病毒性肝炎的規(guī)范化診斷及治療新進展規(guī)培病毒性肝炎的規(guī)范化診斷及治療新進展規(guī)培病毒性肝炎的診斷臨床診斷病原診斷病理診斷2病毒性肝炎的診斷2Hoofnagle1994;Linnenetal.肝硬化(代償/失代償)個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益副作用小HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換低首選PEGIFNα－2a180ug+利巴韋林800mg/d24周疫苗的選擇有待進一步研究。凝血酶原時間（PT）及PTAE OralviacontaminatedwaterHBeAb++1例出現(xiàn)較強HBV特異性干擾素g細胞反應出現(xiàn)病情復燃，其余病人多數(shù)較治前均有HBV特異性干擾素g細胞反應增強。丙肝病毒定性試驗(+)合成疫苗如C1899疫苗慢性攜帶10%90%丙肝標準治療方案

基因型1型或HCVRNA>2×106拷貝/ml本試驗有一個較大的突破，但效果也僅50%，如何提高療效，克服免疫耐受，必須注意肝臟是一個免疫器官，克服肝臟的免疫耐受，深入了解肝臟內(nèi)免疫調(diào)節(jié)機制如細胞的免疫抑制作用等。臨床診斷急性病毒性肝炎(黃疸型/無黃疸型)慢性病毒性肝炎（輕/中/重）重型病毒性肝炎（肝衰竭急/亞急/慢加急/慢）肝硬化(代償/失代償)淤膽性肝炎（急/慢）3Hoofnagle1994;Linnenetal.HepatitisDiseaseTerminologyAcutehepatitis Shorttermhepatitis,duringwhichthebody’simmunesystemclearsthevirusfromthebodywithin6monthsChronichepatitis Longtermhepatitis,inwhichtheinfectionpersistsbeyond6monthsbecausethebody’simmunesystemcannotclearthevirusfromthebody4HepatitisDiseaseTer

病毒狀態(tài)成人嬰幼兒

急性清除90%10%慢性攜帶10%90%5病毒狀態(tài)成人嬰幼兒

幾個臨床有關(guān)的問題重型肝炎的診斷標準肝衰竭診療指南肝衰竭及其并發(fā)癥的處理慢重肝與慢肝重度的鑒別6幾個臨床有關(guān)的問題6Hoofnagle1994;Linnenetal.1996TypesofHepatitis（病原診斷） Hepatitis HowDoYouAcquireIt? A Oralviacontaminatedfoodorwater B Blood/bodyfluidsandmothertochild C Blood/bodyfluidsandmothertochild D Blood/bodyfluids(onlyfoundwithhepatitisBvirus) E Oralviacontaminatedwater G Blood 7Hoofnagle1994;Linnenetal.HepatitisBDiagnosisTerminologyHBVDNA GeneticmaterialofthehepatitisBvirusHBeAg ViralproteinproducedwhenvirusreplicatesALT/AST Liverenzymes(proteins)detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamagedHistology Livertissuesampleseenunderthemicroscopetoassessliverdamage8HepatitisBDiagnosis

1234HBsAg++++HBsAbHBeAg++HBeAb++HBcAb++++HBVDNA++臨床意義？？？？91HepatitisCDiagnosisTerminologyHCVRNA GeneticmaterialofthehepatitisCvirusALT/ASTLiverenzymes(proteins)detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamagedHistology Livertissuesampleseenunderthemicroscopetoassessliverdamage10HepatitisCDiagnosisTerminoRapidDiagnosisKitAvailable11RapidDiagnosisKitAvailable1IMXAxSYM液相雜交

12IMX12病理診斷急性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎分型重型病毒性肝炎分型13病理診斷13HealthyLiverHepaticFibrosisCirrhosisLiverCancer14HealthyLiverHepaticFibrosisC丙肝標準治療

治療適應證和禁忌證未應答16%ALT均較治前下降(158+/111,50+/32)。RapidDiagnosisKitAvailable正在進行/完成臨床試驗的新藥HBeAg Viralproteinproducedwhenvirusreplicates乙肝病毒雖然是轉(zhuǎn)陰了，但還是大三陽，就不想堅持治療了慢性病毒性肝炎（輕/中/重）療程不固定1007/s1062001221695個體化治療是未來發(fā)展的方向提高生活質(zhì)量C Blood/bodyfluidsandmothertochildChen,etal.HBVDNA GeneticmaterialofthehepatitisBvirusHealthy

LiverLiverFibrosisCirrhosisLiverCancer15丙肝標準治療

治療適應證和禁忌證HealthyLiverL病毒性肝炎的規(guī)范化治療保肝治療免疫調(diào)節(jié)治療抗病毒治療16病毒性肝炎的規(guī)范化治療16

