第十六章抗帕金森病藥了解抗帕金森病藥的分類及作用機(jī)制掌握左旋多巴治療帕金森病作用原理、特點(diǎn)及主要不良反應(yīng)。掌握苯海索治療帕金森病作用原理熟悉卡比多巴、金剛烷胺、溴隱亭、司來(lái)吉蘭等的作用特點(diǎn)。概述帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹（paralysisagitants），是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。該病典型臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀，如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量?？古两鹕∷幣R床上PD分為原發(fā)性、動(dòng)脈硬化性、老年性、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物中毒性等四類?；瘜W(xué)藥物中毒例如CO、錳中毒、抗精神病藥中毒（吩噻嗪類、丁酰苯類等）病因?qū)W說（1）多巴胺（DA）學(xué)說（公認(rèn)）（2）興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說（3）氧自由基學(xué)說（4）線粒體功能障礙學(xué)說黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死

DA能神經(jīng)通路

維持機(jī)體正常運(yùn)動(dòng)功能錐體外系相互調(diào)節(jié)、動(dòng)態(tài)平衡→DA↓Ach↑錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）DA↑Ach↓不自主運(yùn)動(dòng)，手足徐動(dòng)癥、舞蹈病膽堿能神經(jīng)通路（—）（+）根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能阻斷中樞膽堿受體

治療帕金森病帕金森病治療藥分類擬多巴胺類藥：

1.多巴胺的前體藥：

左旋多巴

2.左旋多巴的增效藥：卡比多巴促進(jìn)多巴胺的釋放及激動(dòng)多巴胺受體藥

1.多巴胺受體激動(dòng)藥：溴隱亭

2.促多巴胺釋放藥：金剛烷胺中樞抗膽堿藥

苯海索（安坦）、苯扎托品一、擬多巴胺藥（增加腦內(nèi)多巴胺濃度的藥物)

