癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系癌基因抑癌基因細胞生長因子正調控負調控產(chǎn)物癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系癌基因抑癌基因細胞生長因1癌基因和腫瘤抑制基因在細胞增殖中的作用癌基因和腫瘤抑制基因在細胞增殖中的作用2在基因水平上促使細胞增殖及凋亡失衡，導致細胞惡性變的原因有：①控制細胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；②促細胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因功能增強；③DNA修復基因失活，使突變在細胞內(nèi)積累，并且累及到調節(jié)細胞增殖及細胞凋亡的基因。在基因水平上促使細胞增殖及凋亡失衡，導致細胞惡性變的原因有：3癌基因

Oncogenes第一節(jié)癌基因

Oncogenes第一節(jié)4基因組內(nèi)正常存在的基因，其編碼產(chǎn)物通常作為正調控信號，促進細胞的增殖和生長。癌基因的突變或表達異常是細胞惡性轉化（癌變）的重要原因。癌基因(oncogene)基因組內(nèi)正常存在的基因，其編碼產(chǎn)物通常作為正調控信號，促進細5癌基因最早在可導致腫瘤發(fā)生的病毒中被鑒定。后來的研究發(fā)現(xiàn)，這些基因原本就存在于大部分生物的正常基因組中，因而癌基因又被稱為細胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被稱為病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）。一、癌基因的基本概念癌基因最早在可導致腫瘤發(fā)生的病毒中被鑒定。后來的研究發(fā)現(xiàn)，這6凡能編碼生長因子、生長因子受體、細胞內(nèi)生長信號轉導分子以及與生長有關的轉錄調節(jié)因子等的基因。廣義的“癌基因”凡能編碼生長因子、生長因子受體、細胞內(nèi)生長信號轉導分子以及與7M-CSF受體、SCF受體，促增殖（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進展的關鍵作為傳遞信息的第三信使。細胞內(nèi)蛋白絲/蘇氨酸激酶唾液腺、巨噬細胞、血小板等在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來無活性的原癌基因移至強的啟動子或增強子附近而被活化，原癌基因表達增強，導致腫瘤的發(fā)生。對某些細胞起促進和抑制雙向作用但是有些生長因子具有雙重調節(jié)作用或負調節(jié)作用。同一生長因子對不同細胞的作用有所不同sis表達蛋白P28和PDGF一樣能促進血管的生長。內(nèi)分泌(endocrine)五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點類胰島素生長因子（IGF）同一生長因子對不同細胞的作用有所不同肝細胞生長因子（HGF）但是有些生長因子具有雙重調節(jié)作用或負調節(jié)作用。從基因角度認識結腸癌的發(fā)生和發(fā)展促進細胞分化和細胞遷移但是有些生長因子具有雙重調節(jié)作用或負調節(jié)作用。在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。廣泛存在于生物界基因序列高度保守表達產(chǎn)物對細胞正常生長、繁殖、發(fā)育和分化起著精確的調控作用?；蚪Y構發(fā)生異?；虮磉_失控，導致細胞生長增殖和分化異常（一）細胞癌基因特點:M-CSF受體、SCF受體，促增殖廣泛存在于生物界（一）細胞8功能上相關的癌基因家族分類src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進增殖信號的轉導。

ras家族：編碼小G蛋白p21，參與cAMP水平的調節(jié)。

myc家族：編碼核內(nèi)DNA結合蛋白，調節(jié)其他基因轉錄的作用。sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細胞分裂繁殖。myb家族：核內(nèi)轉錄因子功能上相關的癌基因家族分類src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激9類別癌基因名稱作用生長因子類SISPDGF-2INT-2FGF同類物，促進細胞增殖蛋白酪氨酸激酶類生長因子受體EGFREGF受體，促進細胞增殖HER-2EGF受體類似物，促進細胞增殖FMS、KITM-CSF受體、SCF受體，促增殖膜結合的蛋白酪氨酸激酶SRC、ABL與受體結合轉導信號細胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶TRK在細胞內(nèi)轉導信號細胞內(nèi)蛋白絲/蘇氨酸激酶RAFMAPK通路中的重要分子與膜結合的GTP結合蛋白RASMAPK通路中的重要分子核內(nèi)轉錄因子MYC促進增殖相關基因表達FOS、JUN促進增殖相關基因表達人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例

類別癌基因名稱作用生長因子類SISPDGF-2INT-2FG10癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉錄病毒中。1911年，F(xiàn).Rous醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀50年代才得到實驗證實，命名為羅氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus，RSV）。（二）病毒癌基因癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉錄病毒中。1911年，F(xiàn).Rous醫(yī)生11