保肝藥物維生素及一般護肝藥以降酶為主的藥物以退黃為主的藥物以改善蛋白代謝為主的藥物以改善脂肪代謝為主的藥物促肝細胞再生藥物改善微循環(huán)藥物抗纖維化藥物防治肝性腦病藥物降門脈壓藥物中成藥……17保肝藥物17恩替卡韋抑制病毒的”引發(fā)作用”及”負鏈延伸作用”。HBsAg血清轉(zhuǎn)換肝內(nèi)仍可殘存cccDNAGe,etalNatureGenetics2009副作用小HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換低干擾素1的優(yōu)缺點副作用小HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換低丙肝病毒定性試驗(+)YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.HBeAb++ALT/AST Liverenzymes(proteins)detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamaged血清HBVDNA測不出;HBeAg轉(zhuǎn)換應答者發(fā)生肝硬變肝癌等5%免疫調(diào)節(jié)類藥物免疫抑制劑激素免疫增強劑Tα1胸腺五肽、胸腺肽多糖類其它IL2、轉(zhuǎn)移因子等18恩替卡韋抑制病毒的”引發(fā)作用”及”負鏈延伸作用”。免疫調(diào)節(jié)類乙型肝炎抗病毒治療19乙型肝炎抗病毒治療19G Blood104to<105治療方法PEGIFN+利巴韋林Ge,etalNatureGenetics2009個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益根據(jù)治療應答調(diào)整治療方案重型肝炎的診斷標準肝衰竭診療指南個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益慢性病毒性肝炎（輕/中/重）AdjustedRRYanlingZhu，Bo

Qin*，etal.細胞因素乙型肝炎病毒感染及復制過程cccDNA是病毒復發(fā)的根源如何檢測cccDNA如何清除cccDNA20G Blood乙型肝炎病毒感染及復制過程cccDNA是病毒復“指南”中總體目標最大限度地長期抑制或消除HBV

減輕病變防止并發(fā)癥提高生活質(zhì)量抑制？還是清除？清除病毒的關(guān)鍵是清除肝內(nèi)cccDNA21“指南”中總體目標最大限度地長期抑制或消除HBV21病毒復制水平和肝硬化發(fā)展22病毒復制水平和肝硬化發(fā)展22持續(xù)高HBV載量，乙肝肝癌的發(fā)生率最高基線HBVDNA≥104copies/mL(n=1376)BaselineHBVDNA,copies/mL<104≥105≥105≥105Follow-upHBVDNA,copies/mL--<104104to<105≥105AdjustedRR(95%CI)1.0(reference)3.6(1.7-7.6)6.9(3.4-13.8)9.1(5.8-14.1)PValue--<.001<.001<.00102.0x1034.0x1036.0x1038.0x1031.0x1041.2x10414735882873010,108HCCIncidenceRatePer100,000Chen,etal.JHepatol.2005:42(Suppl2):16.23持續(xù)高HBV載量，乙肝肝癌的發(fā)生率最高基線HBVDNA≥抗病毒治療階段目標1.血清HBVDNA測不出;2.血清HBVDNA測不出;HBeAg轉(zhuǎn)換3.血清HBVDNA測不出;HBsAg轉(zhuǎn)換4.血清HBVDNA測不出;肝內(nèi)cccDNA消失24抗病毒治療階段目標1.血清HBVDNA測不出;24抗病毒治療后血清轉(zhuǎn)換病情仍然進展Lam治療組隨訪3.8+/1.4年應答者發(fā)生肝硬變肝癌等2%未應答10%；IFN治療組隨訪6+/2.7年應答者發(fā)生肝硬變肝癌等5%未應答16%末治者18%25抗病毒治療后血清轉(zhuǎn)換病情仍然進展Lam治療組隨訪3.8+/1那項指標和cccDNA相平行？26那項指標和cccDNA相平行？26隱匿性肝炎血清HBsAg陰性并不能說明cccDNA己清除,病情仍然不斷進展?？梢园l(fā)展為肝硬化及肝癌。27隱匿性肝炎血清HBsAg陰性并不能說明cccDNA己清除,病HBsAg血清轉(zhuǎn)換肝內(nèi)仍可殘存cccDNA28HBsAg血清轉(zhuǎn)換肝內(nèi)仍可殘存cccDNA28新版指南對抗病毒治療療程的建議HepatitisBDiagnosisTerminology促進實現(xiàn)清除HBsAg這一最接近治愈的目標未應答10%；肝硬化(代償/失代償)Hoofnagle1994;Linnenetal.未應答10%；重型病毒性肝炎（肝衰竭急/亞急/慢加急/慢）2、聚乙二醇干擾素抗病毒作用較強，副作用己顯著減輕，有較好的前景。流感樣癥狀、骨髓抑制等副作用個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益治療方法PEGIFN+利巴韋林cccDNA能被清除嗎？目前沒有任何直接作用于的藥物,但有些核酸類似物(Lam,ADV,ETV)通過抑制病毒的轉(zhuǎn)錄可以降低cccDNA水平.人體的先天免疫分子及特異性免疫細胞可以清除cccDNA,但不廣易獲得有效的適度的多特異性細胞免疫，低效的持續(xù)免疫應答可以引起肝損害.采用不同作用機理的藥物聯(lián)合治療可能是唯一途徑。29新版指南對抗病毒治療療程的建議cccDNA能被清除嗎？目前沒抗病毒藥物有哪些？打針：干擾素吃藥：核苷（酸）類似物30抗病毒藥物有哪些？打針：吃藥：30干擾素長效干擾素派羅欣180ugihqw,612月普通干擾素賽若金，因特芬等5Mihqod,12月31干擾素長效干擾素派羅欣180ugihqw,612月干擾素1的優(yōu)缺點1：中國慢性乙型肝炎防治指南

療程固定

HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換較高

HBsAg可能陰轉(zhuǎn)

