演講者簡介演講者簡介1藥物與肝臟的有關(guān)問題

范建高

教授上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科/脂肪肝診治中心2007.07.20藥物與肝臟的有關(guān)問題范建高教授2藥物與肝臟肝臟在藥物代謝中起重要的作用，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而清除。肝臟的病理生理改變，可以影響藥物的代謝、療效和不良反應(yīng)。肝臟亦可由于藥物本身或其代謝物作用，產(chǎn)生藥物性肝損害。對藥物肝毒性的不當(dāng)關(guān)注，現(xiàn)已嚴(yán)重影響到藥物的獲益及患者享受健康的權(quán)利。藥物與肝臟肝臟在藥物代謝中起重要的作用，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)經(jīng)生3主講內(nèi)容肝臟對藥物的代謝藥物性肝病他汀的肝臟安全性問題主講內(nèi)容肝臟對藥物的代謝4肝臟對藥物的代謝肝臟對藥物的代謝5肝臟如何處理藥物藥物毒物→氧化/還原(1相酶類)→結(jié)合反應(yīng)(2相酶類)

→膽汁排泄(3相反應(yīng))。肝臟通過兩相酶系對藥物或化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“處理”。為什么不是“滅活”或“解毒”，而是“處理”或“生物轉(zhuǎn)化”？肝臟如何處理藥物藥物毒物→氧化/還原(1相酶類)→結(jié)合反應(yīng)(61相藥酶—細(xì)胞色素P450CYP超家族的命名：家族、亞家型、酶個體家族——例：CYP1亞家族——例：CYP1A酶個體——例：CYP1A1CYP在肝細(xì)胞中的含量最高，其他組織細(xì)胞亦有分布，如：肺、腎、腸道等，肝臟中的CYP為“微粒體氧化酶”參與藥物代謝的重要的CYP450有：1A2、2、3A對CYP而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產(chǎn)生代謝產(chǎn)物外，尚有自由基、親電子物質(zhì)、自身抗體等。藥物本身可誘導(dǎo)或抑制CYP的活性。1相藥酶—細(xì)胞色素P450CYP超家族的命名：家族、亞家型、7“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性更強(qiáng)藥物毒性減弱“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）8“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性更強(qiáng)“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）92相藥酶2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)。參與2相反應(yīng)的酶有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等。2相反應(yīng)與1相藥物代謝是一個連續(xù)的過程。2相結(jié)合的過程為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙?；⒘蛩帷⒐入赘孰暮凸劝滨０返然鶊F(tuán)。根據(jù)化學(xué)結(jié)合能力可分為：高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合，或乙?；?、甲基化等；低能力：與甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸等結(jié)合。2相藥酶2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)。10影響藥物代謝的因素藥物代謝的遺傳多態(tài)性：不良代謝者與正常良好代謝者CYP藥酶的誘導(dǎo)和抑制：藥物或外源性物質(zhì)年齡：早產(chǎn)兒、新生兒、老年性別：與某些藥物不良反應(yīng)的易感性有關(guān)妊娠饑餓、營養(yǎng)不良、飲酒肥胖、糖尿病腎功能減退、肝臟疾病

影響藥物代謝的因素11肝病對藥物代謝的影響肝臟的藥酶系統(tǒng)和結(jié)合作用的改變肝臟的有效血流量、門體靜脈血液分流肝實質(zhì)細(xì)胞數(shù)及現(xiàn)存肝細(xì)胞的功能狀態(tài)膽汁淤積、膽道通暢情況血漿蛋白濃度、藥物的腸道吸收

肝臟對藥物代謝和清除的影響，與肝病的嚴(yán)重程度成正比。肝病對藥物代謝的影響肝臟的藥酶系統(tǒng)和結(jié)合作用的改變12藥物不良反應(yīng)定義：指在常規(guī)用量條件下，由于藥物或藥物相互作用而發(fā)生意外的，與防治目的無關(guān)的不利或有害反應(yīng)。內(nèi)涵：副作用、毒性作用、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)和特異性遺傳素質(zhì)等。分類：A型不良反應(yīng)（量變型異常）、B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）。藥物不良反應(yīng)定義：指在常規(guī)用量條件下，由于藥物或藥物相互作用13Davies分類A型：主要是由于藥物的藥理作用過強(qiáng)所致，可以預(yù)測，通常與劑量有關(guān)。發(fā)生率高，死亡率低。B型：是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，一般很難預(yù)測，常規(guī)的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)。特異體質(zhì)反應(yīng)。發(fā)生率低，死亡率高。Davies分類A型：主要是由于藥物的藥理作用過強(qiáng)所致，可以14

特異體質(zhì)反應(yīng)

免疫毒性間接毒性發(fā)生機(jī)制發(fā)病時間過敏癥象刺激試驗新抗原形成免疫反應(yīng)損傷1～5周有迅速(1～2天)藥酶的遺傳多態(tài)性肝毒性代謝產(chǎn)物增加多變（1周～1年）無緩(數(shù)天～數(shù)周)特異體質(zhì)反應(yīng)免疫毒性間接毒15消化系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)占所有藥物不良反應(yīng)的20%-40%，涉及消化系統(tǒng)的主要器官，可引起惡心、吐瀉、腹痛、黃疸、出血等癥狀。藥源性消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生有種族易感性，與性別、年齡、并存疾病等許多因素有關(guān)。肝臟是人體內(nèi)進(jìn)行解毒及藥物轉(zhuǎn)化的主要器官，最容易受到藥物或毒物的損害而導(dǎo)致肝病。

消化系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)占所有藥物不良反應(yīng)的20%-40%，涉16藥物性肝病藥物性肝病17發(fā)生機(jī)制直接毒性作用：可以預(yù)測，呈劑量依賴性，可復(fù)制疾病模型。特異體質(zhì)反應(yīng)：不可預(yù)測，非劑量依賴性，無法復(fù)制疾病模型，包括間接毒性和免疫毒性兩大類。

間接毒性:與藥酶遺傳多態(tài)性有關(guān)免疫毒性:與藥物的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)

