抗真菌藥物的應用

內一科黃慧抗真菌藥物的應用

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近年來，隨著廣譜抗生素、糖皮質激素、細胞毒藥物應用日益增多，腫瘤、器官移植及行介入性操作患者的增加，肺部真菌感染的發(fā)病率逐年上升。臨床實踐中，一些醫(yī)生對肺部真菌感染不太熟悉，處理上亦不盡合理，下面將國內外治療方面的主要進展介紹如下。近年來，隨著廣譜抗生素、糖皮質激素、細胞2

常見的病原

常見的病原3

對人類致病的真菌主要是條件致病性真菌，分布在外界環(huán)境（如空氣、塵埃、土壤），人體（如皮膚、口咽、消化道、陰道）和醫(yī)療器械中。

4常見的致病性真菌主要有：

1、念珠菌屬（ｃａｎｄｉｄａ）：包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌等，白色念珠菌最多見。2、曲霉菌屬（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）：包括煙曲霉菌、黃曲霉菌、土曲霉菌等，其中煙曲霉菌最重要。3、新型隱球菌（ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）。4、毛霉菌目（ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）包括毛霉菌、根霉菌等。5、組織胞漿菌（ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）。

常見的致病性真菌主要有：1、念珠菌屬（ｃａｎｄｉｄａ）：包5

常用的抗真菌藥物常用的抗真菌藥物6根據化學結構可分為：

1、多烯類：包括兩性霉素Ｂ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢ，ＡｍＢ）和兩性霉素Ｂ脂質體（ｌｉｐｐｓｏｍａｌａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢＬＡｍＢ）。

ＡｍＢ對許多深部真菌（念珠菌、曲霉菌、隱球菌、毛霉菌等）感染均有良效，但由于其肝腎功能損害等毒副作用較大，近年來已傾向于被不良反應較小的ＬＡｍＢ代替。

根據化學結構可分為：1、多烯類：包括兩性霉素Ｂ（ａｍｐｈｏ7

ＬＡｍＢ是兩性霉素Ｂ和脂質體組成的復合體。ＡｍＢ通過與脂質體結合，增加對真菌細胞膜麥角固醇的親和力，降低對宿主細胞膜膽固醇的親和力，從面提高抗菌活性，減少對人體器官的損害。ＬＡｍＢ是兩性霉素Ｂ和脂質體組成的復合體。ＡｍＢ通過與82、嘧啶類：主要有５－氟胞嘧啶（５－ＦＣ），常和ＡｍＢ等聯(lián)合應用治療念珠菌、隱球菌嚴重感染等。此類藥物尚有制霉菌素、灰黃霉素、聯(lián)苯芐唑等，一般用于淺部真菌感染。

2、嘧啶類：主要有５－氟胞嘧啶（５－ＦＣ），常和ＡｍＢ等聯(lián)合93、唑類：包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、咪康唑、克霉唑等，后二者一般用于淺部真菌感染。

氟康唑抗菌譜廣，對白色念珠菌和新型隱球菌療效較好，克柔念珠菌、光滑念珠菌可能天然耐藥，對曲霉菌無效。

3、唑類：包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑（ｖｏｒｉｃｏｎａｚ10伊曲康唑對曲霉菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、白色念珠菌等有效，對其它念珠菌屬尤其是耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌也可考慮應用此藥。

伏立康唑是第２代唑類抗真菌藥，主要用于治療侵襲性曲霉菌病以及對氟康唑耐藥的嚴重侵入性念珠菌病。國外經驗提示該藥耐受性好，不良反應主要有發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等。伊曲康唑對曲霉菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、白色念珠菌114、烯丙胺類：特比萘芬等。主要用于淺部真菌感染。5、嗎啉類：阿莫羅芬等。主要用于淺部真菌感染6、其它：如卡泊芬凈（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、環(huán)吡喹酮等，后者主要用于淺部真菌感染。卡泊芬凈是一種新型的抗真菌藥，主要適用于念珠菌病以及其它藥物（如ＡｍＢ、ＬＡｍＢ、伊曲康唑等）治療無效的侵襲性曲霉菌病，常見的不良反應有皮疹、皮膚潮紅等。4、烯丙胺類：特比萘芬等。主要用于淺部真菌感染。12