需注射，冷藏，使用欠方便流感樣癥狀、骨髓抑制等副作用不適用于肝硬化失代償患者32干擾素1的優(yōu)缺點1：中國慢性乙型肝炎防治指南影響干擾素療效的因素病程患者免疫狀況ALT210倍（正常值）HBVDNA載量HBV基因變異患者肝細胞基因表達差異。。。。33影響干擾素療效的因素病程33IFNα治療慢乙肝無應答機制

病毒HBV基因型、HBV基因突變、病毒對IFN誘導信號轉(zhuǎn)導途徑的干擾作用、病毒的逃逸機制等宿主基因表達差異、宿主遺傳多態(tài)性（SNPs）、與IFN治療有關(guān)的基因及細胞因子34IFNα治療慢乙肝無應答機制34PreactivationoftheinterferonsignalinginliveriscorrelatedwithnonresponsetointerferonalphatherapyinpatientschronicallyinfectedwithhepatitisBvirusXiaoC,QinB*,etal.JournalofViralHepatitis.2012Feb;19(2):e1e1035PreactivationoftheinterferXiaoC,QinB*,etal.JournalofViralHepatitis.2012Feb;19(2):e1e1036XiaoC,QinB*,etal.JournaloYanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigestiveDiseasesandSciences.2012May15；DOI10.1007/s106200122169537YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigYanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigestiveDiseasesandSciences.2012May15；DOI10.1007/s106200122169538YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.Dig個體化治療是未來發(fā)展的方向評估患者的基線狀態(tài)評估治療應答，判斷治療結(jié)局根據(jù)治療應答調(diào)整治療方案個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益促進實現(xiàn)清除HBsAg這一最接近治愈的目標

39個體化治療是未來發(fā)展的方向評估患者的基線狀態(tài)3910年來口服抗病毒藥物在中國陸續(xù)問世拉米夫定上市1999200520052007阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定4010年來口服抗病毒藥物在中國陸續(xù)問世拉米夫定上市199920慢重肝與慢肝重度的鑒別個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益DNA疫苗(pCMVS2.治療方法PEGIFN+利巴韋林E Oralviacontaminatedwater采用不同作用機理的藥物聯(lián)合治療可能是唯一途徑。療程不固定HBeAg Viralproteinproducedwhenvirusreplicates抗病毒藥物耐藥性出現(xiàn)時間HepatitisBDiagnosisTerminology包括基因重組疫苗，含S或加preS1,preS2等血清HBVDNA測不出;HBeAg轉(zhuǎn)換核苷類似物優(yōu)缺點口服，方便耐藥副作用小HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換低HBVDNA下降快HBsAg不陰轉(zhuǎn)療程不固定41慢重肝與慢肝重度的鑒別核苷類似物優(yōu)缺點口服，方便抗病毒藥物作用機理直接抗病毒藥物包括核酸類似物siRNA核酶,反義核酸可能作用于吸附及病毒包裝的藥物中藥如青蒿素等通過免疫發(fā)揮抗病毒作用特異性如治療性疫苗,DNA疫苗非特異性如干擾素,細胞因子IL12,胸腺肽等42抗病毒藥物作用機理直接抗病毒藥物包括通過免疫發(fā)揮抗病毒作用4抗病毒作用靶位吸附病毒逆轉(zhuǎn)錄酶病毒RNA病毒包裝宿主免疫43抗病毒作用靶位吸附43逆轉(zhuǎn)錄酶核酸類似物主要靶位拉米夫定及恩曲他濱（FTC）負鏈延伸的終止者。阿德福韋抑制”引發(fā)作用”，也”抑制負鏈的延伸”。德洛和維的作用機理相似。替比夫定（LdT）抑制正鏈合成。恩替卡韋抑制病毒的”引發(fā)作用”及”負鏈延伸作用”?？藖矸蚨ㄒ种艸BVDNA”正鏈的合成”。44逆轉(zhuǎn)錄酶核酸類似物主要靶位拉米夫定及恩曲他濱（FTC）負作用靶位和抗病毒活性強度無明顯關(guān)系45作用靶位和抗病毒活性強度無明顯關(guān)系45核酸類似物耐藥性機理和藥物作用機理無關(guān)，和藥物的構(gòu)形分類有關(guān)。病毒學因素病毒基因突變細胞因素46核酸類似物耐藥性機理和藥物作用機理無關(guān)，和藥物的構(gòu)形分類有關(guān)核酸類似物交叉耐藥性47核酸類似物交叉耐藥性47抗病毒藥物耐藥性出現(xiàn)時間48抗病毒藥物耐藥性出現(xiàn)時間48新版指南對抗病毒治療療程的建議1：中國慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎患者e抗原陽性e抗原陰性HBVDNA陰性ALT正常e抗體出現(xiàn)再鞏固治療1年總療程達2年停藥延長療程可減少復發(fā)HBVDNA陰性ALT正常再鞏固治療1年半總療程達2年半停藥停藥后復發(fā)率較高可以延長療程49新版指南對抗病毒治療療程的建議1：中國慢性乙型肝炎防治指南慢需要定期檢測的指標有哪些？血清ALT和AST血清膽紅素血清白蛋白凝血酶原時間（PT）及PTA每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次肝功能的相關(guān)指標HBVDNAHBeAg抗-Hbe治療開始后1-3個月檢測1次，以后每3-6個月檢測1次乙肝病毒相關(guān)指標血常規(guī)血清肌酐肌酸激酶（CK）每3-6個月檢測一次藥物安全性的指標藥物療效不良反應50需要定期檢測的指標有哪些？肝功能的相關(guān)指標乙肝病毒相關(guān)指標藥干擾素和核苷類似物各有利弊