左旋多巴（levodopa,L-dopa）體內(nèi)過程口服后迅速吸收，t1/2為1～3小時(shí)。吸收率與胃排空時(shí)間和胃液的pH值有關(guān)。如胃排空延緩和胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度。左旋多巴在體內(nèi)代謝后，大部分轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，其主要代謝物為3,4-二羥基苯乙酸和高香草酸，并迅速經(jīng)尿排泄。體內(nèi)過過程由于95％以上上的左左旋多多巴在外周周被多多巴脫脫羧酶酶所脫脫羧，再加加上肝肝的首首過消消除，，因而而只有有1％的原原形藥藥物到到達(dá)腦腦循環(huán)環(huán)。外外周脫脫羧酶酶抑制制劑可可顯著著增加加原形形藥物物通過過血腦腦屏障障而進(jìn)進(jìn)入腦腦內(nèi)。。因此，，提出出與外外周多多巴脫脫羧酶酶抑制制劑合合用達(dá)達(dá)到增增效，，減少少不良良反應(yīng)應(yīng)，還還可減減少左左旋多多巴的的用量量。【作用與與機(jī)制制】左旋多多巴易易透過過血腦腦屏障障進(jìn)入入腦組組織，，在腦腦內(nèi)脫脫羧酶酶的作作用下下生成成DA，補(bǔ)充充紋狀狀體中中DA的不足足，產(chǎn)產(chǎn)生治治療帕帕金森森病的的作用用。DA不易透透過血血腦屏屏障進(jìn)進(jìn)入腦腦組織織，因因此服服用DA不具有有抗帕帕金森森病的的作用用。不用于于由吩吩噻嗪嗪類藥藥物引引起的的帕金金森綜綜合征征【應(yīng)用】1、治療療帕金金森病病-對(duì)大多多數(shù)帕帕金森森病患患者具具有顯顯著療療效，，起病病初期期用藥藥療效效更為為顯著著。作用特特點(diǎn)：①奏奏效慢慢，用用藥2～3周后才才出現(xiàn)現(xiàn)體征征的改改善，，1～6個(gè)月后后才獲獲得最最大療療效；；②對(duì)對(duì)輕癥癥及年年輕患患者療療效較較好，，而對(duì)對(duì)重癥癥及年年長(zhǎng)者者患者者效果果較差差?！緫?yīng)用】2、肝昏昏迷正常情情況下下，機(jī)機(jī)體蛋蛋白質(zhì)質(zhì)的代代謝產(chǎn)產(chǎn)物苯乙胺胺和酪胺都在肝肝內(nèi)被被氧化化解毒毒。肝臟功功能受受損→→苯乙乙胺、、酪胺胺↑→→腦腦內(nèi)假假性神神經(jīng)遞遞質(zhì)苯苯乙醇醇胺、、羥苯苯乙醇醇胺↑↑→→CNS功能紊紊亂-肝昏迷迷L-dopa在中樞樞轉(zhuǎn)化化為NA，對(duì)抗抗偽遞遞質(zhì)的的作用用不良反反應(yīng)早期1.胃胃腸道道反應(yīng)應(yīng)：惡心、、嘔吐、食欲低低下等等；2.心心血管管反應(yīng)應(yīng)體位性性低血血壓，，心律律不齊齊長(zhǎng)期3.異異常不不隨意意運(yùn)動(dòng)動(dòng)，還還可出出現(xiàn)““開－－關(guān)現(xiàn)現(xiàn)象象””；4.精神神障礙礙。部分患患者可可出現(xiàn)現(xiàn)幻覺覺、妄妄想、、躁狂狂、失失眠、、焦慮慮、惡惡夢(mèng)和和情感感抑郁郁等即病人人突然然多動(dòng)動(dòng)不安安（開開），，而后后又出出現(xiàn)肌肌強(qiáng)直直運(yùn)動(dòng)動(dòng)不能能（關(guān)關(guān)），，兩種種現(xiàn)象象可交交替出出現(xiàn)，，嚴(yán)重重妨礙礙患者者的日日?；罨顒?dòng)。?！鞠嗷プ髯饔谩靠古两鹕∷幩帲蹋?多巴巴1、維生生素B6是多巴巴脫羧羧酶的的輔酶酶，可可增強(qiáng)強(qiáng)外周周組織織脫羧羧酶的的活性性，使使DA生成增增多，，副作作用加加重。。2、抗精神神病藥藥和利利血平平都可可產(chǎn)生生類似似震顫顫麻痹痹的癥癥狀，，前者者阻斷斷DA受體，，后者者耗竭竭中樞樞DA，它們們都能能使左左旋多多巴失失效，，因此此不宜宜與之之合用用?？ū榷喽喟蚦arbidopa左旋多巴的增效效藥作用機(jī)機(jī)制多巴脫脫羧酶酶抑制藥不能通過血腦屏屏障僅在外外周發(fā)發(fā)揮抑抑制多多巴脫脫羧酶作用用與左旋旋多巴巴合用用可使使左旋旋多巴巴更多多進(jìn)入入中樞樞生生成多多巴胺胺發(fā)揮揮作用用抑制左左旋多多巴在在外周周生成成多巴巴胺而而減少少了它它的的外周周不良良反應(yīng)應(yīng)carbidopaL-dopa用法:carbidopa與levodopa之比1:10合劑：sinemetB：L-dopa與carbidopa合用A：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用用L-dopa二、抗膽膽堿藥多年來(lái)，，中樞抗抗膽堿藥藥一直是是治療帕帕金森病病的最有有效的藥藥物。但由于左左旋多巴巴的問世世，抗膽膽堿藥已已經(jīng)降為為次要位位置。然而，抗抗膽堿藥藥對(duì)輕癥癥患者、、由于副副作用或或禁忌證證不能耐耐受左旋旋多巴以以及左旋旋多巴治治療無(wú)效效的患者者仍然有有效。此外，抗抗膽堿藥藥與左旋旋多巴合合用時(shí)，，可使半半數(shù)以上上的患者者得到進(jìn)進(jìn)一步改改善。抗膽堿藥藥對(duì)抗精精神病藥藥引起的的帕金森森綜合征征也有效效。苯海索（（trihexyphenidyl）又名：安安坦（artane)通過阻斷斷膽堿受受體而減減弱黑質(zhì)-紋狀體通路路中ACh的作用，，抗震顫顫效果好好，也能能改善運(yùn)運(yùn)動(dòng)障礙礙和肌肉肉強(qiáng)直。。對(duì)僵直直及運(yùn)動(dòng)動(dòng)遲緩的的療效較較差。