淺析糖尿病血管損傷的病理多元醇通路是基于醛-酮復原酶的酶，此酶以多種羰基化合物為底物，并減少這些煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)各自的糖醇(多元醇)的家族。首先在酶醛糖復原酶的作用下葡萄糖轉化為山梨醇，然后山梨醇在山梨醇脫氫酶(SDH)的作用下以NAD為輔助因子氧化為果糖。醛糖復原酶在神經(jīng)、視網(wǎng)膜、鏡面、腎小球血管細胞等組織中被發(fā)現(xiàn)。在這些組織中，胰島素介導葡萄糖的攝取;因而，細胞內(nèi)的血糖濃度上升與血糖平行。幾個機制已經(jīng)被提出來解釋高血糖引起的多元醇途徑通量的增長可能會參與組織的損傷。被引用最多的是由于消耗的NADPH導致氧化復原壓力的增長。由于NADPH是復原型谷胱甘肽的輔助因子，而且復原型谷胱甘肽是一種主要的活性氧去除劑，這可能誘發(fā)或加劇細胞內(nèi)的氧化應激。事實上，人類醛糖復原酶的過度表達增長糖尿病小鼠的動脈粥樣硬化和減少調(diào)節(jié)谷胱甘肽再生基因的表達。它也已表示清楚，減少細胞蛋白的表達，降低糖尿病大鼠NO的可用性，最終將減少GSNO。在糖尿病動物復原型NO水平，增長細胞蛋白的表達，抑制醛糖復原酶的活性和防止山梨糖醇的積累。在糖尿病血管細胞中，葡萄糖沒有作為醛糖復原酶的底物出現(xiàn)，而在糖尿病血管內(nèi)皮細胞的細胞內(nèi)葡萄糖濃度為30nmols/mg蛋白。固然葡萄糖醛形式為醛糖復原酶的底物比環(huán)形式好得多，葡萄糖醛形式只占總糖0.002%。因而，發(fā)生的有效催化所需的底物濃度可能并不常見。糖酵解的代謝產(chǎn)品，如葡萄糖，甘油-3-磷酸，醛糖復原酶有較高的親和力，可能是生理上的有關底物。2.增長細胞內(nèi)AGE構成在糖尿病患者細胞外基質(zhì)中AGEs增長。AGE的前體細胞能夠通過3種途徑來毀壞細胞。首先，由AGEs的修改后的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)功能改變。其次，AGE的前體細胞表達的細胞外基質(zhì)同其他基質(zhì)成分和細胞外表上表示的基質(zhì)受體(整合)是互相作用的。最后，ACE的前體細胞表達的血漿蛋白結合于AGEs受體細胞，如巨噬細胞，血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞。RAGE的結合導致的活性氧，這反過來又激活多向性的轉錄因子，核因子B(NFB)的生產(chǎn)，造成多個基因表達的病理改變。除此之外，在動脈內(nèi)皮細胞和小鼠腎臟的內(nèi)皮細胞代謝物誘發(fā)丙酮醛表達提升了丙酮醛改變mSin3A共隔絕物。丙酮醛修飾的mSin3A結果導致O-GlcNAc轉移酶的增加，結果通過O-linkedN乙酰胺基葡糖糖增長SP3的改變。SP3的修飾會導致葡萄糖相關的血管生成素2(ANG-2)啟動GC盒的結合下降，增長Ang-2的表達。增長Ang-2的表達，在腎血管內(nèi)皮細胞高糖誘導細胞間黏附分子1和血管細胞粘附分子的表達增長。增長Ang-2的表達，在腎血管內(nèi)皮細胞高糖誘導細胞間黏附分子1和血管細胞粘附分子的表達增長。在細胞和糖尿病小鼠腎臟，Ang-2的敏感微血管內(nèi)皮細胞的表達增長影響腫瘤壞死因子的促炎效應。近期也已經(jīng)證明，丙酮醛共價修飾20S蛋白酶體，減少其在糖尿病腎病的活動，并降低了泛素受體19S-S5A，表示清楚高血糖和細胞功能受損之間的一個新的關系。臨床上，糖尿病與急性血管閉塞性事件的不良后果相關。糖尿病動物后肢缺血后導致血管密度下降和傷口愈合受損。同非糖尿病人相比，糖尿病患者在血管造影中顯示有較少的側枝循環(huán)。在臨床上，這導致下肢截肢，心臟衰竭，缺血事件發(fā)生后的死亡率等的增長。這些缺陷導致在缺血時不能構成足夠的代償性血管。AGEs在這個經(jīng)過中起了重要的作用。高糖通過HIF-1alpha轉錄因子誘導在超激活方面的減少，HIF-1alpha調(diào)節(jié)缺氧組織缺氧后的趨化因子和血管內(nèi)皮生長因子的表達，還能調(diào)節(jié)骨髓內(nèi)皮前體細胞的趨化因子受體和eNOS的表達。