發(fā)生機(jī)制直接毒性作用：可以預(yù)測，呈劑量依賴性，可復(fù)制疾病模型18直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑。還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物。被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥。假冒偽劣產(chǎn)品，如某些減肥藥/降糖藥含有某些已禁肝毒物質(zhì)。無論是FDA還是SFDA，都慎重地批準(zhǔn)“毒藥”上市。直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑。19間接毒性作用藥物經(jīng)1相藥酶催化后變?yōu)橛卸疚镔|(zhì)或毒性增加。具有解毒作用的1相藥酶先天或后天缺乏。1相藥酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒,或者相反。2相藥酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積。間接毒性作用藥物經(jīng)1相藥酶催化后變?yōu)橛卸疚镔|(zhì)或毒性增加。20免疫毒性作用不可預(yù)測性；僅發(fā)生在某些人群，可有家族集聚現(xiàn)象；與用藥劑量和療程無關(guān)；通常無法復(fù)制實驗動物模型；具有免疫異常或變態(tài)反應(yīng)相關(guān)癥象，可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。免疫毒性作用不可預(yù)測性；21變態(tài)反應(yīng)相關(guān)癥象使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等肝外癥象；血液學(xué)檢查顯示嗜酸粒細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物和非器官特異性的自身抗體陽性，以及藥物相關(guān)自身抗體或致敏T淋巴細(xì)胞；肝活檢顯示嗜酸粒細(xì)胞浸潤、肉芽腫形成等。變態(tài)反應(yīng)相關(guān)癥象使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等22流行現(xiàn)狀損肝藥物高達(dá)1000多種，幾乎遍及各類藥物，包括抗生素、抗結(jié)核藥、抗真菌藥、降血脂藥、解熱鎮(zhèn)痛藥以及中草藥。進(jìn)入21世紀(jì)，藥品+保健品>3萬種；加上食品添加劑和環(huán)境污染物，人類暴露于6萬種以上化學(xué)物質(zhì)威脅中。藥物性肝病占住院黃疸患者的2～5%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。實際人數(shù)推測可能為報道數(shù)的10-16倍以上流行現(xiàn)狀損肝藥物高達(dá)1000多種，幾乎遍及各類藥物，包括抗生23臨床類型無癥狀性的肝酶輕度增高急性、慢性肝損（肝細(xì)胞型/膽汁淤積型/混合型）大泡性/小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎急性、亞急性肝功能衰竭肝硬化肝臟血管病變肝臟良惡性腫瘤臨床類型無癥狀性的肝酶輕度增高24診斷策略詳細(xì)詢問用藥史，包括種類、劑量、療程、以及藥物過敏史。早期可能僅有非特異性的癥狀甚至無癥狀，黃疸等肝病癥象通常出現(xiàn)較晚。需排除或明確是否合并其他肝病，事實上肝病患者更易出現(xiàn)藥物性肝損害。肝活檢通常沒有特征性改變，如果肝損傷難以用其他已知肝病解釋，則需考慮藥物性肝病可能。重視服藥和出現(xiàn)肝損害的時間關(guān)系、停藥后的效應(yīng)以及偶爾再次用藥的反應(yīng)對疾病診斷的價值。診斷策略詳細(xì)詢問用藥史，包括種類、劑量、療程、以及藥物過敏史25

診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本1978

用藥后1～4周*1發(fā)生肝功能異常。初發(fā)癥狀有發(fā)熱、皮疹、搔癢和黃疸等（>2項）外周血嗜酸粒細(xì)胞增加或白細(xì)胞增加*2藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗和皮膚試驗陽性偶然再用藥再次發(fā)生肝損。

明確診斷：1+4或1+5；擬診1+2或1+3。

*1：無絕對時限限定;*2：盡早檢測;

診斷標(biāo)準(zhǔn)日本1978

用藥后1～4周*1發(fā)26

診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本2004肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價1、服藥至發(fā)病時間首次治療再次用藥治療初次治療再次用藥治療計分用藥中發(fā)病停藥后發(fā)病5~90天<5天或>90天

≤15天>15天1~15天>15天

≤15天>15天5~90天<5天或>90天

≤30天>15天1~90天>90天

≤30天>15天+2+1

+10

診斷標(biāo)準(zhǔn)日本2004肝細(xì)胞型膽汁淤積或272、病程ALT峰值與ALT正常上限之間差值A(chǔ)LP峰值與正常上限的差值評分停藥后

繼續(xù)用藥8天內(nèi)降低>50%30天內(nèi)降低≥50%在30天后不適用沒有相關(guān)資料或在30天后下降≤50%30天后下降<50%或再升高

所有情況不適用180天內(nèi)下降≥50%180天內(nèi)下降<50%不變、上升或沒有資料不適用

所有情況+3+2+10-2

0診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本20042、病程ALT峰值與ALTALP峰值停藥后283、危險因子(肝細(xì)胞損傷型)膽汁淤積或混合型評分飲酒不飲酒飲酒或妊娠無飲酒和妊娠+10診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本20043、危險因子(肝細(xì)胞損傷型)膽汁淤積或混合型評分294、除外其它原因評分（1）近期有嗜肝病毒感染的證據(jù)；膽道疾患（B超）;酗酒(AST/ALT>2)，近期有急性循環(huán)衰竭。（2）近期有巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染依據(jù)。●所有原因，包括(1)和(2)完全排除●(1)中所有原因排除●(1)中4～5個原因排除●(1)中少于3個原因被排除●非藥物原因高度可能性+2+10-2-3診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本20044、除外其它原因評分（1）近期有嗜肝病毒感染的證據(jù)；305、藥物既往肝損的報告評分曾有報道或藥物反應(yīng)在產(chǎn)品介紹中已標(biāo)明未報道過有反應(yīng)+106、嗜酸性細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞>6%嗜酸性細(xì)胞<6%或未測+107、DLSTDLST（+）DLST可疑（+）DLST（—）或未做+2+10診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本20045、藥物既往肝損的報告評分曾有報道或藥物反應(yīng)在產(chǎn)31診斷依據(jù)：>8分，非?？赡埽?~8分，很可能；3~5分，可能；1~2，不象；≤0，與藥物無關(guān)。

8、偶然再用藥反應(yīng)評分單用該藥與首次損傷時合并用藥一起給藥與首次損傷時合并用藥一起給藥未做或不可判斷ALT升高≥2倍ALT升高≥2倍ALT升高仍在正常范圍ALP(或TB)升高≥2倍ALP(或TB)升高≥2倍ALP(或TB)仍在正常范圍+3

