以EGFR為靶點的抗腫瘤藥物

2022/12/171以EGFR為靶點的抗腫瘤藥物

2022/12/131表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成員之一。該家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4。2022/12/172表皮生長因子受體(epidermalgrowthfact2022/12/1732022/12/133EGFR的蛋白結(jié)構(gòu)由三部分組成：

1.胞外區(qū)：伸出膜外與配體結(jié)合的氨基酸區(qū)域，由621個氨基酸殘基組成。

2.跨膜區(qū)：錨定在細胞膜上由23個氨基酸殘基構(gòu)成螺旋狀結(jié)構(gòu)的中間跨膜區(qū)域。3.胞內(nèi)區(qū)：具有蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的細胞質(zhì)內(nèi)羧基端區(qū)域，包含542個氨基酸殘基。2022/12/174EGFR的蛋白結(jié)構(gòu)由三部分組成：2022/12/134

EGFR的配體包括表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子TGFα

、amphiregulin、肝素結(jié)合表皮生長因子、betacellulin等。其中EGF和轉(zhuǎn)化生長因子TGFα是EGFR最重要的兩個配體。2022/12/175EGFR的配體包括表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子EGFR與其配體結(jié)合后在細胞表面形成二聚體。這種二聚體包括與其本身形成的同源二聚體和與erbB家族其它成員形成的異源二聚體。2022/12/176EGFR與其配體結(jié)合后在細胞表面形成二聚體。這種二聚體包括

表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤生長和分化中起重要作用,其結(jié)構(gòu)如圖a,當其被配體EGF活化時,通過二聚化使胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被激活,從而受體被活化(圖b、c)。2022/12/177

表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤生長和分化中起重要作用,受體二聚體化后，內(nèi)在的蛋白激酶活化，TK磷酸化從而激活其下游的3條主要信號通路：Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。3條信號轉(zhuǎn)導通路最終介導細胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細胞損傷修復等一系列過程。2022/12/178受體二聚體化后，內(nèi)在的蛋白激酶活化，TK磷酸化從而激活其下2022/12/1792022/12/139表皮生長因子受體(EGFR)信號轉(zhuǎn)導途徑在調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長、損傷修復和生存、新生血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中具有重要的作用，同時在相當一部分的人類腫瘤中都有表達。

2022/12/1710表皮生長因子受體(EGFR)信號轉(zhuǎn)導途徑在調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長

表皮細胞生長因子受體（EGFR）廣泛存在于多種表皮來源的惡性腫瘤細胞當中：非小細胞肺癌乳腺癌結(jié)直腸癌胃癌前列腺癌卵巢癌頭頸部腫瘤

2022/12/1711表皮細胞生長因子受體（EGFR）廣泛存在于多種表皮來源

以

EGFR為靶點的藥物主要有:

1.作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033

2.作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體(MAb)西妥昔單抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD

72000等。

3.其他類：如免疫導向治療、基因治療等。2022/12/1712以EGFR為靶點的藥物主要有:2022/12/1312酪氨酸激酶抑制劑

(TKI)

2022/12/1713酪氨酸激酶抑制劑2022/12/1313酪氨酸激酶（TK）抑制劑是一種靶向作用于細胞內(nèi)酪氨酸信號通路的小分子物質(zhì)。酪氨酸激酶（TK）抑制劑能競爭性地與ATP結(jié)合位點結(jié)合從而阻斷配體激活表皮生長因子受體（EGFR）。他們的小分子結(jié)構(gòu)使其能輕松地進入腫瘤并且能通過口服用藥。2022/12/1714酪氨酸激酶（TK）抑制劑是一種靶向作用于細胞內(nèi)酪氨酸信號通路多種酪氨酸激酶抑制劑在開發(fā)中，其中最常用的為：

1.喹唑啉類2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶類2022/12/1715多種酪氨酸激酶抑制劑在開發(fā)中，其中最常用的為：2022/12喹唑啉