通過錳超氧化物歧化酶基因表達或模擬一個超氧化物歧化酶糾正缺血后，降低糖尿病小鼠的超氧化物，產(chǎn)生新生血管，氧氣輸送和趨化因子的表達，和標準化組織。減少HIF-1的功能專門由受損HIF-1的結合共激活因子P300激活。高血糖誘導的P300共價修飾的羰基代謝產(chǎn)品丙酮醛(MG)是負責減少這個關系的。在受損的血管生成和傷口愈合的糖尿病小鼠模型，在缺血誘導的新血管構成和傷口愈合經(jīng)過中線粒體ROS的構成減少。AGE修飾的蛋白質(zhì)能夠影響一系列的細胞和組織。一個AGEs的特異性受體已被證明通過產(chǎn)生活性氧，NFB的激活和p21調(diào)解RAS信號轉導。AGE的信號能夠被在細胞中表達RAGE的反義cDNA和抗RAGE的核酶阻攔。近期有證據(jù)表示清楚：RAGE-NFB在糖尿病神經(jīng)病變及調(diào)節(jié)功能性感覺障礙中起作用。在血管內(nèi)皮細胞，AGE與其受體的結合，改變包含血栓調(diào)節(jié)蛋白，組織因子和血管細胞粘附分子幾個基因的表達。這些影響包含內(nèi)皮細胞外表上的procoagulatory變化及增長血管內(nèi)皮細胞的炎性細胞的粘附。RAGE缺乏衰減加速糖尿病apoE基因(-/-)動脈粥樣硬化模型動脈粥樣硬化的發(fā)展。糖尿病RAGE(-/-)/apoE基因(-/-)小鼠顯著降低動脈粥樣硬化斑塊面積。這些血管的有益作用與白細胞生成衰減，包含核因子-B亞基P65，VCAM-1，MCP-1促炎介質(zhì)的表達降低及減少氧化應激相關。需要留意的是，近期的研究表示清楚，糖尿病患者血清中的AGE可能不是RAGE的重要配體。然而，已經(jīng)確定一些內(nèi)源性產(chǎn)生前炎性的蛋白配體在低濃度時激活RAGE。這包含S100鈣粒體蛋白家庭的幾個成員和HMGB1。這些都被糖尿病的高血糖所增長。阻斷這些RAGE的配體導致與先天免疫系統(tǒng)的TLR-4的互相作用。在細胞培養(yǎng)和糖尿病動物，RAGE，S100A8，S100A12和HMGB1的表達因高糖增長。這高血糖誘導的過度表達是由ROS誘導的丙酮醛調(diào)節(jié)的，ROS誘導的丙酮醛分別增長轉錄因子NFB和AP1同激活RAGE及RAGE受體的結合。3.增長蛋白激酶C激活蛋白激酶C廣泛分布在哺乳動物組織，是一個至少有11個亞型的家族。使酶通過不同的靶蛋白磷酸化。經(jīng)典的異構體的途徑是Ca2+和磷脂酰依靠的，極大的被DAG加強。連續(xù)和過度的幾種PKC亞型的激活作為第三個共同通路調(diào)解由糖尿病引起的活性氧進而誘導組織損傷。有證據(jù)表示清楚，PKC亞型的活性加強，還能夠?qū)е翧GES和其細胞外表受體之間的互相作用。高血糖重要在培養(yǎng)的血管細胞重要激活蛋白激酶C的和亞型。在糖尿病視網(wǎng)膜，高血糖連續(xù)激活蛋白激酶C和p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，以增長表達的PKC信號，SRC-2的同源性域含磷酸酶1(SHP-1)，以前未知的一種蛋白酪氨酸磷酸酶。這個信號級聯(lián)導致PDGF受體去磷酸化和這種受體下游信號的減少，導致周細胞凋亡。與此同時，在胰島素抵抗動脈內(nèi)皮細胞和心臟加強的脂肪酸氧化激活，可能在糖尿病動脈粥樣硬化和糖尿病心肌病發(fā)揮同樣主要的作用。PKC的過度激活跟平滑肌細胞產(chǎn)生的NO減少相關，已被證明PKC的過度激活在培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞抑制胰島素刺激的內(nèi)皮NO合酶的表達。高糖誘導的PKC的激活導致血管平滑肌細胞的通透性加強因子VEGF的表達。除了調(diào)解高血糖引起的的血流量和浸透性異常，在培養(yǎng)的系膜細胞和糖尿病大鼠腎小球，PKC的激活可通過誘導TGF-1，纖維連接蛋白和IV型膠原表達促進微血管基質(zhì)蛋白的積累。這種效果也似乎是通過蛋白激酶C的抑制NO的產(chǎn)生介導的。高血糖誘導的PKC激活與纖溶酶纖溶酶抑制劑及PAI1過度表達相關，同培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞中NFB的激活也相關。