+1

-20診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本2004診斷依據(jù)：>8分，非?？赡埽?~8分，很可能；32誤診原因分析服藥史詢問不細(xì)致難以啟齒的原因（自殺、吸毒、壯陽、減肥）自認(rèn)為安全的物質(zhì)（中草藥、保健品，保肝藥、轉(zhuǎn)陰藥）肝毒物質(zhì)環(huán)境污染（工作、家庭、社區(qū)、飲水、土壤）臨床表現(xiàn)不典型用藥至癥狀出現(xiàn)時間在4天以內(nèi)或8周以上，或在停藥后7天才出現(xiàn)，停藥后肝損傷持續(xù)2月以上。大多數(shù)肝病醫(yī)師的興奮點(diǎn)為病毒性肝炎和抗病毒治療，忽視藥物性肝損害的存在無很好的確診方法和可行的診斷標(biāo)準(zhǔn)誤診原因分析服藥史詢問不細(xì)致33治療原則對于存在損肝因素的個體應(yīng)動態(tài)監(jiān)測肝功能任何不明原因肝損害均應(yīng)警惕藥源性可能在眾多合并用藥中盡早明確可能的損肝藥物明確是否需要停止或減量使用可疑損肝藥物應(yīng)用解毒藥物？糖皮質(zhì)激素？保肝退黃藥物急性肝衰患者要盡早進(jìn)行人工肝和肝移植治療治療原則對于存在損肝因素的個體應(yīng)動態(tài)監(jiān)測肝功能34預(yù)防措施仔細(xì)詢問藥物過敏史強(qiáng)調(diào)非藥物治療的重要性慎重選擇用藥，特別是已有肝腎疾病、新生兒等高危人群減少合并用藥、注重藥物配伍藝術(shù)定期監(jiān)測肝功能并重視患者的主訴必要時預(yù)防性應(yīng)用“保肝”藥物預(yù)防措施仔細(xì)詢問藥物過敏史35預(yù)防性保肝治療？抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物抗結(jié)核治療，尤其是多個品種聯(lián)合使用器官移植后長期使用抗排異藥物長期使用降糖藥、抗甲亢藥、降脂藥？預(yù)防性保肝治療？抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物36肝病的合理用藥任何藥物都可能對肝臟有毒性作用，可能是直接毒性，也可能是免疫或代謝異常介導(dǎo)的間接毒性。肝臟處理藥物的能力是有限的，必須嚴(yán)格把握用藥指征和用藥劑量。肝病患者通常存在藥物代謝異常，應(yīng)盡可能避免使用過多藥物，特別是肝毒藥物。肝病的合理用藥任何藥物都可能對肝臟有毒性作用，可能是直接毒性37肝病的合理用藥對于可以預(yù)測的、有可能發(fā)生藥物性肝損害但是又必須用藥者，必須加強(qiáng)安全性監(jiān)測。預(yù)防性應(yīng)用“保肝藥物”有可能減少藥物性肝損害的發(fā)生概率及程度。治療藥物性肝病的重要措施為及時停用可疑損肝藥物。活動性肝病和肝酶異?；颊吣芊袷褂每赡苡懈味拘缘乃幬铮?？？肝病的合理用藥對于可以預(yù)測的、有可能發(fā)生藥物性肝損害但是又必38他汀的肝臟安全性問題他汀的肝臟安全性問題39他汀的肝臟安全性問題他汀類藥物治療中出現(xiàn)肝酶異常怎么辦?慢性肝病患者能否安全使用他汀類藥物？他汀在脂肪肝患者治療中的作用及地位？1987年起應(yīng)用于臨床，目前至少有6個品種，處方量很大，旨在防范心腦血管事件。他汀的肝臟安全性問題他汀類藥物治療中出現(xiàn)肝酶異常怎么辦?40他汀治療期間出現(xiàn)肝酶異常他汀治療期間出現(xiàn)肝酶異常41肝功能化驗單代號檢驗項目結(jié)果參考值A(chǔ)LT*谷丙轉(zhuǎn)氨酶80↑5-40U/LAST*谷草轉(zhuǎn)氨酶70↑8-40U/LS/L谷草/谷丙1.07TBIL總膽紅素22.6↑5-20μmmol/LDBIL直接膽紅素4.71.7-10μmmol/LD/TD/T0.21TP總蛋白75.356-82g/LALB白蛋白50.136-55g/LGLO球蛋白25.220-35g/LA/G白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶17.010-50U/LALP*堿性磷酸酶101.035-115U/LPALB前白蛋白216200-400mg/LTBA總膽汁酸9.10-10μmmol/LCHE膽堿脂酶66544000-13000U/L肝功能化驗單代號檢驗項目結(jié)果參考值A(chǔ)LT*谷丙轉(zhuǎn)氨酶80↑542診斷策略病情評估是否一過性轉(zhuǎn)氨酶升高?是否肝源性轉(zhuǎn)氨酶異常?是否有肝炎和肝功能不全?原因分析他汀藥物相關(guān)肝臟損害？肥胖癥、糖尿病及其相關(guān)脂肪肝？膽胰疾病急性發(fā)作？病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？診斷策略病情評估原因分析43是否一過性轉(zhuǎn)氨酶異常1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)波動1/3患者半年內(nèi)僅1次轉(zhuǎn)氨酶異常檢測誤差、一過性損傷、其他原因是否一過性轉(zhuǎn)氨酶異常1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常44是否肝外源性轉(zhuǎn)氨酶異常心肌損害、肺栓塞溶血、再障肌肉疾病皮肌炎、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎甲狀腺疾病劇烈運(yùn)動巨-AST血癥 非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高的特點(diǎn)：AST升高為主，AST/ALT>1，通常<5xULN，否則考慮肝臟累及，通常合并LDH、CK等酶學(xué)改變.是否肝外源性轉(zhuǎn)氨酶異常心肌損害、肺栓塞45是否無癥狀性孤立性肝酶異常有無肝炎相關(guān)臨床癥狀和體征是否伴有膽紅素增加和其他肝酶異常有無傳染性的病毒性肝炎的可能是否無癥狀性孤立性肝酶異常有無肝炎相關(guān)臨床癥狀和體征46有無重癥肝炎和肝衰癥象臨床表現(xiàn)：胃腸道癥狀（納差、乏力、厭油、腹脹、惡心、吐瀉），黃疸，神經(jīng)精神癥狀、腹水。實驗室檢查：肝臟貯備功能改變，如總膽紅素增高（酶膽分離）、凝血酶原時間延長、前白蛋白/白蛋白下降。發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多提示存在變態(tài)反應(yīng)性肝損傷（藥源性？他汀??）。有無重癥肝炎和肝衰癥象臨床表現(xiàn)：胃腸道癥狀（納差、乏力、厭油47孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害Isolatedelevationsofaminotransferasesintheabsenceofincreasedbilirubinlevelshavenotbeenlinkedclinicallyorhistologicallywithevidenceofacuteorchronicliverinjury.AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C)孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害Isolatedeleva48他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)他汀治療的共性特征：呈劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶水平<3xULN(120U/L)常見于開始治療或增大劑量的頭3月內(nèi)絕大多數(shù)為無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)他汀治療的共性特征：呈劑量依賴性49他汀引起肝酶升高的劑量依賴性持續(xù)*ALT>3xULN（%）00.51.01.52.02.53.0304050607020LDL-C降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日)Simvastatin(40-80mg/日)Lovastatin(20-80mg/日)*持續(xù)：連續(xù)2次AmJCardiol2003;DavidsonM,ExpOpinDrugSaf2004他汀引起肝酶升高的劑量依賴性持續(xù)*ALT>3xULN（%）050他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)他汀治療的共性特征：呈劑量依賴性常見于開始治療或增大劑量的頭3月內(nèi)絕大多數(shù)為無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶水平<3xULN(120U/L)他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)他汀治療的共性特征：呈劑量依賴性51他汀引起肝酶升高的發(fā)生率轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%(臨床試驗結(jié)果)>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%他汀引起肝酶升高的發(fā)生率轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>52他汀誘導(dǎo)肝酶異常的原因他汀相關(guān)肝酶異常的原因不明，常規(guī)劑量時發(fā)生率并不總是高于安慰劑組。