口服抗病毒要堅持長期才能避免復發(fā)

治療的目標：減少肝硬化和肝癌發(fā)生堅持長期抗病毒，避免復發(fā)，減少肝硬化、肝癌開始抗病毒第1個月檢測肝功能第2個月檢測肝功能第3個月檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標半年檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標之后每半年檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標半年是治療關(guān)鍵點51干擾素和核苷類似物各有利弊

口服抗病毒要堅持長期才能避免復發(fā)錯誤觀點乙肝病毒一轉(zhuǎn)陰，馬上停藥乙肝病毒下降了，藥物可以不用天天吃了發(fā)現(xiàn)乙肝病毒上升了，馬上換藥乙肝病毒雖然是轉(zhuǎn)陰了，但還是大三陽，就不想堅持治療了隨意用藥，沒有及時追蹤隨訪52錯誤觀點乙肝病毒一轉(zhuǎn)陰，馬上停藥52治療性疫苗包括基因重組疫苗，含S或加preS1,preS2等合成疫苗如C1899疫苗DNA苗。治療性疫苗要取得療效,可能要探討急性肝炎康復及慢性化病人免疫應答的差異53治療性疫苗包括基因重組疫苗，含S或加preS1,preS2等ManciniBourgine等第一次用HBVDNA疫苗治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者DNA疫苗(pCMVS2.S)1毫克2個月內(nèi)3次肌注，9例HBeAg陽性，1例HBeAg陰性.2例出現(xiàn)一過性HBsAg特異性T細胞增殖反應。1例出現(xiàn)較強HBV特異性干擾素g細胞反應出現(xiàn)病情復燃，其余病人多數(shù)較治前均有HBV特異性干擾素g細胞反應增強。54ManciniBourgine等第一次用HBVDNA疫苗治HBVDNA疫苗人體試驗55HBVDNA疫苗人體試驗55慢性乙型肝炎病毒攜帶者多呈免疫耐受現(xiàn)象，和轉(zhuǎn)基因鼠及正常人體的免疫應答不同。未見明顯抗病毒效果。和細胞因子佐劑合用?和核酸類似物合用?56慢性乙型肝炎病毒攜帶者多呈免疫耐受現(xiàn)象，和轉(zhuǎn)基因鼠及正常人體YangSHetal采用多抗原DNA疫苗和拉米夫定合用57YangSHetal采用多抗原DNA疫苗和拉米夫定合用治療后52周隨防，12例中6例血清HBV仍維持在測出水平以下治前3例HBeAg陽性者出現(xiàn)抗HBe轉(zhuǎn)換ALT均較治前下降(158+/111,50+/32)。58治療后52周隨防，12例中6例血清HBV仍維持在測出水平以下本試驗有一個較大的突破，但效果也僅50%，如何提高療效，克服免疫耐受，必須注意肝臟是一個免疫器官，克服肝臟的免疫耐受，深入了解肝臟內(nèi)免疫調(diào)節(jié)機制如細胞的免疫抑制作用等。59本試驗有一個較大的突破，但效果也僅50%，如何提高療效，克服正在進行/完成臨床試驗的新藥60正在進行/完成臨床試驗的新藥60清除病毒的關(guān)鍵是清除肝內(nèi)cccDNA3、要達到清除乙型肝炎病毒的目標，目前還沒有一個藥物可以達到目標，聯(lián)合治療應為今后研究的方向。乙肝病毒一轉(zhuǎn)陰，馬上停藥（SVR治療結(jié)束至少隨訪24周，HCV定性陰性或HCV定量<最低檢測值）血清HBVDNA測不出;HBeAg轉(zhuǎn)換可能作用于吸附及病毒包裝的藥物HepatitisBDiagnosisTerminology凝血酶原時間（PT）及PTALiverCancer丙肝標準治療

治療藥物丙肝標準治療

治療適應證和禁忌證2012May15；展望1、核酸類似物進展較快，不斷有新產(chǎn)品進行臨床前及臨床試驗，目前認為較為特殊的為恩替卡韋。正在試驗中的藥物克來夫定的持續(xù)療效值得注意，特洛福韋同時具有較強抗病毒能力及耐藥性較低的特點，替比夫定具有較強抗病毒能力。2、聚乙二醇干擾素抗病毒作用較強，副作用己顯著減輕，有較好的前景。61清除病毒的關(guān)鍵是清除肝內(nèi)cccDNA展望1、核酸類似物進展較3、要達到清除乙型肝炎病毒的目標，目前還沒有一個藥物可以達到目標，聯(lián)合治療應為今后研究的方向。不同核酸類似物聯(lián)合應用對減少耐藥性可能有一定好處，似未見協(xié)同作用。聚乙二醇干擾素和核酸類似物合用也未見協(xié)同作用，改變用藥方法能否提高效果有待進一步研究。4、疫苗和核酸類似物合用己出現(xiàn)可喜苗頭，己成為大家關(guān)注的焦點，關(guān)鍵在于如何提高迅速清除病毒的機率，持續(xù)不完全免疫可能造成慢性肝損害。5.疫苗的選擇有待進一步研究。623、要達到清除乙型肝炎病毒的目標，目前還沒有一個藥物可以達到丙型肝炎抗病毒治療63丙型肝炎抗病毒治療63丙肝標準治療