調節(jié)和啟動轉錄LTRgagpolenv

srcLTR

長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶病毒基因組結構調節(jié)和LTRgagpolenv12病毒癌基因v-src來源于宿主細胞的C-SRC基因病毒癌基因v-src來源于宿主細胞的C-SRC基因13癌基因腫瘤抑制基因與生長因子課件14（一）獲得啟動子與增強子二、癌基因活化的機制逆轉錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶的長末端重復序列（LTR內(nèi)含較強的啟動子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內(nèi)部,啟動下游鄰近基因的轉錄和影響附近結構基因的轉錄水平，使原癌基因過度表達或由不表達變?yōu)楸磉_，從而導致細胞發(fā)生癌變。（一）獲得啟動子與增強子二、癌基因活化的機制逆轉錄病毒感染細15（二）染色體易位在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來無活性的原癌基因移至強的啟動子或增強子附近而被活化，原癌基因表達增強，導致腫瘤的發(fā)生。（二）染色體易位在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重16（三）基因擴增原癌基因可通過基因擴增（geneamplification）使基因拷貝數(shù)可升高幾十甚至上千倍不等，發(fā)生擴增的機制目前尚不清楚?；驍U增可致編碼產(chǎn)物過量表達，細胞發(fā)生轉化。（三）基因擴增原癌基因可通過基因擴增（geneamplif17（四）點突變原癌基因在射線或化學致癌劑作用下，發(fā)生單個堿基的替換——點突變(pointmutation),從而改變了表達蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質結構的變異。（四）點突變原癌基因在射線或化學致癌劑作用下，發(fā)生單個堿基的18癌基因活化的4種機制示意圖癌基因活化的4種機制示意圖19出現(xiàn)新的表達產(chǎn)物出現(xiàn)過量的正常表達產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達產(chǎn)物癌基因激活的結果：出現(xiàn)新的表達產(chǎn)物癌基因激活的結果：20作用于細胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細胞內(nèi)，通過蛋白激酶活化轉錄因子，引發(fā)一系列基因的轉錄激活。三、原癌基因的產(chǎn)物與功能sis表達蛋白P28和PDGF一樣能促進血管的生長。（一）細胞外生長因子例如：作用于細胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細胞內(nèi)，通過蛋白激酶活21人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例myb家族：核內(nèi)轉錄因子受體的胞質結構區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過磷酸化作用使其結構發(fā)生改變，增加激酶對底物的活性，促進生長信號在胞內(nèi)的傳遞。src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進增殖信號的轉導。一、生長因子的分類和功能逆轉錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶的長末端重復序列（LTR內(nèi)含較強的啟動子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內(nèi)部,啟動下游鄰近基因的轉錄和影響附近結構基因的轉錄水平，使原癌基因過度表達或由不表達變?yōu)楸磉_，從而導致細胞發(fā)生癌變。（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進展的關鍵表皮生長因子（EGF）在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來無活性的原癌基因移至強的啟動子或增強子附近而被活化，原癌基因表達增強，導致腫瘤的發(fā)生。結果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉移癌。二、腫瘤抑制基因的功能一種細胞也可受不同生長因子調節(jié)①控制細胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；四、腫瘤抑制基因與疾病癌基因、腫瘤抑制基因與細胞凋亡突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發(fā)生。營養(yǎng)交感和某些感覺神經(jīng)元、防止神經(jīng)元退化當這些基因不能表達，或者當它們的產(chǎn)物失去活性時，細胞就會異常生長和增殖，最終導致細胞癌變。同一生長因子對不同細胞的作用有所不同myc家族：編碼核內(nèi)DNA結合蛋白，調節(jié)其他基因轉錄的作用。一、生長因子的分類和功能（二）跨膜的生長因子受體：接受細胞外的生長信號并將其傳入胞內(nèi)。受體的胞質結構區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過磷酸化作用使其結構發(fā)生改變，增加激酶對底物的活性，促進生長信號在胞內(nèi)的傳遞。例如c-src、c-abl有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例（二）跨膜的生長因子受體：接22非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產(chǎn)物)。（三）細胞內(nèi)信號傳導分子原癌基因的產(chǎn)物作為胞內(nèi)信息傳遞體系成員，或者通過影響第二信使作用，將接受到的信號由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進細胞生長。例如：非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(ra23（四）核內(nèi)轉錄因子某些癌基因表達蛋白定位于細胞核內(nèi)，與靶基因的順式調控元件相結合直接調節(jié)靶基因的轉錄活性。例如：c-fos是一種即刻早期反應基因(immediateearlygene，IEG)。作為傳遞信息的第三信使。（四）核內(nèi)轉錄因子某些癌基因表達蛋白定位于細胞核內(nèi)，與靶基因24癌基因腫瘤抑制基因與生長因子課件25原癌基因BRAF所編碼的蛋白質屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK信號通路的重要組成分子，在調控細胞增殖、分化等方面發(fā)揮重要作用。四、癌基因表達產(chǎn)物促進腫瘤發(fā)生發(fā)展約60%的黑素瘤中BRAF發(fā)生突變，其第600位氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔╒600E）最為常見，導致B-Raf的持續(xù)激活。（一）BRAF例如：原癌基因BRAF所編碼的蛋白質屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK26HER2是表皮生長因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號通路，從而促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。在30%的乳腺癌中HER2基因發(fā)生擴增或者過度表達，其表達水平與治療后復發(fā)率和不良預后顯著相關。（二）HER2例如：HER2是表皮生長因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，27慢性粒細胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進細胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。在95%的慢性粒細胞白血病患者中都伴隨有BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，在一些急性淋巴白血病患者中也有發(fā)現(xiàn)。（三）BCR-ABL例如：慢性粒細胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發(fā)生易位，28在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。癌基因和腫瘤抑制基因在細胞增殖中的作用同一生長因子對不同細胞的作用有所不同常見的某些腫瘤抑制基因及其功能血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）①控制細胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；（一）細胞癌變的多基因協(xié)同唾液腺、巨噬細胞、血小板等一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數(shù)為肽類（含蛋白類）物質，具有調節(jié)細胞生長與分化的作用。同一生長因子對不同細胞的作用有所不同在基因水平上促使細胞增殖及凋亡失衡，導致細胞惡性變的原因有：Harris開創(chuàng)了雜合細胞的致癌性研究逆轉錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶的長末端重復序列（LTR內(nèi)含較強的啟動子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內(nèi)部,啟動下游鄰近基因的轉錄和影響附近結構基因的轉錄水平，使原癌基因過度表達或由不表達變?yōu)楸磉_，從而導致細胞發(fā)生癌變。促進細胞分化和細胞遷移Knudson在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病學中發(fā)現(xiàn)從基因角度認識結腸癌的發(fā)生和發(fā)展癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉錄病毒中。慢性粒細胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進細胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系腫瘤抑制基因

