第四章單基因遺傳病

書P32

學(xué)習(xí)要求

掌握基本名詞:

單基因病、親緣系數(shù)、先癥者、基因座、復(fù)等位基因、表現(xiàn)度、外顯率、完全顯性、延遲顯性、限性顯性、半顯性、共顯性、再現(xiàn)風(fēng)險、遺傳異質(zhì)性、多效性、單基因病的遺傳方式。

熟悉:再現(xiàn)風(fēng)險的計算方法(孟德爾、貝氏法)單基因病系譜特點、系譜代表符號、系譜繪制方法單基因遺傳?。?/p>

單個(主)基因突變而引發(fā)的疾病。第一節(jié)基本概念和系譜分析法一、基本概念(掌握)P32

基因座、等位基因、復(fù)等位基因、基因型、表型、純合子、雜合子、顯性、隱性、相對性狀。iiABO血型的復(fù)等位基因IAIAIBIB正常男性正常女性患者先證者死亡

死胎結(jié)婚婚外戀離婚近婚單卵雙生雙卵雙生？雙生不明ⅠⅡ12123Ⅰ、Ⅱ----世代序號1、2--世代個體編號婚后不育多發(fā)畸形XR攜帶者

系譜分析常用符號

書P33AR攜帶者流產(chǎn)再婚半同胞系譜分析可達(dá)到下列目的①該病是否與遺傳?。?/p>

②遺傳病類型？

③單基因遺傳病的遺傳方式？

④患者及相關(guān)個體的基因型(理論概率)？

⑤患者后代的再現(xiàn)風(fēng)險(理論概率)？

⑥提供合理建議，指導(dǎo)婚姻和生育。常染色體顯性遺傳病(AD)常染色體隱性遺傳病(AR)X伴性顯性遺傳病(XD)X伴性隱性遺傳病(XR)Y伴性遺傳病常染色體性染色體

第二節(jié)單基因病的基本遺傳方式遺傳方式一、常染色體顯性遺傳(AD)顯性基因在常染色體上的遺傳方式稱AD。常染色體的顯性致病基因引發(fā)的疾病稱AD病。

致病基因是野生型(正?；?突變而來，致病基因頻率多在1％~1‰或1/萬~1/10萬間。

一對基因A、a，群體內(nèi)基因型：AA/Aa/aa。因顯、隱性關(guān)系僅AA、Aa為患者，aa正常。

純合子(AA)患者多是致死性的，極少能生存和生育，有生育機(jī)會的AD患者多為雜合子(Aa)。

1、完全顯性遺傳純合子(AA)與雜合子(Aa)表型完全相同。

（1）常見婚配類型

人類有一定程度選型婚配，群體以雜合子(Aa)患者與正常人(aa)或兩患者婚配較多見。

Aa-aa婚配；子代約1/2是患者，1/2正常，即后代患者:正常呈1:1。

Aa-aa每次受孕，生患者概率為1/2。

Aa-Aa每次受孕，生患者概率為3/4。完全顯性群體的婚配類型和再現(xiàn)風(fēng)險基因型

表型

基因型

表型婚配形式后代

AA~AA

患X患

AA

100%患病

AA~Aa

患X患

1/2AA:1/2Aa

100%患病AA~aa

患X正

Aa

100%患病Aa~Aa

患X患

1AA:2Aa:1aa

3/4患:1/4正Aa~aa

患X正

1/2Aa:1/2aa

1/2患:1/2正

aa~aa

正X正

aa

100%正常#A=致病基因;a=正?；虿⒅覆⒅?/p>

家族性結(jié)腸息肉Ⅰ型結(jié)腸內(nèi)有多發(fā)性息肉

小腸多發(fā)息肉，手、腳掌、口腔粘膜、唇部有棕黑色沉著斑家族性結(jié)腸息肉Ⅱ型

（2）AD病系譜特征

1212345678912345678123456789IIIIIIIV①患者雙親之一為患者。

②患者同胞約1/2發(fā)病，男女機(jī)會均等。

③患者子代約1/2患病，每次生育患兒風(fēng)險1/2。

④系譜各代都有患者,正常人后代正常。

常見AD遺傳病舉例P34表家族性高膽固醇血癥19p13.2遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張9q34.1特發(fā)性肥大性主動脈瓣下狹窄7q11.2遺傳性巨血小板兼腎炎和耳聾22q11.2遲發(fā)性成骨發(fā)育不全癥17q21.31-22α-珠蛋白生成障礙性貧血16p13.3-ter諾南氏(Noonan)綜合癥

12q24.1

假杜氏綜合癥(無性異常)

短指(趾)癥A1型9q35-36遺傳性球形紅細(xì)胞癥1p34-36.2成年多囊腎16p13.3-13.12

神經(jīng)纖維瘤17q11.2.