治療目的清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，獲得SVR穩(wěn)定或減輕肝損害、阻止進展為肝硬化、肝衰竭或HCC改善患者的生活質(zhì)量（SVR治療結(jié)束至少隨訪24周，HCV定性陰性或HCV定量<最低檢測值）64丙肝標準治療

治療目的清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，丙肝標準治療

治療藥物聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療PEGIFNα優(yōu)于普通IFNα利巴韋林禁忌者，單用PEGIFNα或IFNα治療65丙肝標準治療

治療藥物聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療65丙肝標準治療方案

基因型1型或HCVRNA>2×106拷貝/ml個體化治療是未來發(fā)展的方向(reference)個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益HBsAg++++慢重肝與慢肝重度的鑒別C Blood/bodyfluidsandmothertochild（SVR治療結(jié)束至少隨訪24周，HCV定性陰性或HCV定量<最低檢測值）HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換較高（SVR治療結(jié)束至少隨訪24周，HCV定性陰性或HCV定量<最低檢測值）丙肝標準治療

治療藥物治療禁忌癥同既往普通干擾素病毒唑方案丙肝標準治療

治療適應證和禁忌證只有確診為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療最近研究顯示，對于ALT正?；蜉p度升高患者，只要HCVRNA陽性也可治療治療禁忌癥同既往普通干擾素病毒唑方案66丙肝標準治療方案

基因型1型或HCVRNA>2×106拷貝丙肝標準治療方案

基因型1型或HCVRNA>2×106拷貝/mlPEGIFNα－2a180ug+利巴韋林1000mg/d48周12周早期病毒學反應>=2logHCVRNA<2logHCVRNA考慮停藥治療到24周HCVRNA檢測丙肝病毒定性試驗(-)丙肝病毒定性試驗(+)繼續(xù)治療至48周停藥觀察HCVRNA定性檢測（-）或定量(-)繼續(xù)治療至48周67丙肝標準治療方案

基因型1型或HCVRNA>2×106拷貝慢性丙肝治療方案

基因型非1型或HCVRNA<2×106拷貝/ml首選PEGIFNα－2a180ug+利巴韋林800mg/d24周普通IFNα35MU每周3次＋利巴韋林8001000mg/d2448周不能耐受利巴韋林者單用PEGIFNα或普通IFNα68慢性丙肝治療方案

影響因素下列因素有利于SVRHCV基因型2、3HCVRNA<106copies/ml年齡<40女性感染時間短肝纖維化輕依從性好無明顯肥胖無合并感染治療方法PEGIFN+利巴韋林69影響因素下列因素有利于SVR69IL28B單核苷酸多態(tài)性影響干擾素治療丙肝療效Ge,etalNatureGenetics2009Geetal,Nature,200970IL28B單核苷酸多態(tài)性影響干擾素治療丙肝療效Ge,et病毒性肝炎的規(guī)范化診斷及治療新進展規(guī)培病毒性肝炎的規(guī)范化診斷及治療新進展規(guī)培病毒性肝炎的診斷臨床診斷病原診斷病理診斷72病毒性肝炎的診斷2Hoofnagle1994;Linnenetal.肝硬化(代償/失代償)個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益副作用小HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換低首選PEGIFNα－2a180ug+利巴韋林800mg/d24周疫苗的選擇有待進一步研究。凝血酶原時間（PT）及PTAE OralviacontaminatedwaterHBeAb++1例出現(xiàn)較強HBV特異性干擾素g細胞反應出現(xiàn)病情復燃，其余病人多數(shù)較治前均有HBV特異性干擾素g細胞反應增強。丙肝病毒定性試驗(+)合成疫苗如C1899疫苗慢性攜帶10%90%丙肝標準治療方案

基因型1型或HCVRNA>2×106拷貝/ml本試驗有一個較大的突破，但效果也僅50%，如何提高療效，克服免疫耐受，必須注意肝臟是一個免疫器官，克服肝臟的免疫耐受，深入了解肝臟內(nèi)免疫調(diào)節(jié)機制如細胞的免疫抑制作用等。臨床診斷急性病毒性肝炎(黃疸型/無黃疸型)慢性病毒性肝炎（輕/中/重）重型病毒性肝炎（肝衰竭急/亞急/慢加急/慢）肝硬化(代償/失代償)淤膽性肝炎（急/慢）73Hoofnagle1994;Linnenetal.HepatitisDiseaseTerminologyAcutehepatitis Shorttermhepatitis,duringwhichthebody’simmunesystemclearsthevirusfromthebodywithin6monthsChronichepatitis Longtermhepatitis,inwhichtheinfectionpersistsbeyond6monthsbecausethebody’simmunesystemcannotclearthevirusfromthebody74HepatitisDiseaseTer