轉(zhuǎn)氨酶升高可能為脂質(zhì)下降(血液？肝細(xì)胞？)的藥動學(xué)效應(yīng)。肝酶升高他汀劑量年老性別并存疾病(包括肝病)聯(lián)合用藥少量飲酒他汀的種類種族差異？×他汀誘導(dǎo)肝酶異常的原因他汀相關(guān)肝酶異常的原因不明，常規(guī)劑量時53他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸他汀相關(guān)肝酶異常減量或停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%仍可自行下降(一過性肝酶異常)肝酶增高者繼用他汀,亦無肝衰竭的報道使用大劑量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸他汀相關(guān)減量或停藥,即使不調(diào)整劑量，肝54他汀與肝功能衰竭應(yīng)用他汀者肝衰的發(fā)生率（百萬分之一至二）并不高于對照人群。肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，他汀可誘發(fā)自身免疫性肝炎。在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，僅3例可能為他汀相關(guān)肝衰竭。所有他汀藥物均可能導(dǎo)致肝衰，但至今無死亡病例報道。注意：肝酶持續(xù)異常和嚴(yán)重肝損的原因更可能與使用他汀無關(guān)！他汀與肝功能衰竭應(yīng)用他汀者肝衰的發(fā)生率（百萬分之一至二）并不55血清轉(zhuǎn)氨酶增高的轉(zhuǎn)歸1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)波動1/3患者半年內(nèi)僅1次肝酶異常檢測誤差、一過性損傷1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常血清轉(zhuǎn)氨酶增高的轉(zhuǎn)歸1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)波動56診斷策略病情評估是否一過性轉(zhuǎn)氨酶升高是否肝源性轉(zhuǎn)氨酶異常是否合并肝功能不全癥象原因分析他汀類藥物相關(guān)肝臟損害？肥胖癥、糖尿病及其相關(guān)脂肪肝？肝臟一過性缺血/缺氧缺血性肝炎膽胰疾病急性發(fā)作？病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？基本正常肝組織？診斷策略病情評估原因分析57美國成人血清轉(zhuǎn)氨酶升高原因分析1988-1994年NHNESIII調(diào)查了15676名成年居民7.9%人群血清ALT和/或AST升高31%有明確病因69%原因不明主要與以下原因有關(guān)：BMI腰圍高TG血癥IFG女性還與DM和高血壓病有關(guān)其中酒精性43.6%、丙肝22.6%、血色病可能11%、乙肝3.1%、混合性占19.7%AmJGastroenterol2003;98:960-967美國成人血清轉(zhuǎn)氨酶升高原因分析1988-1994年NHNES58血清轉(zhuǎn)氨酶異常危險因素分析DigDisSci2002;47:549-5512808例日本男性鐵路工人體檢，發(fā)現(xiàn)282例血清嗜肝病毒感染指標(biāo)陰性的轉(zhuǎn)氨酶升高患者，與9783例健康成人作對照，結(jié)果顯示：肥胖缺乏運(yùn)動高TC血癥高TG血癥嗜酒高TG血癥2型DM與ALT升高密切相關(guān)因素：與AST升高密切相關(guān)因素：血清轉(zhuǎn)氨酶異常危險因素分析DigDisSci2002;459減肥對超重成人ALT的影響結(jié)果：17例體重下降>10%,18例<10%,4例體重增加平均體重每下降1％，血清ALT水平降低8.3%體重下降大于10％者，肝功能基本復(fù)常，伴腫大的肝臟回縮，慢性肝病癥象消退Gastroenterology1990;99:1408-1339例超重/肥胖者其中31例血清ALT升高，這些患者主要為NAFLD入選患者低熱卡飲食和體育鍛煉治療隨訪16±12月減肥對超重成人ALT的影響結(jié)果：Gastroenterolo60減肥對超重成人ALT的影響WeightLossandNASHWeightLoss(>10%)NoWeightLossBeforeWeightReductionAfterWeightReductionPresentationFollow-upALTPalmer,1990減肥對超重成人ALT的影響WeightLossandN61不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高原因分析n=248Ratziu,etal.JHepatol2006不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高原因分析n=248Ratzi62基本正常肝組織？假性異常：根據(jù)正常值的定義，5%的健康個體其單項肝功能指標(biāo)可能為不正常的正常。取樣誤差：不均質(zhì)性肝臟病變或彌漫性肝病伴正常肝島，肝活檢標(biāo)本取樣誤差。病變輕微：僅有1%左右的肝細(xì)胞變性、壞死，常規(guī)病理檢查可無陽性發(fā)現(xiàn)。肝外源性轉(zhuǎn)氨酶增高？基本正常肝組織？假性異常：根據(jù)正常值的定義，5%的健康個體其63高脂血癥患者肝酶異常的對策正確對待轉(zhuǎn)氨酶升高警惕重癥肝炎/肝衰竭加強(qiáng)代謝紊亂的控制避免增加肝臟負(fù)擔(dān)，如戒酒、減肥、慎重用藥聯(lián)合使用保肝藥物，如易善復(fù)、水飛薊素、甘利欣停用可疑損肝藥物高脂血癥患者肝酶異常的對策正確對待轉(zhuǎn)氨酶升高64ALT升高代表什么？是否真正升高？肝細(xì)胞損傷？肝炎？肝功能不全？傳染性？？？持續(xù)增加提示肝纖維化、肝硬化？？轉(zhuǎn)氨酶下降代表肝組織學(xué)恢復(fù)正常？預(yù)示糖脂代謝紊亂、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙，反映2型糖尿病、冠心病以及心腦血管事件發(fā)生率增加？ALT升高代表什么？是否真正升高？65高脂血癥患者肝酶異常的對策正確對待轉(zhuǎn)氨酶升高警惕重癥肝炎/肝衰竭加強(qiáng)代謝紊亂的控制避免增加肝臟負(fù)擔(dān)，如戒酒、減肥、慎重肝藥聯(lián)合使用保肝藥物，如易善復(fù)、水飛薊素、甘利欣停用可疑損肝藥物高脂血癥患者肝酶異常的對策正確對待轉(zhuǎn)氨酶升高66他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的處理合并嚴(yán)重肝損傷和肝功能不全癥象者不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其成因，均應(yīng)立即停藥并轉(zhuǎn)肝病科處理他汀所致無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶增高者輕度增加，無需停藥半月內(nèi)連續(xù)兩次>3xULN，減量或換藥其他原因所致肝酶異常或慢性活動性肝病可繼用他汀聯(lián)合使用保肝藥物有助于醫(yī)患溝通和減少醫(yī)療糾紛他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的處理合并嚴(yán)重肝損傷和肝功能不全癥象者67肝酶異常患者能否使用他?。扛蚊府惓；颊吣芊袷褂盟?？68不明原因肝酶異?；颊咚“踩栽u估肝酶正常者服用他汀(n=1437)肝酶升高者服用他汀(n=342)肝酶升高者未用他汀(n=2245)肝酶輕中度升高1.7%4.7%6.4%P=0.002P=0.2肝酶嚴(yán)重升高0.2%0.6%0.4%P=0.6P=0.6ChalasaniN.Hepatology,2005;41:690-695結(jié)論：肝酶異常者應(yīng)用他汀并不比其對照更易引起明顯肝損傷，肝酶異常者不管是否應(yīng)用他汀，隨訪中其轉(zhuǎn)氨酶均有進(jìn)一步增加的趨勢。不明原因肝酶異?；颊咚“踩栽u估肝酶正常者服用他汀(n=69不明原因肝酶異常者他汀安全性評估ChalasaniN.Patientswithelevatedliverenzymesarenotathigherriskforstatinhepatotoxity.Gastroenterology2004;128:1287-1292.VuppalanchiR.Patientswithelevatedbaselineliverenzymesdonothavehigherfrequencyofhepatotoxicityfromlovastatinthanthosewithnormalbaselineliverenzymes.AmJMedSci2005;329:62-65.PfefferMA.Safetyandtolerabilityofpravastatininlong-termclinicaltrials.PPPproject.