tumorsuppressorgene第二節(jié)在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段，細胞周29腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

腫瘤抑制基因的概念也稱抗癌基因（anticancergene）或抑癌基因，是調節(jié)細胞正常生長和增殖的基因。當這些基因不能表達，或者當它們的產(chǎn)物失去活性時，細胞就會異常生長和增殖，最終導致細胞癌變。反之，若導入或激活它則可抑制細胞的惡性表型。腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)30早在20世紀20年代，T.Boveri就提出正常細胞中存在特異的抑制細胞增殖的因素，并假定與染色體有關。20世紀60年代，H.Harris開創(chuàng)了雜合細胞的致癌性研究A.Knudson在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病學中發(fā)現(xiàn)一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)早在20世紀20年代，T.Boveri就提出正常細胞中存在31細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去某些基因腫瘤細胞細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞32二、腫瘤抑制基因的功能名稱染色體定位相關腫瘤編碼產(chǎn)物及功能TP5317p13.1多種腫瘤轉錄因子p53，細胞周期負調節(jié)和DNA損傷后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤轉錄因子p105RbPTEN10q23.3膠質瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路P169p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤p16蛋白，細胞周期檢查點負調節(jié)P216p21前列腺癌抑制Cdk1、2、4和6APC5q22.2結腸癌、胃癌等G蛋白，細胞粘附與信號轉導DCC18q21結腸癌表面糖蛋白（細胞黏附分子）NF17q12.2神經(jīng)纖維瘤GTP酶激活劑NF222q12.2神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細胞骨架的蛋白VHL3p25.3小細胞肺癌、宮頸癌、腎癌轉錄調節(jié)蛋白WT111p13腎母細胞瘤轉錄因子常見的某些腫瘤抑制基因及其功能二、腫瘤抑制基因的功能名稱染色體定位相關腫瘤編碼產(chǎn)物及功能T33（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA三、腫瘤抑制基因失活促進腫瘤發(fā)生發(fā)展

PRb蛋白（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-34G蛋白，細胞粘附與信號轉導癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系但是有些生長因子具有雙重調節(jié)作用或負調節(jié)作用。促進表皮與上皮細胞的生長，尤其是消化道上皮細胞的增殖癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉錄病毒中。小細胞肺癌、宮頸癌、腎癌同一生長因子對不同細胞的作用有所不同肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤結果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉移癌。對某些細胞起促進和抑制雙向作用同一生長因子對不同細胞的作用有所不同三、原癌基因的產(chǎn)物與功能同一生長因子對不同細胞的作用有所不同c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發(fā)生。myc家族：編碼核內(nèi)DNA結合蛋白，調節(jié)其他基因轉錄的作用。促進細胞分化和細胞遷移同一生長因子對不同細胞的作用有所不同磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路抑制Cdk1、2、4和6Rb磷酸化與細胞周期控制G蛋白，細胞粘附與信號轉導Rb磷酸化與細胞周期控制35（二）TP53P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞調亡酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復修復失?。ǘ㏕P53P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細胞停滯于36p53的結構及其在清除DNA損傷細胞中的作用

p53的結構及其在清除DNA損傷細胞中的作用37P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發(fā)生。P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突38（三）PTENPTEN基因（phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因）是繼TP53基因后發(fā)現(xiàn)的另一個與腫瘤發(fā)生關系密切的腫瘤抑制基因。（三）PTENPTEN基因（phosphataseand39PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號通路抑制細胞的生長PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號通路抑制細胞的生長40四、腫瘤抑制基因與疾病RBAPCVHL腫瘤抑制基因在細胞增殖、生長、分化過程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失會導致腫瘤等相關疾病的發(fā)生，研究腫瘤抑制基因發(fā)揮作用的相關分子機制能夠為分子靶向治療策略提供理論依據(jù)，也為攻克癌癥等頑疾帶來曙光。四、腫瘤抑制基因與疾病RB腫瘤抑制基因在細胞增殖、生長、分化41五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細胞內(nèi)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴大；在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。結果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉移癌。（一）細胞癌變的多基因協(xié)同五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點在基因水平上，42從基因角度認識結腸癌的發(fā)生和發(fā)展從基因角度認識結腸癌的發(fā)生和發(fā)展43（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進展的關鍵癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期細胞周期調控體現(xiàn)在細胞周期驅動和細胞周期監(jiān)控兩個方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系最為密切。細胞周期監(jiān)測機制由DNA損傷感應機制、細胞生長停滯機制、DNA修復機制和細胞命運決定機制等構成。