常用抗真菌藥物的作用機制包括1、破壞真菌細胞膜，如多烯類、唑類等；2、破壞真菌細胞壁，通過抑制真菌細胞壁的主要組成成分β１．３－Ｄ－葡聚糖的合成從而殺滅真菌，如卡泊芬凈；3、干擾真菌核酸合成，如５－ＦＣ；4、其它。常用抗真菌藥物的作用機制包括1、破壞真菌細胞膜，如多烯類、13

對嚴重深部真菌感染患者可考慮聯(lián)用２～３種作用機制不同的藥物以增加抗菌活性，多年來應用最多且公認具有相加作用的是ＡｍＢ＋５－ＦＣ，近年來ＡｍＢ＋氟康唑、ＬＡｍＢ＋氟康唑、唑類＋５－ＦＣ等應用漸多。對嚴重深部真菌感染患者可考慮聯(lián)用２～３種作用機制不同的14治療

治療151、肺念珠菌?。ǎ穑酰欤恚铮睿酰睿悖幔睿洌椋洌椋幔螅椋螅菏怯赡钪榫鷮僖鸬闹夤芊尾扛腥?，可分為支氣管炎型和肺炎型二種。

診斷此病要求連續(xù)３次以上痰涂片鏡檢發(fā)現(xiàn)真菌、孢子及菌絲，痰真菌培養(yǎng)有念珠菌屬生長。

一般認為，健康人痰中約２０％～３０％可見到念珠菌，因此宜注意正確留取痰標本。

1、肺念珠菌?。ǎ穑酰欤恚铮睿酰睿悖幔睿洌椋洌椋幔螅椋螅?6輕癥患者在治療原發(fā)病及去除誘因后，病情常能逐漸好轉。

病情較重者可選用氟康唑２００～４００ｍｇ／ｄ，療程２～４周或視病情而定。

重癥病例可選用ＡｍＢ，首次宜從小劑量開始，先給１ｍｇ試驗劑量，如無反應，０．１ｍｇ／ｋｇ·ｄ溶于５％ＧＳ中，避光緩慢靜滴（＞６ｈ），次日起逐漸增加劑量至０．５ｍｇ／ｋｇ·ｄ，療程２～４周。除試驗用藥外，應用ＡｍＢ前半小時給予解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、小劑量地塞米松可減輕不良反應。輕癥患者在治療原發(fā)病及去除誘因后，病情常能逐漸好轉17

２、肺曲霉菌?。ǎ穑酰欤恚铮睿幔颍幔螅穑澹颍纾椋欤欤铮螅椋螅怯汕咕鸬姆尾扛腥?，可分為變態(tài)反應性支氣管肺曲菌?。ǎ粒拢校粒?、曲菌球和侵襲性肺曲菌病（ＩＰＡ）三種。

２、肺曲霉菌?。ǎ穑酰欤恚铮睿幔颍幔螅穑澹颍纾椋欤欤铮?8ＡＢＰＡ患者應脫離過敏原，應用糖皮質激素（潑尼松）和支氣管擴張劑。潑尼松的用法為０．５ｍｇ／ｋｇ，開始每日１次，二周后改為隔日１次，然后逐漸減量，療程一般為３個月。曲菌球應用抗真菌藥物療效不佳，伴反復咯血者可手術治療。ＡＢＰＡ患者應脫離過敏原，應用糖皮質激素（潑尼松）和支19

ＩＰＡ病情兇險，死亡率高，宜首選ＡｍＢ／ＬＡｍＢ＋５－ＦＣ。ＡｍＢ的用藥方案尚不統(tǒng)一，可第一天先給１ｍｇ試驗劑量，隨后０．２～０．３ｍｇ／ｋｇ，次日為０．５～０．６ｍｇ／ｋｇ，１２～２４ｈ內用完，以后每天０．６～０．７ｍｇ／ｋｇ維持治療，總量為２ｇ。ＬＡｍＢ首次劑量為５ｍｇ，３～５天內逐漸增至５０～１００ｍｇ／ｄ。５－ＦＣ可用口服制劑，每天５０～１５０ｍｇ／ｋｇ，分３次口服?？偗煶滩簧儆冢仓?。伊曲康唑也有良效。