喹唑啉類分子能高選擇性地與EGFR結(jié)合，并且是強效的酪氨酸激酶抑制劑。臨床前的研究顯示這類藥物能使細胞停留在G1期。

2022/12/1716喹唑啉喹唑啉類分子能高選擇性地與EGFR結(jié)合，并且是強效的Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一種選擇性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能夠高度特異性和可逆性的與細胞EGFR的TK結(jié)合，在我國目前已被批準用于NSCLC、胰腺癌。Lapatinib(GW572016)是一口服吸收酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于EGFR和Her2的TK部分的兩個靶點，主要不良反應有腹瀉、皮疹、胃痛、肝功異常。。2022/12/1717Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一種選擇Gefitinib于2003年5月被美國FDA批準，用于治療化療失敗的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，并已于2005年3月在中國獲準上市。2022/12/1718Gefitinib于2003年5月被美國FDA批準，Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑制多種人類腫瘤異種移植物的生長，包括非小細胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和外陰癌。Gefitinib可競爭性結(jié)合于細胞表面的表面生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK ）催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點上，截斷EGFR生成信號傳到至細胞內(nèi)，從而起到抗腫瘤作用。2022/12/1719Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑制多種人在與不同作用方式的化療藥物聯(lián)合應用抑制腫瘤細胞時，

Gefitinib

表現(xiàn)出劑量依賴性的協(xié)同作用。同樣的，

Gefitinib

在與放射治療同時應用時，也具有累加和協(xié)同作用。2022/12/1720在與不同作用方式的化療藥物聯(lián)合應用抑制腫瘤細胞時，Gefipyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶

這類化合物對EGFR酪氨酸激酶也具有高度的選擇性。2022/12/1721pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶

這類化合物對EGFRCI-1033—一種不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。PKI166--在體內(nèi)實驗中，口服應用并能抑制腫瘤異種移植物的生長，與EGFR酪氨酸激酶具有很高的親和力。PD158780--吡啶并嘧啶的一種衍生物，能有效地對抗EGFR家族的所有成員。

2022/12/1722CI-1033—一種不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。202單克隆抗體(MAb)2022/12/1723單克隆抗體(MAb)2022/12/1323

與天然的配體相比，抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體與EGFR結(jié)合時，具有更高的親和力，因此阻斷EGFR介導的細胞通路是一種具有極高特異性的作用方式。2022/12/1724與天然的配體相比，抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗表達EGFR的健康細胞具有較低的更新率，單克隆抗體在這類正常細胞上的作用是很小的。

單克隆抗體能與配體競爭性結(jié)合EGFR，抑制配體激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促進EGFR的內(nèi)吞和降解，從而起到抗腫瘤效應。2022/12/1725表達EGFR的健康細胞具有較低的更新率，單克隆抗體在這類正常EGFR靶向抗體：C225(又名Cetuximab,Erbitux)為目前唯一獲準上市的新型人-鼠單克隆嵌合抗EGFR抗體

2022/12/1726EGFR靶向抗體：2022/12/1326體外研究資料表明，C225能阻斷EGF誘導的EGFR磷酸化，并促進EGFR的內(nèi)吞降解，進而減弱下游信號通路的傳遞。同時它還可以通過下調(diào)VEGF等相關因子間接抑制血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。

C225與其它化療藥物還有相加或協(xié)同作用。2022/12/1727體外研究資料表明，C225能阻斷EGF誘導的EGFR磷酸化，I期臨床試驗顯示，C225能達到與EGFR完全結(jié)合的效應。II期臨床試驗顯示，C225單藥或與放化療聯(lián)合治療EGFR高表達腫瘤如腎細胞癌、頭頸癌、胰腺癌、結(jié)腸癌具有顯著療效。2022/12/17282022/12/1328其他尚在研究的EGFR靶向抗體包括：

ABX-EGF、MDX447、EMD72000（Matuzumab）、Mab425及MINT5等。2022/12/1729其他尚在研究的EGFR靶向抗體包括：2022/12/1329其它1.免疫導向療法配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物2.基因治療反義核苷酸策略2022/12/1730其它2022/12/1330配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物2022/12/1731配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物2022/12/