癌基因、腫瘤抑制基因與細胞凋亡細胞除了生長、增生和分化等現(xiàn)象之外，還存在細胞死亡現(xiàn)象，即程序性細胞死亡或凋亡。有些腫瘤抑制基因的過量表達可誘導細胞發(fā)生凋亡，而與細胞生存相關的癌基因的激活則可抑制凋亡，細胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關。

（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進展的關鍵癌基因和44營養(yǎng)交感和某些感覺神經(jīng)元、防止神經(jīng)元退化在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。類胰島素生長因子（IGF）一種細胞也可受不同生長因子調節(jié)人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例二、腫瘤抑制基因的功能膠質瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌sis表達蛋白P28和PDGF一樣能促進血管的生長。生長因子(growthfactor)突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發(fā)生。癌基因的突變或表達異常是細胞惡性轉化（癌變）的重要原因。結果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉移癌。表皮生長因子（EGF）突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發(fā)生。癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系生長因子的生物學效應主要表現(xiàn)在促進細胞生長、分化、促進個體發(fā)育等方面。癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉錄病毒中?；驍U增可致編碼產(chǎn)物過量表達，細胞發(fā)生轉化。癌基因

Oncogenes促進正常細胞向腫瘤細胞轉化的因素

營養(yǎng)交感和某些感覺神經(jīng)元、防止神經(jīng)元退化促進正常細胞向腫瘤細45生長因子

Growthfactors

第三節(jié)生長因子

Growthfactors第三節(jié)46生長因子(growthfactor)一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數(shù)為肽類（含蛋白類）物質，具有調節(jié)細胞生長與分化的作用。生長因子(growthfactor)一類由細胞分泌的、類似47內(nèi)分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)作用模式：

內(nèi)分泌(endocrine)作用模式：48一、生長因子的分類和功能（一）生長因子的分類生長因子名稱組織來源功能表皮生長因子（EGF）唾液腺、巨噬細胞、血小板等促進表皮與上皮細胞的生長，尤其是消化道上皮細胞的增殖肝細胞生長因子（HGF）間質細胞促進細胞分化和細胞遷移促紅細胞生成素（EPO）腎調節(jié)成紅細胞的發(fā)育類胰島素生長因子（IGF）血清促進硫酸鹽參入到軟骨組織促進軟骨細胞的分裂、對多種組織細胞起胰島素樣作用神經(jīng)生長因子（NGF）頜下腺含量高營養(yǎng)交感和某些感覺神經(jīng)元、防止神經(jīng)元退化血小板源生長因子（PDGF）血小板、平滑肌細胞促進間質及膠質細胞的生長、促進血管生成轉化生長因子α（TGF-）腫瘤細胞、巨噬細胞、神經(jīng)細胞作用類似于EGF，促進細胞惡性轉化轉化生長因子β（TGF-β）腎、血小板對某些細胞起促進和抑制雙向作用血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）低氧應激細胞促進血管內(nèi)皮增殖和新生血管分化一、生長因子的分類和功能（一）生長因子的分類生長因子名稱組織49（二）生長因子的功能生長因子的生物學效應主要表現(xiàn)在促進細胞生長、分化、促進個體發(fā)育等方面。但是有些生長因子具有雙重調節(jié)作用或負調節(jié)作用。同一生長因子對不同細胞的作用有所不同一種細胞也可受不同生長因子調節(jié)具有負調節(jié)作用的生長因子比較少，人們通常把這種負調節(jié)因子（negativegrowthfactor）稱為細胞生長抑制因子。（二）生長因子的功能生長因子的生物學效應主要表現(xiàn)在促進細胞生50產(chǎn)生相應第二信使胞內(nèi)相關蛋白質被磷酸化與膜受體結合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核內(nèi)轉錄因子活化基因轉錄與胞內(nèi)受體結合生長因子-受體復合物，活化相關基因二、生長因子作用機制產(chǎn)生相應第二信使胞內(nèi)相關蛋白質被磷酸化與膜受體結合酪氨酸激酶51癌基因腫瘤抑制基因與生長因子課件52腫瘤的發(fā)生除了與癌基因的異?；罨约澳[瘤抑制基因的異常失活密切相關外，其與生長因子及其受體的高度活化亦緊密相關，如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等的過度表達能導致相應的腫瘤發(fā)生。三、生長因子與疾?。ㄒ唬┥L因子與腫瘤腫瘤的發(fā)生除了與癌基因的異?；罨约澳[瘤抑制基因的異常失活密53myc、fos的激活促平滑肌細胞增生；p53低表達或突變。2.動脈粥樣硬化：PDGF過量產(chǎn)生ras、myb、myc、fos等過量表達，有關的生長因子有IGF、TGF、FGF。（二）生長因子與心血管疾病3.心肌肥厚：1.原發(fā)性高血壓：myc、fos的激活促平滑肌細胞增生；2.動脈粥樣硬化：54癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系癌基因抑癌基因細胞生長因子正調控負調控產(chǎn)物癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系癌基因抑癌基因細胞生長因55p53的結構及其在清除DNA損傷細胞中的作用