ＩＰＡ病情兇險，死亡率高，宜首選ＡｍＢ／ＬＡｍＢ＋５－20

有報道ＬＡｍＢ＋伊曲康唑＋５－ＦＣ聯(lián)合治療可取得較好療效。另外，也可選用新藥伏立康唑、卡泊芬凈等。

21３、肺隱球菌?。ǎ穑酰欤恚铮睿幔颍悖颍穑簦铮悖铮悖悖铮螅椋螅┦怯尚滦碗[球菌引起的肺部感染，部分患者的影像學表現(xiàn)可酷似肺部腫瘤。

抗真菌感染藥物應用-課件22

美國感染病學會（ＩＤＳＡ）建議對免疫功能正常的肺隱球菌病患者：

①無癥狀，但肺組織隱球菌培養(yǎng)陽性，可不用藥，密切觀察；或氟康唑２００～４００ｍｇ／ｄ，３～６個月；

美國感染病學會（ＩＤＳＡ）建議對免疫功能正常的肺隱球菌病患23②癥狀輕至中度，培養(yǎng)陽性，氟康唑２００～４００ｍｇ／ｄ，６～１２個月；或伊曲康唑２００～４００ｍｇ／ｄ，６～１２個月。若不能口服，可給予ＡｍＢ０．５～１．０ｍｇ／ｋｇ·ｄ，總劑量１～２ｇ。對免疫功能異常的嚴重肺隱球菌病宜采用治療隱球菌性腦膜炎的方法：ＡｍＢ０．７～１．０ｍｇ／ｋｇ．ｄ，合用５－ＦＣ１００ｍｇ／ｋｇ·ｄ‘２周，然后再用氟康唑４００ｍｇ／ｄ，至少１０周。

近年來國內應用LAmB+5-FC+氟康唑方案治療隱球菌性腦膜炎也取得了滿意療效。②癥狀輕至中度，培養(yǎng)陽性，氟康唑２００～４００ｍｇ／ｄ，６24４、肺毛霉菌病（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｍｕｃｏｍｙｃｏｓｉｓ）是由毛霉菌目致病菌引起的肺部感染，常有糖尿病等基礎疾病，死亡率高。早期診斷合理治療是提高生存率的關鍵。ＡｍＢ或ＬＡｍＢ為首選。亦可選用氟康唑２００～４００ｍｇ／ｄ。４、肺毛霉菌?。ǎ穑酰欤恚铮睿幔颍恚酰悖铮恚悖铮螅椋螅?5

５、肺組織胞漿菌?。ǎ穑酰欤恚铮睿幔颍瑁椋螅簦铮穑欤幔螅恚铮螅椋螅┦怯山M織胞漿菌引起的肺部感染。對非ＡＩＤＳ、輕至中度的播散性組織胞漿菌病，可選用伊曲康唑２００～４００ｍｇ／ｄ。嚴重的播散性組織胞漿菌病，ＡｍＢ／ＬＡｍＢ是最好的選擇，顯效后換用伊曲康唑，療程至少２個月。對ＡＩＤＳ合并播散性組織胞漿菌病者可選用ＡｍＢ／ＬＡｍＢ治療，臨床顯效后換用伊曲康唑４００ｍｇ／ｄ，療程６周以上，最后伊曲康唑２００ｍｇ／ｄ維持終生。

５、肺組織胞漿菌?。ǎ穑酰欤恚铮睿幔颍瑁椋螅簦铮穑欤幔?6抗真菌藥物的應用

內一科黃慧抗真菌藥物的應用

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近年來，隨著廣譜抗生素、糖皮質激素、細胞毒藥物應用日益增多，腫瘤、器官移植及行介入性操作患者的增加，肺部真菌感染的發(fā)病率逐年上升。臨床實踐中，一些醫(yī)生對肺部真菌感染不太熟悉，處理上亦不盡合理，下面將國內外治療方面的主要進展介紹如下。近年來，隨著廣譜抗生素、糖皮質激素、細胞28