病毒狀態(tài)成人嬰幼兒

急性清除90%10%慢性攜帶10%90%75病毒狀態(tài)成人嬰幼兒

幾個臨床有關(guān)的問題重型肝炎的診斷標準肝衰竭診療指南肝衰竭及其并發(fā)癥的處理慢重肝與慢肝重度的鑒別76幾個臨床有關(guān)的問題6Hoofnagle1994;Linnenetal.1996TypesofHepatitis（病原診斷） Hepatitis HowDoYouAcquireIt? A Oralviacontaminatedfoodorwater B Blood/bodyfluidsandmothertochild C Blood/bodyfluidsandmothertochild D Blood/bodyfluids(onlyfoundwithhepatitisBvirus) E Oralviacontaminatedwater G Blood 77Hoofnagle1994;Linnenetal.HepatitisBDiagnosisTerminologyHBVDNA GeneticmaterialofthehepatitisBvirusHBeAg ViralproteinproducedwhenvirusreplicatesALT/AST Liverenzymes(proteins)detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamagedHistology Livertissuesampleseenunderthemicroscopetoassessliverdamage78HepatitisBDiagnosis

1234HBsAg++++HBsAbHBeAg++HBeAb++HBcAb++++HBVDNA++臨床意義？？？？791HepatitisCDiagnosisTerminologyHCVRNA GeneticmaterialofthehepatitisCvirusALT/ASTLiverenzymes(proteins)detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamagedHistology Livertissuesampleseenunderthemicroscopetoassessliverdamage80HepatitisCDiagnosisTerminoRapidDiagnosisKitAvailable81RapidDiagnosisKitAvailable1IMXAxSYM液相雜交

82IMX12病理診斷急性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎分型重型病毒性肝炎分型83病理診斷13HealthyLiverHepaticFibrosisCirrhosisLiverCancer84HealthyLiverHepaticFibrosisC丙肝標準治療

治療適應證和禁忌證未應答16%ALT均較治前下降(158+/111,50+/32)。RapidDiagnosisKitAvailable正在進行/完成臨床試驗的新藥HBeAg Viralproteinproducedwhenvirusreplicates乙肝病毒雖然是轉(zhuǎn)陰了，但還是大三陽，就不想堅持治療了慢性病毒性肝炎（輕/中/重）療程不固定1007/s1062001221695個體化治療是未來發(fā)展的方向提高生活質(zhì)量C Blood/bodyfluidsandmothertochildChen,etal.HBVDNA GeneticmaterialofthehepatitisBvirusHealthy

LiverLiverFibrosisCirrhosisLiverCancer85丙肝標準治療

治療適應證和禁忌證HealthyLiverL病毒性肝炎的規(guī)范化治療保肝治療免疫調(diào)節(jié)治療抗病毒治療86病毒性肝炎的規(guī)范化治療16

保肝藥物維生素及一般護肝藥以降酶為主的藥物以退黃為主的藥物以改善蛋白代謝為主的藥物以改善脂肪代謝為主的藥物促肝細胞再生藥物改善微循環(huán)藥物抗纖維化藥物防治肝性腦病藥物降門脈壓藥物中成藥……87保肝藥物17恩替卡韋抑制病毒的”引發(fā)作用”及”負鏈延伸作用”。HBsAg血清轉(zhuǎn)換肝內(nèi)仍可殘存cccDNAGe,etalNatureGenetics2009副作用小HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換低干擾素1的優(yōu)缺點副作用小HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換低丙肝病毒定性試驗(+)YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.HBeAb++ALT/AST Liverenzymes(proteins)detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamaged血清HBVDNA測不出;HBeAg轉(zhuǎn)換應答者發(fā)生肝硬變肝癌等5%免疫調(diào)節(jié)類藥物免疫抑制劑激素免疫增強劑Tα1胸腺五肽、胸腺肽多糖類其它IL2、轉(zhuǎn)移因子等88恩替卡韋抑制病毒的”引發(fā)作用”及”負鏈延伸作用”。免疫調(diào)節(jié)類乙型肝炎抗病毒治療89乙型肝炎抗病毒治療19G Blood104to<105治療方法PEGIFN+利巴韋林Ge,etalNatureGenetics2009個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益根據(jù)治療應答調(diào)整治療方案重型肝炎的診斷標準肝衰竭診療指南個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益慢性病毒性肝炎（輕/中/重）AdjustedRRYanlingZhu，Bo

Qin*，etal.細胞因素乙型肝炎病毒感染及復制過程cccDNA是病毒復發(fā)的根源如何檢測cccDNA如何清除cccDNA90G Blood乙型肝炎病毒感染及復制過程cccDNA是病毒復“指南”中總體目標最大限度地長期抑制或消除HBV

