛋白結(jié)合率、PH值等有關(guān)。（四）M/P值：反映藥物向乳汁中轉(zhuǎn)運的量哺乳期婦女(fùnǚ)用藥第三