p53的結構及其在清除DNA損傷細胞中的作用56P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發(fā)生。P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突57四、腫瘤抑制基因與疾病RBAPCVHL腫瘤抑制基因在細胞增殖、生長、分化過程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失會導致腫瘤等相關疾病的發(fā)生，研究腫瘤抑制基因發(fā)揮作用的相關分子機制能夠為分子靶向治療策略提供理論依據(jù)，也為攻克癌癥等頑疾帶來曙光。四、腫瘤抑制基因與疾病RB腫瘤抑制基因在細胞增殖、生長、分化58五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細胞內(nèi)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴大；在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。結果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉移癌。（一）細胞癌變的多基因協(xié)同五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點在基因水平上，59生長因子(growthfactor)一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數(shù)為肽類（含蛋白類）物質，具有調節(jié)細胞生長與分化的作用。生長因子(growthfactor)一類由細胞分泌的、類似60（二）生長因子的功能生長因子的生物學效應主要表現(xiàn)在促進細胞生長、分化、促進個體發(fā)育等方面。但是有些生長因子具有雙重調節(jié)作用或負調節(jié)作用。同一生長因子對不同細胞的作用有所不同一種細胞也可受不同生長因子調節(jié)具有負調節(jié)作用的生長因子比較少，人們通常把這種負調節(jié)因子（negativegrowthfactor）稱為細胞生長抑制因子。（二）生長因子的功能生長因子的生物學效應主要表現(xiàn)在促進細胞生61癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系（三）細胞內(nèi)信號傳導分子旁分泌(paracrine)生長因子的生物學效應主要表現(xiàn)在促進細胞生長、分化、促進個體發(fā)育等方面。內(nèi)分泌(endocrine)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進展的關鍵促進細胞分化和細胞遷移M-CSF受體、SCF受體，促增殖癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉錄病毒中。同一生長因子對不同細胞的作用有所不同myb家族：核內(nèi)轉錄因子常見的某些腫瘤抑制基因及其功能p16蛋白，細胞周期檢查點負調節(jié)sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細胞分裂繁殖。癌基因

Oncogenes內(nèi)分泌(endocrine)一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數(shù)為肽類（含蛋白類）物質，具有調節(jié)細胞生長與分化的作用。P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。20世紀60年代，H.20世紀60年代，H.產(chǎn)生相應第二信使胞內(nèi)相關蛋白質被磷酸化與膜受體結合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核內(nèi)轉錄因子活化基因轉錄與胞內(nèi)受體結合生長因子-受體復合物，活化相關基因二、生長因子作用機制癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系產(chǎn)生相應第二信使胞內(nèi)相關62癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系癌基因抑癌基因細胞生長因子正調控負調控產(chǎn)物癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系癌基因抑癌基因細胞生長因63癌基因和腫瘤抑制基因在細胞增殖中的作用癌基因和腫瘤抑制基因在細胞增殖中的作用64在基因水平上促使細胞增殖及凋亡失衡，導致細胞惡性變的原因有：①控制細胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；②促細胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因功能增強；③DNA修復基因失活，使突變在細胞內(nèi)積累，并且累及到調節(jié)細胞增殖及細胞凋亡的基因。在基因水平上促使細胞增殖及凋亡失衡，導致細胞惡性變的原因有：65癌基因

Oncogenes第一節(jié)癌基因

Oncogenes第一節(jié)66基因組內(nèi)正常存在的基因，其編碼產(chǎn)物通常作為正調控信號，促進細胞的增殖和生長。癌基因的突變或表達異常是細胞惡性轉化（癌變）的重要原因。癌基因(oncogene)基因組內(nèi)正常存在的基因，其編碼產(chǎn)物通常作為正調控信號，促進細67癌基因最早在可導致腫瘤發(fā)生的病毒中被鑒定。后來的研究發(fā)現(xiàn)，這些基因原本就存在于大部分生物的正?；蚪M中，因而癌基因又被稱為細胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被稱為病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）。一、癌基因的基本概念癌基因最早在可導致腫瘤發(fā)生的病毒中被鑒定。后來的研究發(fā)現(xiàn)，這68凡能編碼生長因子、生長因子受體、細胞內(nèi)生長信號轉導分子以及與生長有關的轉錄調節(jié)因子等的基因。廣義的“癌基因”凡能編碼生長因子、生長因子受體、細胞內(nèi)生長信號轉導分子以及與69M-CSF受體、SCF受體，促增殖（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進展的關鍵作為傳遞信息的第三信使。細胞內(nèi)蛋白絲/蘇氨酸激酶唾液腺、巨噬細胞、血小板等在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來無活性的原癌基因移至強的啟動子或增強子附近而被活化，原癌基因表達增強，導致腫瘤的發(fā)生。對某些細胞起促進和抑制雙向作用但是有些生長因子具有雙重調節(jié)作用或負調節(jié)作用。同一生長因子對不同細胞的作用有所不同sis表達蛋白P28和PDGF一樣能促進血管的生長。內(nèi)分泌(endocrine)五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點類胰島素生長因子（IGF）同一生長因子對不同細胞的作用有所不同肝細胞生長因子（HGF）但是有些生長因子具有雙重調節(jié)作用或負調節(jié)作用。從基因角度認識結腸癌的發(fā)生和發(fā)展促進細胞分化和細胞遷移但是有些生長因子具有雙重調節(jié)作用或負調節(jié)作用。在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。廣泛存在于生物界基因序列高度保守表達產(chǎn)物對細胞正常生長、繁殖、發(fā)育和分化起著精確的調控作用?；蚪Y構發(fā)生異常或表達失控，導致細胞生長增殖和分化異常（一）細胞癌基因特點:M-CSF受體、SCF受體，促增殖廣泛存在于生物界（一）細胞70功能上相關的癌基因家族分類src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進增殖信號的轉導。