減輕病變防止并發(fā)癥提高生活質(zhì)量抑制？還是清除？清除病毒的關(guān)鍵是清除肝內(nèi)cccDNA91“指南”中總體目標最大限度地長期抑制或消除HBV21病毒復制水平和肝硬化發(fā)展92病毒復制水平和肝硬化發(fā)展22持續(xù)高HBV載量，乙肝肝癌的發(fā)生率最高基線HBVDNA≥104copies/mL(n=1376)BaselineHBVDNA,copies/mL<104≥105≥105≥105Follow-upHBVDNA,copies/mL--<104104to<105≥105AdjustedRR(95%CI)1.0(reference)3.6(1.7-7.6)6.9(3.4-13.8)9.1(5.8-14.1)PValue--<.001<.001<.00102.0x1034.0x1036.0x1038.0x1031.0x1041.2x10414735882873010,108HCCIncidenceRatePer100,000Chen,etal.JHepatol.2005:42(Suppl2):16.93持續(xù)高HBV載量，乙肝肝癌的發(fā)生率最高基線HBVDNA≥抗病毒治療階段目標1.血清HBVDNA測不出;2.血清HBVDNA測不出;HBeAg轉(zhuǎn)換3.血清HBVDNA測不出;HBsAg轉(zhuǎn)換4.血清HBVDNA測不出;肝內(nèi)cccDNA消失94抗病毒治療階段目標1.血清HBVDNA測不出;24抗病毒治療后血清轉(zhuǎn)換病情仍然進展Lam治療組隨訪3.8+/1.4年應答者發(fā)生肝硬變肝癌等2%未應答10%；IFN治療組隨訪6+/2.7年應答者發(fā)生肝硬變肝癌等5%未應答16%末治者18%95抗病毒治療后血清轉(zhuǎn)換病情仍然進展Lam治療組隨訪3.8+/1那項指標和cccDNA相平行？96那項指標和cccDNA相平行？26隱匿性肝炎血清HBsAg陰性并不能說明cccDNA己清除,病情仍然不斷進展?？梢园l(fā)展為肝硬化及肝癌。97隱匿性肝炎血清HBsAg陰性并不能說明cccDNA己清除,病HBsAg血清轉(zhuǎn)換肝內(nèi)仍可殘存cccDNA98HBsAg血清轉(zhuǎn)換肝內(nèi)仍可殘存cccDNA28新版指南對抗病毒治療療程的建議HepatitisBDiagnosisTerminology促進實現(xiàn)清除HBsAg這一最接近治愈的目標未應答10%；肝硬化(代償/失代償)Hoofnagle1994;Linnenetal.未應答10%；重型病毒性肝炎（肝衰竭急/亞急/慢加急/慢）2、聚乙二醇干擾素抗病毒作用較強，副作用己顯著減輕，有較好的前景。流感樣癥狀、骨髓抑制等副作用個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益治療方法PEGIFN+利巴韋林cccDNA能被清除嗎？目前沒有任何直接作用于的藥物,但有些核酸類似物(Lam,ADV,ETV)通過抑制病毒的轉(zhuǎn)錄可以降低cccDNA水平.人體的先天免疫分子及特異性免疫細胞可以清除cccDNA,但不廣易獲得有效的適度的多特異性細胞免疫，低效的持續(xù)免疫應答可以引起肝損害.采用不同作用機理的藥物聯(lián)合治療可能是唯一途徑。99新版指南對抗病毒治療療程的建議cccDNA能被清除嗎？目前沒抗病毒藥物有哪些？打針：干擾素吃藥：核苷（酸）類似物100抗病毒藥物有哪些？打針：吃藥：30干擾素長效干擾素派羅欣180ugihqw,612月普通干擾素賽若金，因特芬等5Mihqod,12月101干擾素長效干擾素派羅欣180ugihqw,612月干擾素1的優(yōu)缺點1：中國慢性乙型肝炎防治指南

療程固定

HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換較高

HBsAg可能陰轉(zhuǎn)

需注射，冷藏，使用欠方便流感樣癥狀、骨髓抑制等副作用不適用于肝硬化失代償患者102干擾素1的優(yōu)缺點1：中國慢性乙型肝炎防治指南影響干擾素療效的因素病程患者免疫狀況ALT210倍（正常值）HBVDNA載量HBV基因變異患者肝細胞基因表達差異。。。。103影響干擾素療效的因素病程33IFNα治療慢乙肝無應答機制

病毒HBV基因型、HBV基因突變、病毒對IFN誘導信號轉(zhuǎn)導途徑的干擾作用、病毒的逃逸機制等宿主基因表達差異、宿主遺傳多態(tài)性（SNPs）、與IFN治療有關(guān)的基因及細胞因子104IFNα治療慢乙肝無應答機制34PreactivationoftheinterferonsignalinginliveriscorrelatedwithnonresponsetointerferonalphatherapyinpatientschronicallyinfectedwithhepatitisBvirusXiaoC,QinB*,etal.JournalofViralHepatitis.2012Feb;19(2):e1e10105PreactivationoftheinterferXiaoC,QinB*,etal.JournalofViralHepatitis.2012Feb;19(2):e1e10106XiaoC,QinB*,etal.JournaloYanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigestiveDiseasesandSciences.2012May15；DOI10.1007/s1062001221695107YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigYanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigestiveDiseasesandSciences.2012May15；DOI10.1007/s1062001221695108YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.Dig個體化治療是未來發(fā)展的方向評估患者的基線狀態(tài)評估治療應答，判斷治療結(jié)局根據(jù)治療應答調(diào)整治療方案個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益促進實現(xiàn)清除HBsAg這一最接近治愈的目標