常見的病原

常見的病原29

對人類致病的真菌主要是條件致病性真菌，分布在外界環(huán)境（如空氣、塵埃、土壤），人體（如皮膚、口咽、消化道、陰道）和醫(yī)療器械中。

30常見的致病性真菌主要有：

1、念珠菌屬（ｃａｎｄｉｄａ）：包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌等，白色念珠菌最多見。2、曲霉菌屬（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）：包括煙曲霉菌、黃曲霉菌、土曲霉菌等，其中煙曲霉菌最重要。3、新型隱球菌（ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）。4、毛霉菌目（ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）包括毛霉菌、根霉菌等。5、組織胞漿菌（ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）。

常見的致病性真菌主要有：1、念珠菌屬（ｃａｎｄｉｄａ）：包31

常用的抗真菌藥物常用的抗真菌藥物32根據化學結構可分為：

1、多烯類：包括兩性霉素Ｂ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢ，ＡｍＢ）和兩性霉素Ｂ脂質體（ｌｉｐｐｓｏｍａｌａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢＬＡｍＢ）。

ＡｍＢ對許多深部真菌（念珠菌、曲霉菌、隱球菌、毛霉菌等）感染均有良效，但由于其肝腎功能損害等毒副作用較大，近年來已傾向于被不良反應較小的ＬＡｍＢ代替。

根據化學結構可分為：1、多烯類：包括兩性霉素Ｂ（ａｍｐｈｏ33

ＬＡｍＢ是兩性霉素Ｂ和脂質體組成的復合體。ＡｍＢ通過與脂質體結合，增加對真菌細胞膜麥角固醇的親和力，降低對宿主細胞膜膽固醇的親和力，從面提高抗菌活性，減少對人體器官的損害。ＬＡｍＢ是兩性霉素Ｂ和脂質體組成的復合體。ＡｍＢ通過與342、嘧啶類：主要有５－氟胞嘧啶（５－ＦＣ），常和ＡｍＢ等聯(lián)合應用治療念珠菌、隱球菌嚴重感染等。此類藥物尚有制霉菌素、灰黃霉素、聯(lián)苯芐唑等，一般用于淺部真菌感染。

2、嘧啶類：主要有５－氟胞嘧啶（５－ＦＣ），常和ＡｍＢ等聯(lián)合353、唑類：包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、咪康唑、克霉唑等，后二者一般用于淺部真菌感染。

氟康唑抗菌譜廣，對白色念珠菌和新型隱球菌療效較好，克柔念珠菌、光滑念珠菌可能天然耐藥，對曲霉菌無效。

3、唑類：包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑（ｖｏｒｉｃｏｎａｚ36伊曲康唑對曲霉菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、白色念珠菌等有效，對其它念珠菌屬尤其是耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌也可考慮應用此藥。

伏立康唑是第２代唑類抗真菌藥，主要用于治療侵襲性曲霉菌病以及對氟康唑耐藥的嚴重侵入性念珠菌病。國外經驗提示該藥耐受性好，不良反應主要有發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等。伊曲康唑對曲霉菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、白色念珠菌374、烯丙胺類：特比萘芬等。主要用于淺部真菌感染。5、嗎啉類：阿莫羅芬等。主要用于淺部真菌感染6、其它：如卡泊芬凈（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、環(huán)吡喹酮等，后者主要用于淺部真菌感染?？ú捶覂羰且环N新型的抗真菌藥，主要適用于念珠菌病以及其它藥物（如ＡｍＢ、ＬＡｍＢ、伊曲康唑等）治療無效的侵襲性曲霉菌病，常見的不良反應有皮疹、皮膚潮紅等。4、烯丙胺類：特比萘芬等。主要用于淺部真菌感染。38

常用抗真菌藥物的作用機制包括1、破壞真菌細胞膜，如多烯類、唑類等；2、破壞真菌細胞壁，通過抑制真菌細胞壁的主要組成成分β１．３－Ｄ－葡聚糖的合成從而殺滅真菌，如卡泊芬凈；3、干擾真菌核酸合成，如５－ＦＣ；4、其它。常用抗真菌藥物的作用機制包括1、破壞真菌細胞膜，如多烯類、39