4.加強的氨基己糖胺通路高血糖和胰島素抵抗引起的多余的脂肪酸氧化也出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機制，具體表現(xiàn)出為增長果糖通量6-磷酸己糖胺通路。以這種方式，果糖6-磷酸z改變?yōu)樘墙徒膺@一途徑的限速酶，谷氨酰胺為底物：果糖-6-磷酸氨基轉移酶(GFAT)。果糖-6-磷酸氨基轉移酶轉換果糖6-磷酸氨基葡萄糖-6-磷酸，然后將其轉換到二磷酸尿核苷-N-乙酰氨基葡萄糖。果糖-6-磷酸氨基轉移酶通過TGF-和TGF-1的轉錄抑制高血糖誘導的增長。固然怎樣通過己糖胺通路介導高血糖誘導的關鍵基因如TGF-，TGF-1和PAI-1基因的轉錄通量增長不是完全清楚，已經(jīng)表示清楚，高血糖會導致O型的轉錄因子Sp1GlcNAcylation提升四倍。轉錄因子Sp1調(diào)節(jié)高血糖誘導動脈內(nèi)皮細胞PAI-1啟動子激活及在血管平滑肌細胞的TGF-1和PAI1的激活。十分是糖尿病血管并發(fā)癥的相關性是通過eNOS蛋白Akt激活位點的GlcNAcylation抑制在動脈內(nèi)皮細胞的eNOS蛋白的激活。高血糖也增長了果糖-6-磷酸氨基轉移酶在平滑肌細胞的激活，增長了在平滑肌細胞O型葡萄糖幾種蛋白質(zhì)的修飾。最后，糖尿病高血糖通過增長核O型GlcNAcylation會損害心肌細胞鈣循環(huán)。O型GlcNAcylation減少SERCA2a的mRNA和蛋白表達，進而減少和降低SERCA2a的啟動子活性。在離體大鼠心臟，增加GlcNAcyation通過減少Ca2+內(nèi)流限制苯腎上腺素相關的收縮力，Ca2+通過血漿膜恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌漿網(wǎng)Ca2+的儲存。綜上所述，高糖引起的血管損傷時，存在明顯的氧化應激，組織產(chǎn)生大量的氧化應激產(chǎn)品，這些增加的氧化應激產(chǎn)品導致并發(fā)癥的發(fā)病機制中所牽涉五個重要途徑的激活：多羥基化合物通路，AGEs通路，AGEs和它激活配體的受體表達增長，PKC異構體途徑以及過度激活的氨基己糖途徑。這些機制也直接滅活兩個抗動脈粥樣硬化的關鍵酶，eNOS和前列環(huán)素合酶。通過這些途徑，在缺血的時候增長的細胞內(nèi)的氧化物導致缺陷血管的生成，激活促炎癥途徑。其可造成組織的損傷，誘導多種細胞因子及生長因子的生成，促進血流動力學發(fā)生改變，造成細胞的增殖和肥大，細胞外基質(zhì)增長，啟動發(fā)病并參與病情的進展。以下為參考文獻：[1]StittAW,MooreJE,SharkeyJA.Advancedglycationendproductsinvitreous:structuralandfunctionalimplicationsfordiabeticvitreopathy.InvestOphthalmolVisSci.1998;39:2517-23[2]StittAW,LiYM,GardinerTA.Advancedglycationendproducts(AGEs)co-localizewithAGEreceptorsintheretinalvasculatureofdiabeticandofAGE-infusedrats.AmJPathol.1997;150:523-31[3]NishinoT,HoriiY,ShiikiH.Immunohistochemicaldetectionofadvancedglycosylationendproductswithinthevascularlesionsandglomeruliindiabeticnephropathy.HumPathol.1995;26:308-13[4]HorieK,MiyataT,MaedaK.Immunohistochemicalcolocalizationofglycoxidationproductsandlipidperoxidationproductsindiabeticrenalglomerularlesions:implicationforglycoxidativestressinthepathogenesisof