苯海索（（trihexyphenidyl）又名：安安坦（artane)【臨床床應(yīng)應(yīng)用用】1）輕輕度度帕帕金金森森氏氏病病2）不不能能耐耐受受左左旋旋多多巴巴的的病病人人3）和和左左旋旋多多巴巴合合用用———協(xié)同同4)治療療抗抗精精神神病病藥藥引引起起帕帕金金森森綜綜合合征征三、、促促進(jìn)進(jìn)中中樞樞多多巴巴胺胺的的釋釋放放及激激動(dòng)動(dòng)多多巴巴胺胺受受體體藥藥溴隱隱亭亭bromocriptine對(duì)多多巴巴胺胺受受體體有有直直接接激激動(dòng)動(dòng)作作用用由于于其其不不良良反反應(yīng)應(yīng)較較多多，，僅僅適適合合不不能能耐耐受受左左旋旋多多巴巴治治療療的的帕帕金金森森病病患患者者。。金剛剛烷烷胺胺amantadine三、、促促進(jìn)進(jìn)中中樞樞多多巴巴胺胺的的釋釋放放及及激激動(dòng)動(dòng)多多巴巴胺胺受受體體藥藥作用用機(jī)機(jī)制制與促促進(jìn)進(jìn)多巴巴胺能能神神經(jīng)經(jīng)末末梢梢釋釋放放多多巴巴胺胺有有關(guān)關(guān)。。具有有抗抗震震顫顫麻麻痹痹作作用用，，與與其其它它藥藥物物合合用用產(chǎn)產(chǎn)生生協(xié)協(xié)同同作作用用。應(yīng)用當(dāng)患患者者不不能能耐耐受受L-DOPA時(shí)可可選選用用本本藥藥。。司來(lái)來(lái)吉吉蘭蘭（（selegiline）是高高選選擇擇性性的的MAO-B抑制制劑劑。。體體內(nèi)內(nèi)MAO有兩兩種種，，即即存存在在于于腸腸道道的的MAO-A型和和主主要要存存在在中中樞樞的的MAO-B型，，它它們們共共同同參參與與酪酪胺胺和和DA的降降解解。。此此藥藥可可選選擇擇性性抑抑制制B型，，抑抑制制紋紋狀狀體體中中DA降解解，，其其結(jié)結(jié)果果是是基基底底神神經(jīng)經(jīng)節(jié)節(jié)中中保保存存了了DA。本藥藥又又是是抗抗氧氧化化劑劑，，阻阻滯滯DA氧化化應(yīng)應(yīng)激激過過程程中中氧氧自自由由基基的的形形成成，，從從而而保保護(hù)護(hù)黑黑質(zhì)質(zhì)DA神經(jīng)經(jīng)元元，，延延緩緩PD癥狀狀的的發(fā)發(fā)展展。。與左左旋旋多多巴巴合合用用，，可可增增強(qiáng)強(qiáng)療療效效，，減減少少后后者者的的劑劑量量和和副副作作用用，，使使““開開-關(guān)””現(xiàn)現(xiàn)象象消消失失。。單選選1．左左旋旋多多巴巴屬屬于于（（）A．抗抗膽膽堿堿藥藥B．多多巴巴胺胺受受體體激激動(dòng)動(dòng)藥藥C．促促多多巴巴胺胺釋釋放放藥藥D．多多巴巴胺胺前前體體藥藥物物E．膽膽堿堿酯酯酶酶抑抑制制藥藥2.左旋旋多多巴巴治治療療帕帕金金森森病病的的機(jī)機(jī)制制是是（（）A．激激動(dòng)動(dòng)中中樞樞膽膽堿堿受受體體B.補(bǔ)充充紋紋狀狀體體中中DA的不不足足C．減減少少NE的再再攝攝取取D．抑抑制制腦腦內(nèi)內(nèi)DA的降降解解E．阻阻斷斷DA受體體3.下列列哪哪項(xiàng)項(xiàng)不不是是左左旋旋多多巴巴治治療療帕帕金金森森病病的的特特點(diǎn)點(diǎn)（（）A．長(zhǎng)長(zhǎng)期期用用藥藥療療效效下下降降B．可可用用于于各各種種類類型型PD人C．卡卡比比多多巴巴可可增增強(qiáng)強(qiáng)其其療療效效D．對(duì)對(duì)肌肌肉肉僵僵直直療療效效差差E．對(duì)對(duì)震震顫顫療療效效差差4.左旋旋多多巴巴治治療療帕帕金金森森病病初初期期最最常常見見的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)是是（（））A．過過敏敏反反應(yīng)應(yīng)B．胃胃腸腸道道反反應(yīng)應(yīng)C．直直立立性性低低血血壓壓D．運(yùn)運(yùn)動(dòng)動(dòng)障障礙礙E．精精神神障障礙礙5.用左左旋旋多多巴巴治治療療帕帕金金森森病病時(shí)時(shí)，，應(yīng)應(yīng)與與下下列列何何藥藥合合用用（（））A．維維生生素素B6B．多多巴巴C．氯氯丙丙嗪嗪D．卡卡比比多多巴巴E．多多巴巴胺胺6.卡比比多多巴巴與與左左旋旋多多巴巴合合用用的的理理由由是是（（）A．使使進(jìn)進(jìn)入入中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)的的左左旋旋多多巴巴增增加加B．減減慢慢左左旋旋多多巴巴由由腎腎臟臟排排泄泄C．直直接接激激動(dòng)動(dòng)多多巴巴胺胺受受體體D．抑抑制制多多巴巴胺胺的的再再攝攝取取E．加加速速左左旋旋多多巴巴吸吸收收7.卡比比多多巴巴的的作作用用機(jī)機(jī)制制是是（（）A．激激動(dòng)動(dòng)中中樞樞DA受體體B．抑制制外外周周多多巴巴脫脫羧羧酶酶活活性性C．阻阻斷斷中中樞樞M受體體D．抑抑制制多多巴巴胺胺的的代代謝謝E．使使多多巴巴胺胺受受體體增增敏敏8.苯海海索索治治療療帕帕金金森森病病的的作作用用機(jī)機(jī)制制是是（（）A.促多多巴巴胺胺釋釋放放B.激動(dòng)動(dòng)D2受體體C.抑制制膽膽堿堿酯酯酶酶D.阻斷斷中中樞樞M膽堿堿受受體體E.抑制制氨氨基基酸酸脫脫羧羧酶酶多選選1.左旋旋多多巴巴的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)有有（（ABCD）A.胃腸腸道道反反應(yīng)應(yīng)B.體位位性性低低血血壓壓C.開—關(guān)現(xiàn)象D.精神障礙E.肝昏迷2.下列不可與與左旋多巴巴合用的藥藥物是（ABE）A.維生素B6B.利血平C