109個體化治療是未來發(fā)展的方向評估患者的基線狀態(tài)3910年來口服抗病毒藥物在中國陸續(xù)問世拉米夫定上市1999200520052007阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定11010年來口服抗病毒藥物在中國陸續(xù)問世拉米夫定上市199920慢重肝與慢肝重度的鑒別個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益DNA疫苗(pCMVS2.治療方法PEGIFN+利巴韋林E Oralviacontaminatedwater采用不同作用機理的藥物聯(lián)合治療可能是唯一途徑。療程不固定HBeAg Viralproteinproducedwhenvirusreplicates抗病毒藥物耐藥性出現(xiàn)時間HepatitisBDiagnosisTerminology包括基因重組疫苗，含S或加preS1,preS2等血清HBVDNA測不出;HBeAg轉(zhuǎn)換核苷類似物優(yōu)缺點口服，方便耐藥副作用小HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換低HBVDNA下降快HBsAg不陰轉(zhuǎn)療程不固定111慢重肝與慢肝重度的鑒別核苷類似物優(yōu)缺點口服，方便抗病毒藥物作用機理直接抗病毒藥物包括核酸類似物siRNA核酶,反義核酸可能作用于吸附及病毒包裝的藥物中藥如青蒿素等通過免疫發(fā)揮抗病毒作用特異性如治療性疫苗,DNA疫苗非特異性如干擾素,細胞因子IL12,胸腺肽等112抗病毒藥物作用機理直接抗病毒藥物包括通過免疫發(fā)揮抗病毒作用4抗病毒作用靶位吸附病毒逆轉(zhuǎn)錄酶病毒RNA病毒包裝宿主免疫113抗病毒作用靶位吸附43逆轉(zhuǎn)錄酶核酸類似物主要靶位拉米夫定及恩曲他濱（FTC）負鏈延伸的終止者。阿德福韋抑制”引發(fā)作用”，也”抑制負鏈的延伸”。德洛和維的作用機理相似。替比夫定（LdT）抑制正鏈合成。恩替卡韋抑制病毒的”引發(fā)作用”及”負鏈延伸作用”?？藖矸蚨ㄒ种艸BVDNA”正鏈的合成”。114逆轉(zhuǎn)錄酶核酸類似物主要靶位拉米夫定及恩曲他濱（FTC）負作用靶位和抗病毒活性強度無明顯關(guān)系115作用靶位和抗病毒活性強度無明顯關(guān)系45核酸類似物耐藥性機理和藥物作用機理無關(guān)，和藥物的構(gòu)形分類有關(guān)。病毒學因素病毒基因突變細胞因素116核酸類似物耐藥性機理和藥物作用機理無關(guān)，和藥物的構(gòu)形分類有關(guān)核酸類似物交叉耐藥性117核酸類似物交叉耐藥性47抗病毒藥物耐藥性出現(xiàn)時間118抗病毒藥物耐藥性出現(xiàn)時間48新版指南對抗病毒治療療程的建議1：中國慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎患者e抗原陽性e抗原陰性HBVDNA陰性ALT正常e抗體出現(xiàn)再鞏固治療1年總療程達2年停藥延長療程可減少復發(fā)HBVDNA陰性ALT正常再鞏固治療1年半總療程達2年半停藥停藥后復發(fā)率較高可以延長療程119新版指南對抗病毒治療療程的建議1：中國慢性乙型肝炎防治指南慢需要定期檢測的指標有哪些？血清ALT和AST血清膽紅素血清白蛋白凝血酶原時間（PT）及PTA每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次肝功能的相關(guān)指標HBVDNAHBeAg抗-Hbe治療開始后1-3個月檢測1次，以后每3-6個月檢測1次乙肝病毒相關(guān)指標血常規(guī)血清肌酐肌酸激酶（CK）每3-6個月檢測一次藥物安全性的指標藥物療效不良反應120需要定期檢測的指標有哪些？肝功能的相關(guān)指標乙肝病毒相關(guān)指標藥干擾素和核苷類似物各有利弊

口服抗病毒要堅持長期才能避免復發(fā)

治療的目標：減少肝硬化和肝癌發(fā)生堅持長期抗病毒，避免復發(fā)，減少肝硬化、肝癌開始抗病毒第1個月檢測肝功能第2個月檢測肝功能第3個月檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標半年檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標之后每半年檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標半年是治療關(guān)鍵點121干擾素和核苷類似物各有利弊

口服抗病毒要堅持長期才能避免復發(fā)錯誤觀點乙肝病毒一轉(zhuǎn)陰，馬上停藥乙肝病毒下降了，藥物可以不用天天吃了發(fā)現(xiàn)乙肝病毒上升了，馬上換藥乙肝病毒雖然是轉(zhuǎn)陰了，但還是大三陽，就不想堅持治療了隨意用藥，沒有及時追蹤隨訪122錯誤觀點乙肝病毒一轉(zhuǎn)陰，馬上停藥52治療性疫苗包括基因重組疫苗，含S或加preS1,preS2等合成疫苗如C1899疫苗DNA苗。治療性疫苗要取得療效,可能要探討急性肝炎康復及慢性化病人免疫應答的差異123治療性疫苗包括基因重組疫苗，含S或加preS1,preS2等ManciniBourgine等第一次用HBVDNA疫苗治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者DNA疫苗(pCMVS2.S)1毫克2個月內(nèi)3次肌注，9例HBeAg陽性，1例HBeAg陰性.2例出現(xiàn)一過性HBsAg特異性T細胞增殖反應。1例出現(xiàn)較強HBV特異性干擾素g細胞反應出現(xiàn)病情復燃，其余病人多數(shù)較治前均有HBV特異性干擾素g細胞反應增強。124ManciniBourgine等第一次用HBVDNA疫苗治HBVDNA疫苗人體試驗125HBVDNA疫苗人體試驗55慢性乙型肝炎病毒攜帶者多呈免疫耐受現(xiàn)象，和轉(zhuǎn)基因鼠及正常人體的免疫應答不同。未見明顯抗病毒效果。和細胞因子佐劑合用?和核酸類似物合用?126