配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物分別由抗表皮生長因子受體（EGFR）的抗體或EGFR配體與強效的細胞毒素（例如：假單胞菌外毒素A或蓖麻毒素）通過聯(lián)結(jié)反應而生成。這些聯(lián)結(jié)物與EGFR結(jié)合后進入細胞內(nèi)抑制蛋白合成并誘導細胞死亡。

2022/12/1732配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物分別由抗表皮生

能直接作用于EGFR的配體-毒素聯(lián)結(jié)物包括heregulin/neu分化因子、EGF或轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-α與多種毒素而通過結(jié)合反應而生成的產(chǎn)物。這些合成物在體外實驗、裸鼠和人類惡性腫瘤異種移植物實驗中都表現(xiàn)出抑制腫瘤的作用。

2022/12/1733能直接作用于EGFR的配體進一步的引起關注的發(fā)展是一種融合蛋白的開發(fā)，這種蛋白是一種EGFR配體與酪氨酸激酶（TK）抑制劑的合成物。例如，人類表皮生長因子（EGF）與genestein的合成物，genestein是一種天然的酪氨酸激酶抑制劑，它能在低濃度的條件下快速地發(fā)動細胞凋亡。2022/12/1734進一步的引起關注的發(fā)展是一種融合蛋白的開發(fā)，這種蛋白是一種E

反義核苷酸策略

2022/12/1735反義核苷酸策略2022/12/1335

反義寡聚核苷酸是人工合成的小片段單鏈DNA或RNA，它具有與某些mRNA互補的序列并與之結(jié)合從而抑制其翻譯成相應的蛋白質(zhì)，例如：表皮生長因子（EGFR）或它的某一個配體。這種方法具有很高的敏感性并有可能用于疾病的治療，包括抗癌治療。2022/12/1736反義寡聚核苷酸是人工合成的小片段單鏈DNA或RNA，它具有EGFR靶向的反義寡聚核苷酸與細胞毒性藥物同時應用于人類結(jié)腸細胞株時，可以抑制細胞增生，誘導凋亡。同樣在體外實驗中，抗EGFR寡聚核苷酸也能抑制乳腺癌和胃癌細胞株的生長，同時在體內(nèi)實驗中EGFR反義RNA能抑制人類頭頸部的鱗狀細胞癌（SCCHN）。2022/12/1737EGFR靶向的反義寡聚核苷酸與細胞毒性藥物同時應用于人類結(jié)腸轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-α，雙調(diào)蛋白和表皮生長因子相關肽（cripto）寡核苷酸能在體外實驗中抑制一些人類腫瘤細胞株的增生，包括卵巢癌、結(jié)腸癌和頭頸部鱗癌。在應用化療藥物處理卵巢癌細胞株后，使細胞繼續(xù)暴露在反義核苷酸中，可以得到累加的細胞抑制作用。2022/12/1738轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-α，雙調(diào)蛋白和表皮生長因子相關肽（c

當EGF樣生長因子靶向的反義核苷酸和EGFR單克隆抗體聯(lián)合應用時，同樣也能得到累加的細胞抑制作用，這提示通過多途徑來抑制EGFR通路的治療方法要比單一治療方法更有效。2022/12/1739當EGF樣生長因子靶向的反義核苷酸和EGFR單克隆抗體聯(lián)合

在細胞中有多種內(nèi)源性和外源性的核酸酶能降解寡聚核苷酸，因此降低藥物的生物利用度，這可能成為反義核苷酸治療方法的潛在障礙。

2022/12/1740在細胞中有多種內(nèi)源性和外源性的核酸酶能降解寡聚核苷酸，因此

謝謝

！2022/12/17412022/12/1341以EGFR為靶點的抗腫瘤藥物

2022/12/1742以EGFR為靶點的抗腫瘤藥物

2022/12/131表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成員之一。該家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4。2022/12/1743表皮生長因子受體(epidermalgrowthfact2022/12/17442022/12/133EGFR的蛋白結(jié)構(gòu)由三部分組成：