Circulation2002;105:2341-2346.KiortsisDN.Lipid-lowingdrugsandserumliverenzymelevels.

FundamClinPharmacol2003;17:491-4.不明原因肝酶異常者他汀安全性評估ChalasaniN.P70美國脂質(zhì)協(xié)會他汀安全性評估建議下列哪些疾病為他汀治療的禁忌癥？慢性肝??？No,2B代償期肝硬化？No,3D失代償期肝硬化或急性肝衰？Yes,2DNAFLD/NASH？No,1B代償期肝病患者服用他汀并不增加橫紋肌溶解的危險性，亦不影響抗凝藥物的治療效果。AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C，藥品評價，2007年第2期美國脂質(zhì)協(xié)會他汀安全性評估建議下列哪些疾病為他汀治療的禁忌癥71謝謝！聯(lián)系地址:上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科/脂肪肝診治中心200080電話3141,4041E-mail:fattyliver2004@126.com謝謝！聯(lián)系地址:72演講者簡介演講者簡介73藥物與肝臟的有關(guān)問題

范建高

教授上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科/脂肪肝診治中心2007.07.20藥物與肝臟的有關(guān)問題范建高教授74藥物與肝臟肝臟在藥物代謝中起重要的作用，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而清除。肝臟的病理生理改變，可以影響藥物的代謝、療效和不良反應(yīng)。肝臟亦可由于藥物本身或其代謝物作用，產(chǎn)生藥物性肝損害。對藥物肝毒性的不當(dāng)關(guān)注，現(xiàn)已嚴(yán)重影響到藥物的獲益及患者享受健康的權(quán)利。藥物與肝臟肝臟在藥物代謝中起重要的作用，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)經(jīng)生75主講內(nèi)容肝臟對藥物的代謝藥物性肝病他汀的肝臟安全性問題主講內(nèi)容肝臟對藥物的代謝76肝臟對藥物的代謝肝臟對藥物的代謝77肝臟如何處理藥物藥物毒物→氧化/還原(1相酶類)→結(jié)合反應(yīng)(2相酶類)

→膽汁排泄(3相反應(yīng))。肝臟通過兩相酶系對藥物或化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“處理”。為什么不是“滅活”或“解毒”，而是“處理”或“生物轉(zhuǎn)化”？肝臟如何處理藥物藥物毒物→氧化/還原(1相酶類)→結(jié)合反應(yīng)(781相藥酶—細(xì)胞色素P450CYP超家族的命名：家族、亞家型、酶個體家族——例：CYP1亞家族——例：CYP1A酶個體——例：CYP1A1CYP在肝細(xì)胞中的含量最高，其他組織細(xì)胞亦有分布，如：肺、腎、腸道等，肝臟中的CYP為“微粒體氧化酶”參與藥物代謝的重要的CYP450有：1A2、2、3A對CYP而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產(chǎn)生代謝產(chǎn)物外，尚有自由基、親電子物質(zhì)、自身抗體等。藥物本身可誘導(dǎo)或抑制CYP的活性。1相藥酶—細(xì)胞色素P450CYP超家族的命名：家族、亞家型、79“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性更強(qiáng)藥物毒性減弱“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）80“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性更強(qiáng)“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）812相藥酶2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)。參與2相反應(yīng)的酶有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等。2相反應(yīng)與1相藥物代謝是一個連續(xù)的過程。2相結(jié)合的過程為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙?；?、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團(tuán)。根據(jù)化學(xué)結(jié)合能力可分為：高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合，或乙?；⒓谆?；低能力：與甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸等結(jié)合。2相藥酶2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)。82影響藥物代謝的因素藥物代謝的遺傳多態(tài)性：不良代謝者與正常良好代謝者CYP藥酶的誘導(dǎo)和抑制：藥物或外源性物質(zhì)年齡：早產(chǎn)兒、新生兒、老年性別：與某些藥物不良反應(yīng)的易感性有關(guān)妊娠饑餓、營養(yǎng)不良、飲酒肥胖、糖尿病腎功能減退、肝臟疾病

影響藥物代謝的因素83肝病對藥物代謝的影響肝臟的藥酶系統(tǒng)和結(jié)合作用的改變肝臟的有效血流量、門體靜脈血液分流肝實質(zhì)細(xì)胞數(shù)及現(xiàn)存肝細(xì)胞的功能狀態(tài)膽汁淤積、膽道通暢情況血漿蛋白濃度、藥物的腸道吸收

肝臟對藥物代謝和清除的影響，與肝病的嚴(yán)重程度成正比。肝病對藥物代謝的影響肝臟的藥酶系統(tǒng)和結(jié)合作用的改變84藥物不良反應(yīng)定義：指在常規(guī)用量條件下，由于藥物或藥物相互作用而發(fā)生意外的，與防治目的無關(guān)的不利或有害反應(yīng)。內(nèi)涵：副作用、毒性作用、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)和特異性遺傳素質(zhì)等。分類：A型不良反應(yīng)（量變型異常）、B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）。藥物不良反應(yīng)定義：指在常規(guī)用量條件下，由于藥物或藥物相互作用85Davies分類A型：主要是由于藥物的藥理作用過強(qiáng)所致，可以預(yù)測，通常與劑量有關(guān)。發(fā)生率高，死亡率低。B型：是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，一般很難預(yù)測，常規(guī)的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)。特異體質(zhì)反應(yīng)。發(fā)生率低，死亡率高。Davies分類A型：主要是由于藥物的藥理作用過強(qiáng)所致，可以86