對嚴重深部真菌感染患者可考慮聯(lián)用２～３種作用機制不同的藥物以增加抗菌活性，多年來應用最多且公認具有相加作用的是ＡｍＢ＋５－ＦＣ，近年來ＡｍＢ＋氟康唑、ＬＡｍＢ＋氟康唑、唑類＋５－ＦＣ等應用漸多。對嚴重深部真菌感染患者可考慮聯(lián)用２～３種作用機制不同的40治療

治療411、肺念珠菌?。ǎ穑酰欤恚铮睿酰睿悖幔睿洌椋洌椋幔螅椋螅菏怯赡钪榫鷮僖鸬闹夤芊尾扛腥?，可分為支氣管炎型和肺炎型二種。

診斷此病要求連續(xù)３次以上痰涂片鏡檢發(fā)現(xiàn)真菌、孢子及菌絲，痰真菌培養(yǎng)有念珠菌屬生長。

一般認為，健康人痰中約２０％～３０％可見到念珠菌，因此宜注意正確留取痰標本。

1、肺念珠菌?。ǎ穑酰欤恚铮睿酰睿悖幔睿洌椋洌椋幔螅椋螅?2輕癥患者在治療原發(fā)病及去除誘因后，病情常能逐漸好轉。

病情較重者可選用氟康唑２００～４００ｍｇ／ｄ，療程２～４周或視病情而定。

重癥病例可選用ＡｍＢ，首次宜從小劑量開始，先給１ｍｇ試驗劑量，如無反應，０．１ｍｇ／ｋｇ·ｄ溶于５％ＧＳ中，避光緩慢靜滴（＞６ｈ），次日起逐漸增加劑量至０．５ｍｇ／ｋｇ·ｄ，療程２～４周。除試驗用藥外，應用ＡｍＢ前半小時給予解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、小劑量地塞米松可減輕不良反應。輕癥患者在治療原發(fā)病及去除誘因后，病情常能逐漸好轉43

２、肺曲霉菌病（ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ），是由曲霉菌引起的肺部感染，可分為變態(tài)反應性支氣管肺曲菌?。ǎ粒拢校粒⑶蚝颓忠u性肺曲菌?。ǎ桑校粒┤N。

２、肺曲霉菌?。ǎ穑酰欤恚铮睿幔颍幔螅穑澹颍纾椋欤欤铮?4ＡＢＰＡ患者應脫離過敏原，應用糖皮質激素（潑尼松）和支氣管擴張劑。潑尼松的用法為０．５ｍｇ／ｋｇ，開始每日１次，二周后改為隔日１次，然后逐漸減量，療程一般為３個月。曲菌球應用抗真菌藥物療效不佳，伴反復咯血者可手術治療。ＡＢＰＡ患者應脫離過敏原，應用糖皮質激素（潑尼松）和支45

ＩＰＡ病情兇險，死亡率高，宜首選ＡｍＢ／ＬＡｍＢ＋５－ＦＣ。ＡｍＢ的用藥方案尚不統(tǒng)一，可第一天先給１ｍｇ試驗劑量，隨后０．２～０．３ｍｇ／ｋｇ，次日為０．５～０．６ｍｇ／ｋｇ，１２～２４ｈ內用完，以后每天０．６～０．７ｍｇ／ｋｇ維持治療，總量為２ｇ。ＬＡｍＢ首次劑量為５ｍｇ，３～５天內逐漸增至５０～１００ｍｇ／ｄ。５－ＦＣ可用口服制劑，每天５０～１５０ｍｇ／ｋｇ，分３次口服?？偗煶滩簧儆冢仓?。伊曲康唑也有良效。

ＩＰＡ病情兇險，死亡率高，宜首選ＡｍＢ／ＬＡｍＢ＋５－46

有報道ＬＡｍＢ＋伊曲康唑＋５－ＦＣ聯(lián)合治療可取得較好療效。另外，也可選用新藥伏立康唑、卡泊芬凈等。

47３、肺隱球菌?。ǎ穑酰欤恚铮睿幔颍悖颍穑簦铮悖铮悖悖铮螅椋螅┦怯尚滦碗[球菌引起的肺部感染，部分患者的影像學表現(xiàn)可酷似肺部腫瘤。

抗真菌感染藥物應用-課件48

美國感染病學會（