1.胞外區(qū)：伸出膜外與配體結(jié)合的氨基酸區(qū)域，由621個氨基酸殘基組成。

2.跨膜區(qū)：錨定在細胞膜上由23個氨基酸殘基構(gòu)成螺旋狀結(jié)構(gòu)的中間跨膜區(qū)域。3.胞內(nèi)區(qū)：具有蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的細胞質(zhì)內(nèi)羧基端區(qū)域，包含542個氨基酸殘基。2022/12/1745EGFR的蛋白結(jié)構(gòu)由三部分組成：2022/12/134

EGFR的配體包括表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子TGFα

、amphiregulin、肝素結(jié)合表皮生長因子、betacellulin等。其中EGF和轉(zhuǎn)化生長因子TGFα是EGFR最重要的兩個配體。2022/12/1746EGFR的配體包括表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子EGFR與其配體結(jié)合后在細胞表面形成二聚體。這種二聚體包括與其本身形成的同源二聚體和與erbB家族其它成員形成的異源二聚體。2022/12/1747EGFR與其配體結(jié)合后在細胞表面形成二聚體。這種二聚體包括

表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤生長和分化中起重要作用,其結(jié)構(gòu)如圖a,當其被配體EGF活化時,通過二聚化使胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被激活,從而受體被活化(圖b、c)。2022/12/1748

表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤生長和分化中起重要作用,受體二聚體化后，內(nèi)在的蛋白激酶活化，TK磷酸化從而激活其下游的3條主要信號通路：Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。3條信號轉(zhuǎn)導通路最終介導細胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細胞損傷修復等一系列過程。2022/12/1749受體二聚體化后，內(nèi)在的蛋白激酶活化，TK磷酸化從而激活其下2022/12/17502022/12/139表皮生長因子受體(EGFR)信號轉(zhuǎn)導途徑在調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長、損傷修復和生存、新生血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中具有重要的作用，同時在相當一部分的人類腫瘤中都有表達。

2022/12/1751表皮生長因子受體(EGFR)信號轉(zhuǎn)導途徑在調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長

表皮細胞生長因子受體（EGFR）廣泛存在于多種表皮來源的惡性腫瘤細胞當中：非小細胞肺癌乳腺癌結(jié)直腸癌胃癌前列腺癌卵巢癌頭頸部腫瘤

2022/12/1752表皮細胞生長因子受體（EGFR）廣泛存在于多種表皮來源

以

EGFR為靶點的藥物主要有:

1.作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033

2.作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體(MAb)西妥昔單抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD

72000等。

3.其他類：如免疫導向治療、基因治療等。2022/12/1753以EGFR為靶點的藥物主要有:2022/12/1312酪氨酸激酶抑制劑

(TKI)

2022/12/1754酪氨酸激酶抑制劑2022/12/1313酪氨酸激酶（TK）抑制劑是一種靶向作用于細胞內(nèi)酪氨酸信號通路的小分子物質(zhì)。酪氨酸激酶（TK）抑制劑能競爭性地與ATP結(jié)合位點結(jié)合從而阻斷配體激活表皮生長因子受體（EGFR）。他們的小分子結(jié)構(gòu)使其能輕松地進入腫瘤并且能通過口服用藥。2022/12/1755酪氨酸激酶（TK）抑制劑是一種靶向作用于細胞內(nèi)酪氨酸信號通路多種酪氨酸激酶抑制劑在開發(fā)中，其中最常用的為：

1.喹唑啉類2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶類2022/12/1756多種酪氨酸激酶抑制劑在開發(fā)中，其中最常用的為：2022/12喹唑啉

喹唑啉類分子能高選擇性地與EGFR結(jié)合，并且是強效的酪氨酸激酶抑制劑。臨床前的研究顯示這類藥物能使細胞停留在G1期。

2022/12/1757喹唑啉喹唑啉類分子能高選擇性地與EGFR結(jié)合，并且是強效的Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一種選擇性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能夠高度特異性和可逆性的與細胞EGFR的TK結(jié)合，在我國目前已被批準用于NSCLC、胰腺癌。Lapatinib(GW572016)是一口服吸收酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于EGFR和Her2的TK部分的兩個靶點，主要不良反應有腹瀉、皮疹、胃痛、肝功異常。。2022/12/1758Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一種選擇Gefitinib于2003年5月被美國FDA批準，用于治療化療失敗的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，并已于2005年3月在中國獲準上市。2022/12/1759Gefitinib于2003年5月被美國FDA批準，Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑制多種人類腫瘤異種移植物的生長，包括非小細胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和外陰癌。Gefitinib可競爭性結(jié)合于細胞表面的表面生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK ）催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點上，截斷EGFR生成信號傳到至細胞內(nèi)，從而起到抗腫瘤作用。2022/12/1760Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑制多種人在與不同作用方式的化療藥物聯(lián)合應用抑制腫瘤細胞時，