特異體質(zhì)反應(yīng)

免疫毒性間接毒性發(fā)生機(jī)制發(fā)病時間過敏癥象刺激試驗新抗原形成免疫反應(yīng)損傷1～5周有迅速(1～2天)藥酶的遺傳多態(tài)性肝毒性代謝產(chǎn)物增加多變（1周～1年）無緩(數(shù)天～數(shù)周)特異體質(zhì)反應(yīng)免疫毒性間接毒87消化系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)占所有藥物不良反應(yīng)的20%-40%，涉及消化系統(tǒng)的主要器官，可引起惡心、吐瀉、腹痛、黃疸、出血等癥狀。藥源性消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生有種族易感性，與性別、年齡、并存疾病等許多因素有關(guān)。肝臟是人體內(nèi)進(jìn)行解毒及藥物轉(zhuǎn)化的主要器官，最容易受到藥物或毒物的損害而導(dǎo)致肝病。

消化系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)占所有藥物不良反應(yīng)的20%-40%，涉88藥物性肝病藥物性肝病89發(fā)生機(jī)制直接毒性作用：可以預(yù)測，呈劑量依賴性，可復(fù)制疾病模型。特異體質(zhì)反應(yīng)：不可預(yù)測，非劑量依賴性，無法復(fù)制疾病模型，包括間接毒性和免疫毒性兩大類。

間接毒性:與藥酶遺傳多態(tài)性有關(guān)免疫毒性:與藥物的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)

發(fā)生機(jī)制直接毒性作用：可以預(yù)測，呈劑量依賴性，可復(fù)制疾病模型90直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑。還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物。被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥。假冒偽劣產(chǎn)品，如某些減肥藥/降糖藥含有某些已禁肝毒物質(zhì)。無論是FDA還是SFDA，都慎重地批準(zhǔn)“毒藥”上市。直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑。91間接毒性作用藥物經(jīng)1相藥酶催化后變?yōu)橛卸疚镔|(zhì)或毒性增加。具有解毒作用的1相藥酶先天或后天缺乏。1相藥酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒,或者相反。2相藥酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積。間接毒性作用藥物經(jīng)1相藥酶催化后變?yōu)橛卸疚镔|(zhì)或毒性增加。92免疫毒性作用不可預(yù)測性；僅發(fā)生在某些人群，可有家族集聚現(xiàn)象；與用藥劑量和療程無關(guān)；通常無法復(fù)制實驗動物模型；具有免疫異?；蜃儜B(tài)反應(yīng)相關(guān)癥象，可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。免疫毒性作用不可預(yù)測性；93變態(tài)反應(yīng)相關(guān)癥象使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等肝外癥象；血液學(xué)檢查顯示嗜酸粒細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物和非器官特異性的自身抗體陽性，以及藥物相關(guān)自身抗體或致敏T淋巴細(xì)胞；肝活檢顯示嗜酸粒細(xì)胞浸潤、肉芽腫形成等。變態(tài)反應(yīng)相關(guān)癥象使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等94流行現(xiàn)狀損肝藥物高達(dá)1000多種，幾乎遍及各類藥物，包括抗生素、抗結(jié)核藥、抗真菌藥、降血脂藥、解熱鎮(zhèn)痛藥以及中草藥。進(jìn)入21世紀(jì)，藥品+保健品>3萬種；加上食品添加劑和環(huán)境污染物，人類暴露于6萬種以上化學(xué)物質(zhì)威脅中。藥物性肝病占住院黃疸患者的2～5%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。實際人數(shù)推測可能為報道數(shù)的10-16倍以上流行現(xiàn)狀損肝藥物高達(dá)1000多種，幾乎遍及各類藥物，包括抗生95臨床類型無癥狀性的肝酶輕度增高急性、慢性肝損（肝細(xì)胞型/膽汁淤積型/混合型）大泡性/小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎急性、亞急性肝功能衰竭肝硬化肝臟血管病變肝臟良惡性腫瘤臨床類型無癥狀性的肝酶輕度增高96診斷策略詳細(xì)詢問用藥史，包括種類、劑量、療程、以及藥物過敏史。早期可能僅有非特異性的癥狀甚至無癥狀，黃疸等肝病癥象通常出現(xiàn)較晚。需排除或明確是否合并其他肝病，事實上肝病患者更易出現(xiàn)藥物性肝損害。肝活檢通常沒有特征性改變，如果肝損傷難以用其他已知肝病解釋，則需考慮藥物性肝病可能。重視服藥和出現(xiàn)肝損害的時間關(guān)系、停藥后的效應(yīng)以及偶爾再次用藥的反應(yīng)對疾病診斷的價值。診斷策略詳細(xì)詢問用藥史，包括種類、劑量、療程、以及藥物過敏史97

診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本1978

用藥后1～4周*1發(fā)生肝功能異常。初發(fā)癥狀有發(fā)熱、皮疹、搔癢和黃疸等（>2項）外周血嗜酸粒細(xì)胞增加或白細(xì)胞增加*2藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗和皮膚試驗陽性偶然再用藥再次發(fā)生肝損。

明確診斷：1+4或1+5；擬診1+2或1+3。

*1：無絕對時限限定;*2：盡早檢測;

診斷標(biāo)準(zhǔn)日本1978

用藥后1～4周*1發(fā)98

診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本2004肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價1、服藥至發(fā)病時間首次治療再次用藥治療初次治療再次用藥治療計分用藥中發(fā)病停藥后發(fā)病5~90天<5天或>90天

≤15天>15天1~15天>15天

≤15天>15天5~90天<5天或>90天

≤30天>15天1~90天>90天

≤30天>15天+2+1

+10

診斷標(biāo)準(zhǔn)日本2004肝細(xì)胞型膽汁淤積或992、病程ALT峰值與ALT正常上限之間差值A(chǔ)LP峰值與正常上限的差值評分停藥后

繼續(xù)用藥8天內(nèi)降低>50%30天內(nèi)降低≥50%在30天后不適用沒有相關(guān)資料或在30天后下降≤50%30天后下降<50%或再升高