ras家族：編碼小G蛋白p21，參與cAMP水平的調節(jié)。

myc家族：編碼核內(nèi)DNA結合蛋白，調節(jié)其他基因轉錄的作用。sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細胞分裂繁殖。myb家族：核內(nèi)轉錄因子功能上相關的癌基因家族分類src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激71類別癌基因名稱作用生長因子類SISPDGF-2INT-2FGF同類物，促進細胞增殖蛋白酪氨酸激酶類生長因子受體EGFREGF受體，促進細胞增殖HER-2EGF受體類似物，促進細胞增殖FMS、KITM-CSF受體、SCF受體，促增殖膜結合的蛋白酪氨酸激酶SRC、ABL與受體結合轉導信號細胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶TRK在細胞內(nèi)轉導信號細胞內(nèi)蛋白絲/蘇氨酸激酶RAFMAPK通路中的重要分子與膜結合的GTP結合蛋白RASMAPK通路中的重要分子核內(nèi)轉錄因子MYC促進增殖相關基因表達FOS、JUN促進增殖相關基因表達人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例

類別癌基因名稱作用生長因子類SISPDGF-2INT-2FG72癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉錄病毒中。1911年，F(xiàn).Rous醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀50年代才得到實驗證實，命名為羅氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus，RSV）。（二）病毒癌基因癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉錄病毒中。1911年，F(xiàn).Rous醫(yī)生73