Gefitinib

表現(xiàn)出劑量依賴性的協(xié)同作用。同樣的，

Gefitinib

在與放射治療同時應用時，也具有累加和協(xié)同作用。2022/12/1761在與不同作用方式的化療藥物聯(lián)合應用抑制腫瘤細胞時，Gefipyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶

這類化合物對EGFR酪氨酸激酶也具有高度的選擇性。2022/12/1762pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶

這類化合物對EGFRCI-1033—一種不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。PKI166--在體內(nèi)實驗中，口服應用并能抑制腫瘤異種移植物的生長，與EGFR酪氨酸激酶具有很高的親和力。PD158780--吡啶并嘧啶的一種衍生物，能有效地對抗EGFR家族的所有成員。

2022/12/1763CI-1033—一種不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。202單克隆抗體(MAb)2022/12/1764單克隆抗體(MAb)2022/12/1323

與天然的配體相比，抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體與EGFR結(jié)合時，具有更高的親和力，因此阻斷EGFR介導的細胞通路是一種具有極高特異性的作用方式。2022/12/1765與天然的配體相比，抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗表達EGFR的健康細胞具有較低的更新率，單克隆抗體在這類正常細胞上的作用是很小的。

單克隆抗體能與配體競爭性結(jié)合EGFR，抑制配體激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促進EGFR的內(nèi)吞和降解，從而起到抗腫瘤效應。2022/12/1766表達EGFR的健康細胞具有較低的更新率，單克隆抗體在這類正常EGFR靶向抗體：C225(又名Cetuximab,Erbitux)為目前唯一獲準上市的新型人-鼠單克隆嵌合抗EGFR抗體

2022/12/1767EGFR靶向抗體：2022/12/1326體外研究資料表明，C225能阻斷EGF誘導的EGFR磷酸化，并促進EGFR的內(nèi)吞降解，進而減弱下游信號通路的傳遞。同時它還可以通過下調(diào)VEGF等相關因子間接抑制血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。

C225與其它化療藥物還有相加或協(xié)同作用。2022/12/1768體外研究資料表明，C225能阻斷EGF誘導的EGFR磷酸化，I期臨床試驗顯示，C225能達到與EGFR完全結(jié)合的效應。II期臨床試驗顯示，C225單藥或與放化療聯(lián)合治療EGFR高表達腫瘤如腎細胞癌、頭頸癌、胰腺癌、結(jié)腸癌具有顯著療效。2022/12/17692022/12/1328其他尚在研究的EGFR靶向抗體包括：

ABX-EGF、MDX447、EMD72000（Matuzumab）、Mab425及MINT5等。2022/12/1770其他尚在研究的EGFR靶向抗體包括：2022/12/1329其它1.免疫導向療法配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物2.基因治療反義核苷酸策略2022/12/1771其它2022/12/1330配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物2022/12/1772配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物2022/12/

配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物分別由抗表皮生長因子受體（EGFR）的抗體或EGFR配體與強效的細胞毒素（例如：假單胞菌外毒素A或蓖麻毒素）通過聯(lián)結(jié)反應而生成。這些聯(lián)結(jié)物與EGFR結(jié)合后進入細胞內(nèi)抑制蛋白合成并誘導細胞死亡。

2022/12/1773配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物分別由抗表皮生

能直接作用于EGFR的配體-毒素聯(lián)結(jié)物包括heregulin/neu分化因子、EGF或轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-α與多種毒素而通過結(jié)合反應而生成的產(chǎn)物。這些合成物在體外實驗、裸鼠和人類惡性腫瘤異種移植物實驗中都表現(xiàn)出抑制腫瘤的作