所有情況不適用180天內(nèi)下降≥50%180天內(nèi)下降<50%不變、上升或沒有資料不適用

所有情況+3+2+10-2

0診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本20042、病程ALT峰值與ALTALP峰值停藥后1003、危險因子(肝細(xì)胞損傷型)膽汁淤積或混合型評分飲酒不飲酒飲酒或妊娠無飲酒和妊娠+10診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本20043、危險因子(肝細(xì)胞損傷型)膽汁淤積或混合型評分1014、除外其它原因評分（1）近期有嗜肝病毒感染的證據(jù)；膽道疾患（B超）;酗酒(AST/ALT>2)，近期有急性循環(huán)衰竭。（2）近期有巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染依據(jù)?！袼性?，包括(1)和(2)完全排除●(1)中所有原因排除●(1)中4～5個原因排除●(1)中少于3個原因被排除●非藥物原因高度可能性+2+10-2-3診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本20044、除外其它原因評分（1）近期有嗜肝病毒感染的證據(jù)；1025、藥物既往肝損的報告評分曾有報道或藥物反應(yīng)在產(chǎn)品介紹中已標(biāo)明未報道過有反應(yīng)+106、嗜酸性細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞>6%嗜酸性細(xì)胞<6%或未測+107、DLSTDLST（+）DLST可疑（+）DLST（—）或未做+2+10診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本20045、藥物既往肝損的報告評分曾有報道或藥物反應(yīng)在產(chǎn)103診斷依據(jù)：>8分，非?？赡?；6~8分，很可能；3~5分，可能；1~2，不象；≤0，與藥物無關(guān)。

8、偶然再用藥反應(yīng)評分單用該藥與首次損傷時合并用藥一起給藥與首次損傷時合并用藥一起給藥未做或不可判斷ALT升高≥2倍ALT升高≥2倍ALT升高仍在正常范圍ALP(或TB)升高≥2倍ALP(或TB)升高≥2倍ALP(或TB)仍在正常范圍+3