調節(jié)和啟動轉錄LTRgagpolenv

srcLTR

長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶病毒基因組結構調節(jié)和LTRgagpolenv74病毒癌基因v-src來源于宿主細胞的C-SRC基因病毒癌基因v-src來源于宿主細胞的C-SRC基因75癌基因腫瘤抑制基因與生長因子課件76（一）獲得啟動子與增強子二、癌基因活化的機制逆轉錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶的長末端重復序列（LTR內(nèi)含較強的啟動子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內(nèi)部,啟動下游鄰近基因的轉錄和影響附近結構基因的轉錄水平，使原癌基因過度表達或由不表達變?yōu)楸磉_，從而導致細胞發(fā)生癌變。（一）獲得啟動子與增強子二、癌基因活化的機制逆轉錄病毒感染細77（二）染色體易位在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來無活性的原癌基因移至強的啟動子或增強子附近而被活化，原癌基因表達增強，導致腫瘤的發(fā)生。（二）染色體易位在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重78（三）基因擴增原癌基因可通過基因擴增（geneamplification）使基因拷貝數(shù)可升高幾十甚至上千倍不等，發(fā)生擴增的機制目前尚不清楚?；驍U增可致編碼產(chǎn)物過量表達，細胞發(fā)生轉化。（三）基因擴增原癌基因可通過基因擴增（geneamplif79（四）點突變原癌基因在射線或化學致癌劑作用下，發(fā)生單個堿基的替換——點突變(pointmutation),從而改變了表達蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質結構的變異。（四）點突變原癌基因在射線或化學致癌劑作用下，發(fā)生單個堿基的80癌基因活化的4種機制示意圖癌基因活化的4種機制示意圖81出現(xiàn)新的表達產(chǎn)物出現(xiàn)過量的正常表達產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達產(chǎn)物癌基因激活的結果：出現(xiàn)新的表達產(chǎn)物癌基因激活的結果：82作用于細胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細胞內(nèi)，通過蛋白激酶活化轉錄因子，引發(fā)一系列基因的轉錄激活。三、原癌基因的產(chǎn)物與功能sis表達蛋白P28和PDGF一樣能促進血管的生長。（一）細胞外生長因子例如：作用于細胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細胞內(nèi)，通過蛋白激酶活83人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例myb家族：核內(nèi)轉錄因子受體的胞質結構區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過磷酸化作用使其結構發(fā)生改變，增加激酶對底物的活性，促進生長信號在胞內(nèi)的傳遞。src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進增殖信號的轉導。一、生長因子的分類和功能逆轉錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶的長末端重復序列（LTR內(nèi)含較強的啟動子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內(nèi)部,啟動下游鄰近基因的轉錄和影響附近結構基因的轉錄水平，使原癌基因過度表達或由不表達變?yōu)楸磉_，從而導致細胞發(fā)生癌變。（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進展的關鍵表皮生長因子（EGF）在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來無活性的原癌基因移至強的啟動子或增強子附近而被活化，原癌基因表達增強，導致腫瘤的發(fā)生。結果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉移癌。二、腫瘤抑制基因的功能一種細胞也可受不同生長因子調節(jié)①控制細胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；四、腫瘤抑制基因與疾病癌基因、腫瘤抑制基因與細胞凋亡突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發(fā)生。營養(yǎng)交感和某些感覺神經(jīng)元、防止神經(jīng)元退化當這些基因不能表達，或者當它們的產(chǎn)物失去活性時，細胞就會異常生長和增殖，最終導致細胞癌變。同一生長因子對不同細胞的作用有所不同myc家族：編碼核內(nèi)DNA結合蛋白，調節(jié)其他基因轉錄的作用。一、生長因子的分類和功能（二）跨膜的生長因子受體：接受細胞外的生長信號并將其傳入胞內(nèi)。受體的胞質結構區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過磷酸化作用使其結構發(fā)生改變，增加激酶對底物的活性，促進生長信號在胞內(nèi)的傳遞。例如c-src、c-abl有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例（二）跨膜的生長因子受體：接84非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產(chǎn)物)。（三）細胞內(nèi)信號傳導分子原癌基因的產(chǎn)物作為胞內(nèi)信息傳遞體系成員，或者通過影響第二信使作用，將接受到的信號由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進細胞生長。例如：非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(ra85（四）核內(nèi)轉錄因子某些癌基因表達蛋白定位于細胞核內(nèi)，與靶基因的順式調控元件相結合直接調節(jié)靶基因的轉錄活性。例如：c-fos是一種即刻早期反應基因(immediateearlygene，IEG)。作為傳遞信息的第三信使。（四）核內(nèi)轉錄因子某些癌基因表達蛋白定位于細胞核內(nèi)，與靶基因86癌基因腫瘤抑制基因與生長因子課件87原癌基因BRAF所編碼的蛋白質屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK信號通路的重要組成分子，在調控細胞增殖、分化等方面發(fā)揮重要作用。四、癌基因表達產(chǎn)物促進腫瘤發(fā)生發(fā)展約60%的黑素瘤中BRAF發(fā)生突變，其第600位氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔╒600E）最為常見，導致B-Raf的持續(xù)激活。（一）BRAF例如：原癌基因BRAF所編碼的蛋白質屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK88HER2是表皮生長因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號通路，從而促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。在30%的乳腺癌中HER2基因發(fā)生擴增或者過度表達，其表達水平與治療后復發(fā)率和不良預后顯著相關。（二）HER2例如：HER2是表皮生長因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，89慢性粒細胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進細胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。在95%的慢性粒細胞白血病患者中都伴隨有BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，在一些急性淋巴白血病患者中也有發(fā)現(xiàn)。（三）BCR-ABL例如：慢性粒細胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發(fā)生易位，90在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。癌基因和腫瘤抑制基因在細胞增殖中的作用同一生長因子對不同細胞的作用有所不同常見的某些腫瘤抑制基因及其功能血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）①控制細胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；（一）細胞癌變的多基因協(xié)同唾液腺、巨噬細胞、血小板等一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數(shù)為肽類（含蛋白類）物質，具有調節(jié)細胞生長與分化的作用。同一生長因子對不同細胞的作用有所不同在基因水平上促使細胞增殖及凋亡失衡，導致細胞惡性變的原因有：Harris開創(chuàng)了雜合細胞的致癌性研究逆轉錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶的長末端重復序列（LTR內(nèi)含較強的啟動子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內(nèi)部,啟動下游鄰近基因的轉錄和影響附近結構基因的轉錄水平，使原癌基因過度表達或由不表達變?yōu)楸磉_，從而導致細胞發(fā)生癌變。促進細胞分化和細胞遷移Knudson在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病學中發(fā)現(xiàn)從基因角度認識結腸癌的發(fā)生和發(fā)展癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉錄病毒中。慢性粒細胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進細胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系腫瘤抑制基因

tumorsuppressorgene第二節(jié)在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段，細胞周91腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

腫瘤抑制基因的概念也稱抗癌基因（anticancergene）或抑癌基因，是調節(jié)細胞正常生長和增殖的基因。當這些基因不能表達，或者當它們的產(chǎn)物失去活性時，細胞就會異常生長和增殖，最終導致細胞癌變。反之，若導入或激活它則可抑制細胞的惡性表型。腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)92早在20世紀20年代，T.Boveri就提出正常細胞中存在特異的抑制細胞增殖的因素，并假定與染色體有關。20世紀60年代，H.Harris開創(chuàng)了雜合細胞的致癌性研究A.Knudson在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病學中發(fā)現(xiàn)一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)早在20世紀20年代，T.Boveri就提出正常細胞中存在93細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去某些基因腫瘤細胞細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞94二、腫瘤抑制基因的功能名稱染色體定位相關腫瘤編碼產(chǎn)物及功能TP5317p13.1多種腫瘤轉錄因子p53，細胞周期負調節(jié)和DNA損傷后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤轉錄因子p105RbPTEN10q23.3膠質瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路P169p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤p16蛋白，細胞周期檢查點負調節(jié)P216p21前列腺癌抑制Cdk1、2、4和6APC5q22.2結腸癌、胃癌等G蛋白，細胞粘附與信號轉導DCC18q21結腸癌表面糖蛋白（細胞黏附分子）NF17q12.2神經(jīng)纖維瘤GTP酶激活劑NF222q12.2神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細胞骨架的蛋白VHL3p25.3小細胞肺癌、宮頸癌、腎癌轉錄調節(jié)蛋白WT111p13腎母細胞瘤轉錄因子常見的某些腫瘤抑制基因及其功能二、腫瘤抑制基因的功能名稱染色體定位相關腫瘤編碼產(chǎn)物及功能T95（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA三、腫瘤抑制基因失活促進腫瘤發(fā)生發(fā)展

PRb蛋白（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-96G蛋白，細胞粘附與信號轉導癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系但是有些生長因子具有雙重調節(jié)作用或負調節(jié)作用。促進表皮與上皮細胞的生長，尤其是消化道上皮細胞的增殖癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉錄病毒中。小細胞肺癌、宮頸癌、腎癌同一生長因子對不同細胞的作用有所不同肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤結果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉移癌。對某些細胞起促進和抑制雙向作用同一生長因子對不同細胞的作用有所不同三、原癌基因的產(chǎn)物與功能同一生長因子對不同細胞的作用有所不同c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發(fā)生。myc家族：編碼核內(nèi)DNA結合蛋白，調節(jié)其他基因轉錄的作用。促進細胞分化和細胞遷移同一生長因子對不同細胞的作用有所不同磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路抑制Cdk1、2、4和6Rb磷酸化與細胞周期控制G蛋白，細胞粘附與信號轉導Rb磷酸化與細胞周期控制97（二）TP53P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞調亡酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復修復失?。ǘ㏕P53P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細胞停滯于98p53的結構及其在清除DNA損傷細胞中的作用

p53的結構及其在清除DNA損傷細胞中的作用99P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發(fā)生。P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突100（三）PTENPTEN基因（phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因）是繼TP53基因后發(fā)現(xiàn)的另一個與腫瘤發(fā)生關系密切的腫瘤抑制基因。（三）PTENPTEN基因（phosphataseand101PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號通路抑制細胞的生長PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號通路抑制細胞的生長102四、腫瘤抑制基因與疾病RBAPCVHL腫瘤抑制基因在細胞增殖、生長、分化過程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失會導致腫瘤等相關疾病的發(fā)生，研究腫瘤抑制基因發(fā)揮作用的相關分子機制能夠為分子靶向治療策略提供理論依據(jù)，也為攻克癌癥等頑疾帶來曙光。四、腫瘤抑制基因與疾病RB腫瘤抑制基因在細胞增殖、生長、分化103五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細胞內(nèi)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴大；在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。結果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉移癌。（一）細胞癌變的多基因協(xié)同五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點在基因水平上，104從基因角度認識結腸癌的發(fā)生和發(fā)展從基因角度認識結腸癌的發(fā)生和發(fā)展105（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進展的關鍵癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期細胞周期調控體現(xiàn)在細胞周期驅動和細胞周期監(jiān)控兩個方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系最為密切。細胞周期監(jiān)測機制由DNA損傷感應機制、細胞生長停滯機制、DNA修復機制和細胞命運決定機制等構成。

癌基因、腫瘤抑制基因與細胞凋亡細胞除了生長、增生和分化等現(xiàn)象之外，還存在細胞死亡現(xiàn)象，即程序性細胞死亡或凋亡。有些腫瘤抑制基因的過量表達可誘導細胞發(fā)生凋亡，而與細胞生存相關的癌基因的激活則可抑制凋亡，細胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關。

（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進展的關鍵癌基因和106營養(yǎng)交感和某些感覺神經(jīng)元、防止神經(jīng)元退化在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。類胰島素生長因子（IGF）一種細胞也可受不同生長因子調節(jié)人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例二、腫瘤抑制基因的功能膠質瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌sis表達蛋白P28和PDGF一樣能促進血管的生長。生長因子(growthfactor)突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發(fā)生。癌基因的突變或表達異常是細胞惡性轉化（癌變）的重要原因。結果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉移癌。表皮生長因子（EGF）突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發(fā)生。癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系生長因子的生物學效應主要表現(xiàn)在促進細胞生長、分化、促進個體發(fā)育等方面。癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉錄病毒中?；驍U增可致編碼產(chǎn)物過量表達，細胞發(fā)生轉化。癌基因

Oncogenes促進正常細胞向腫瘤細胞轉化的因素

營養(yǎng)交感和某些感覺神經(jīng)元、防止神經(jīng)元退化促進正常細胞向腫瘤細107生長因子

Growthfactors

第三節(jié)生長因子

Growthfactors第三節(jié)108生長因子(growthfactor)一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數(shù)為肽類（含蛋白類）物質，具有調節(jié)細胞生長與分化的作用。生長因子(growthfactor)一類由細胞分泌的、類似109內(nèi)分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)作用模式：

內(nèi)分泌(endocrine)作用模式：110一、生長因子的分類和功能（一）生長因子的分類生長因子名稱組織來源功能表皮生長因子（EGF）唾液腺、巨噬細胞、血小板等促進表皮與上皮細胞的生長，尤其是消化道上皮細胞的增殖肝細胞生長因子（HGF）間質細胞促進細胞分化和細胞遷移促紅細胞生成素（EPO）腎調節(jié)成紅細胞的發(fā)育類胰島素生長因子（IGF）血清促進硫酸鹽參入到軟骨組織促進軟骨細胞的分裂、對多種組織細胞起胰島素樣作用神經(jīng)生長因子（NGF）頜下腺含量高營養(yǎng)交感和某些感覺神經(jīng)元、防止神經(jīng)元退化血小板源生長因子（PDGF）血小板、平滑肌細胞促進間質及膠質細胞的生長、促進血管生成轉化生長因子α（TGF-