+1

-20診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本2004診斷依據(jù)：>8分，非?？赡埽?~8分，很可能；104誤診原因分析服藥史詢問不細(xì)致難以啟齒的原因（自殺、吸毒、壯陽、減肥）自認(rèn)為安全的物質(zhì)（中草藥、保健品，保肝藥、轉(zhuǎn)陰藥）肝毒物質(zhì)環(huán)境污染（工作、家庭、社區(qū)、飲水、土壤）臨床表現(xiàn)不典型用藥至癥狀出現(xiàn)時間在4天以內(nèi)或8周以上，或在停藥后7天才出現(xiàn)，停藥后肝損傷持續(xù)2月以上。大多數(shù)肝病醫(yī)師的興奮點(diǎn)為病毒性肝炎和抗病毒治療，忽視藥物性肝損害的存在無很好的確診方法和可行的診斷標(biāo)準(zhǔn)誤診原因分析服藥史詢問不細(xì)致105治療原則對于存在損肝因素的個體應(yīng)動態(tài)監(jiān)測肝功能任何不明原因肝損害均應(yīng)警惕藥源性可能在眾多合并用藥中盡早明確可能的損肝藥物明確是否需要停止或減量使用可疑損肝藥物應(yīng)用解毒藥物？糖皮質(zhì)激素？保肝退黃藥物急性肝衰患者要盡早進(jìn)行人工肝和肝移植治療治療原則對于存在損肝因素的個體應(yīng)動態(tài)監(jiān)測肝功能106預(yù)防措施仔細(xì)詢問藥物過敏史強(qiáng)調(diào)非藥物治療的重要性慎重選擇用藥，特別是已有肝腎疾病、新生兒等高危人群減少合并用藥、注重藥物配伍藝術(shù)定期監(jiān)測肝功能并重視患者的主訴必要時預(yù)防性應(yīng)用“保肝”藥物預(yù)防措施仔細(xì)詢問藥物過敏史107預(yù)防性保肝治療？抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物抗結(jié)核治療，尤其是多個品種聯(lián)合使用器官移植后長期使用抗排異藥物長期使用降糖藥、抗甲亢藥、降脂藥？預(yù)防性保肝治療？抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物108肝病的合理用藥任何藥物都可能對肝臟有毒性作用，可能是直接毒性，也可能是免疫或代謝異常介導(dǎo)的間接毒性。肝臟處理藥物的能力是有限的，必須嚴(yán)格把握用藥指征和用藥劑量。肝病患者通常存在藥物代謝異常，應(yīng)盡可能避免使用過多藥物，特別是肝毒藥物。肝病的合理用藥任何藥物都可能對肝臟有毒性作用，可能是直接毒性109肝病的合理用藥對于可以預(yù)測的、有可能發(fā)生藥物性肝損害但是又必須用藥者，必須加強(qiáng)安全性監(jiān)測。預(yù)防性應(yīng)用“保肝藥物”有可能減少藥物性肝損害的發(fā)生概率及程度。治療藥物性肝病的重要措施為及時停用可疑損肝藥物?；顒有愿尾『透蚊府惓；颊吣芊袷褂每赡苡懈味拘缘乃幬?？？？肝病的合理用藥對于可以預(yù)測的、有可能發(fā)生藥物性肝損害但是又必110他汀的肝臟安全性問題他汀的肝臟安全性問題111他汀的肝臟安全性問題他汀類藥物治療中出現(xiàn)肝酶異常怎么辦?慢性肝病患者能否安全使用他汀類藥物？他汀在脂肪肝患者治療中的作用及地位？1987年起應(yīng)用于臨床，目前至少有6個品種，處方量很大，旨在防范心腦血管事件。他汀的肝臟安全性問題他汀類藥物治療中出現(xiàn)肝酶異常怎么辦?112他汀治療期間出現(xiàn)肝酶異常他汀治療期間出現(xiàn)肝酶異常113肝功能化驗單代號檢驗項目結(jié)果參考值A(chǔ)LT*谷丙轉(zhuǎn)氨酶80↑5-40U/LAST*谷草轉(zhuǎn)氨酶70↑8-40U/LS/L谷草/谷丙1.07TBIL總膽紅素22.6↑5-20μmmol/LDBIL直接膽紅素4.71.7-10μmmol/LD/TD/T0.21TP總蛋白75.356-82g/LALB白蛋白50.136-55g/LGLO球蛋白25.220-35g/LA/G白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶17.010-50U/LALP*堿性磷酸酶101.035-115U/LPALB前白蛋白216200-400mg/LTBA總膽汁酸9.10-10μmmol/LCHE膽堿脂酶66544000-13000U/L肝功能化驗單代號檢驗項目結(jié)果參考值A(chǔ)LT*谷丙轉(zhuǎn)氨酶80↑5114診斷策略病情評估是否一過性轉(zhuǎn)氨酶升高?是否肝源性轉(zhuǎn)氨酶異常?是否有肝炎和肝功能不全?原因分析他汀藥物相關(guān)肝臟損害？肥胖癥、糖尿病及其相關(guān)脂肪肝？膽胰疾病急性發(fā)作？病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？診斷策略病情評估原因分析115是否一過性轉(zhuǎn)氨酶異常1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)波動1/3患者半年內(nèi)僅1次轉(zhuǎn)氨酶異常檢測誤差、一過性損傷、其他原因是否一過性轉(zhuǎn)氨酶異常1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常116是否肝外源性轉(zhuǎn)氨酶異常心肌損害、肺栓塞溶血、再障肌肉疾病皮肌炎、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎甲狀腺疾病劇烈運(yùn)動巨-AST血癥 非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高的特點(diǎn)：AST升高為主，AST/ALT>1，通常<5xULN，否則考慮肝臟累及，通常合并LDH、CK等酶學(xué)改變.是否肝外源性轉(zhuǎn)氨酶異常心肌損害、肺栓塞117是否無癥狀性孤立性肝酶異常有無肝炎相關(guān)臨床癥狀和體征是否伴有膽紅素增加和其他肝酶異常有無傳染性的病毒性肝炎的可能是否無癥狀性孤立性肝酶異常有無肝炎相關(guān)臨床癥狀和體征118有無重癥肝炎和肝衰癥象臨床表現(xiàn)：胃腸道癥狀（納差、乏力、厭油、腹脹、惡心、吐瀉），黃疸，神經(jīng)精神癥狀、腹水。實驗室檢查：肝臟貯備功能改變，如總膽紅素增高（酶膽分離）、凝血酶原時間延長、前白蛋白/白蛋白下降。發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多提示存在變態(tài)反應(yīng)性肝損傷（藥源性？他汀??）。有無重癥肝炎和肝衰癥象臨床表現(xiàn)：胃腸道癥狀（納差、乏力、厭油119孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害Isolatedelevationsofaminotransferasesintheabsenceofincreasedbilirubinlevelshavenotbeenlinkedclinicallyorhistologicallywithevidenceofacuteorchronicliverinjury.AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C)孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害Isolatedeleva120他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)他汀治療的共性特征：呈劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶水平<3xULN(120U/L)常見于開始治療或增大劑量的頭3月內(nèi)絕大多數(shù)為無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)他汀治療的共性特征：呈劑量依賴性121他汀引起肝酶升高的劑量依賴性持續(xù)*ALT>3xULN（%）00.51.01.52.02.53.0304050607020LDL-C降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日)Simvastatin(40-80mg/日)Lovastatin(20-80mg/日)*持續(xù)：連續(xù)2次AmJCardiol2003;DavidsonM,ExpOpinDrugSaf2004他汀引起肝酶升高的劑量依賴性持續(xù)*ALT>3xULN（%）0122他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)他汀治療的共性特征：呈劑量依賴性常見于開始治療或增大劑量的頭3月內(nèi)絕大多數(shù)為無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶水平<3xULN(120U/L)他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)他汀治療的共性特征：呈劑量依賴性123他汀引起肝酶升高的發(fā)生率轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%(臨床試驗結(jié)果)>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%他汀引起肝酶升高的發(fā)生率轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>124他汀誘導(dǎo)肝酶異常的原因他汀相關(guān)肝酶異常的原因不明，常規(guī)劑量時發(fā)生率并不總是高于安慰劑組。轉(zhuǎn)氨酶升高可能為脂質(zhì)下降(血液？肝細(xì)胞？)的藥動學(xué)效應(yīng)。肝酶升高他汀劑量年老性別并存疾病(包括肝病)聯(lián)合用藥少量飲酒他汀的種類種族差異？×他汀誘導(dǎo)肝酶異常的原因他汀相關(guān)肝酶異常的原因不明，常規(guī)劑量時125他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸他汀相關(guān)肝酶異常減量或停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%仍可自行下降(一過性肝酶異常)肝酶增高者繼用他汀,亦無肝衰竭的報道使用大劑量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸他汀相關(guān)減量或停藥,即使不調(diào)整劑量，肝126他汀與肝功能衰竭應(yīng)用他汀者肝衰的發(fā)生率（百萬分之一至二）并不高于對照人群。肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，他汀可誘發(fā)自身免疫性肝炎。在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，僅3例可能為他汀相關(guān)肝衰竭。所有他汀藥物均可能導(dǎo)致肝衰，但至今無死亡病例報道。注意：肝酶持續(xù)異常和嚴(yán)重肝損的原因更可能與使用他汀無關(guān)！他汀與肝功能衰竭應(yīng)用他汀者肝衰的發(fā)生率（百萬分之一至二）并不127血清轉(zhuǎn)氨酶增高的轉(zhuǎn)歸1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)波動1/3患者半年內(nèi)僅1次肝酶異常檢測誤差、一過性損傷1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常血清轉(zhuǎn)氨酶增高的轉(zhuǎn)歸1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)波動128診斷策略病情評估是否一過性轉(zhuǎn)氨酶升高是否肝源性轉(zhuǎn)氨酶異常是否合并肝功能不全癥象原因分析他汀類藥物相關(guān)肝臟損害？肥胖癥、糖尿病及其相關(guān)脂肪肝？肝臟一過性缺血/缺氧缺血性肝炎膽胰疾病急性發(fā)作？病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？基本正常肝組織？診斷策略病情評估原因分析129美國成人血清轉(zhuǎn)氨酶升高原因分析1988-1994年NHNESIII調(diào)查了15676名成年居民7.9%人群血清ALT和/或AST升高31%有明確病因69%原因不明主要與以下原因有關(guān)：BMI腰圍高TG血癥IFG女性還與DM和高血壓病有關(guān)其中酒精性43.6%、丙肝22.6%、血色病可能11%、乙肝3.1%、混合性占19.7%AmJGastroenterol2003;98:960-967美國成人血清轉(zhuǎn)氨酶升高原因分析1988-1994年NHNES130血清轉(zhuǎn)氨酶異常危險因素分析DigDisSci2002;47:549-5512808例日本男性鐵路工人體檢，發(fā)現(xiàn)282例血清嗜肝病毒感染指標(biāo)陰性的轉(zhuǎn)氨酶升高患者，與9783例健康成人作對照，結(jié)果顯示：肥胖缺乏運(yùn)動高TC血癥高TG血癥嗜酒高TG血癥2型DM與ALT升高密切相關(guān)因素：與AST升高密切相關(guān)因素：血清轉(zhuǎn)氨酶異常危險因素分析DigDisSci2002;4131減肥對超重成人ALT的影響結(jié)果：17例體重下降>10%,18例<10%,4例體重增加平均體重每下降1％，血清ALT水平降低8.3%體重下降大于10％者，肝功能基本復(fù)常，伴腫大的肝臟回縮，慢性肝病癥象消退Gastroenterology1990;99:1408-1339例超重/肥胖者其中31例血清ALT升高，這些患者主要為NAFLD入選患者低熱卡飲食和體育鍛煉治療隨訪16±12月減肥對超重成人ALT的影響結(jié)果：Gastroenterolo132減肥對超重成人ALT的影響WeightLossandNASHWeightLoss(>10%)NoWeightLossBefore