結(jié)節(jié)性腦硬化16p13.3、9q34

家族結(jié)腸息肉I型5q21-22

遺傳性假血友病

12p13.3

Marfan綜合癥15q21.1

肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良19q13.2-13.3病名基因定位病名基因定位

例：家族性高膽固醇血癥(AD-半顯性)

基因型血清膽固醇濃度正常人aa150-250mg/dl雜合子Aa300-400mg/dl

純合子

AA

600mg/dl以上Aa發(fā)病率1/500；40-60歲可發(fā)生冠心病。AA發(fā)病率1/100萬；20歲前可發(fā)生冠心病。

例；軟骨發(fā)育不全(半顯性)

純合子(AA)病情嚴(yán)重，多死胎或兒童期死亡。

雜合子(Aa)四肢短粗、下肢內(nèi)彎、腰椎明顯前突、頭大等，可活到生育年齡。成骨不全

：藍(lán)色鞏膜、耳聾、易反復(fù)骨折致肢體畸形。3、不規(guī)則顯性(外顯不全；條件顯性)

群體顯性基因的作用是否外顯用外顯率衡量：外顯率(K)一定基因型的個體在特定環(huán)境(內(nèi)、外)中形成相應(yīng)表型的比例(%)。在一定背景(遺傳與環(huán)境)的影響下，顯性基因的作用未外顯，系譜表現(xiàn)傳遞不規(guī)則。

顯性基因由于某些原因沒作用未表達(dá)，系譜中患者呈隔代(不連續(xù))顯現(xiàn)現(xiàn)象(傳遞不規(guī)則)。即群體中，某顯性基因的作用只在部分個體得以顯現(xiàn)(性狀、疾病)。不規(guī)則顯性外顯率達(dá)70%-80%高，20%-30%低。

有顯性基因而作用未外顯個體稱鈍挫型。鈍挫型個體的顯性基因傳給后代時可以顯現(xiàn)。不規(guī)則顯性后代再現(xiàn)風(fēng)險=1/2×K(外顯率)如；視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(Rb)外顯率=70%。

？aaAa1/2×70%=0.35不規(guī)則顯性的原因

遺傳背景

↓修飾基因環(huán)境因素(不明？)增強(qiáng)基因減弱基因

四、共顯性同一基因座的基因間無顯、隱性關(guān)系，雜合狀態(tài)時，兩基因的作用同時顯現(xiàn)。

如MN血型：受控于基因M和N

基因：

MN

基因型：

MMMN

NN

表型(血型)：

MMN

N

人“ABO”血型；9q34IA、IB、i

三個基因(復(fù)等位基因)決定，每人只能有任何兩個。

IA、IB對i，IA、IB呈顯性；i呈隱性；

IA、IB同存在時(IA/IB)呈共顯性。

IA/IA;IA/i、IB/IB;IB/i、IA/IB

、i/i

A型B型AB型O型

一個基因座位上有3或3個以上等位基因成員。五、延遲顯性

帶顯性致病基因的個體，出生時正常，一定年齡后，顯性基因的作用才表達(dá)顯現(xiàn)。延遲顯性的AD病患者常有特定的發(fā)病年齡。

患者后代的發(fā)病風(fēng)險不變。Aa—aaAaaa

AaAaaaaa

1:1如；進(jìn)行性舞蹈癥(Huntington舞蹈癥)多30~40歲(10~60歲)發(fā)病。

家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉多20~25歲發(fā)病，35歲前后癌變率高。

延遲顯性的遺傳病，年齡是發(fā)病的修飾因子，使AD病延遲顯現(xiàn)。

該類疾病延遲顯現(xiàn)與動態(tài)突變有關(guān)。12ⅠⅡⅢ118125663421123564753121091247891011131415Ⅳ慢性進(jìn)行性舞蹈病的系譜50歲外顯率--50%70歲外顯率--100%正?；颊咚劳鲞z傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào)(35歲±發(fā)病)上肢痙攣性共濟(jì)失調(diào)不能做快速交替運動不能準(zhǔn)確指鼻口齒不清

遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào)系譜12ⅠⅡⅢ111263421123576451091256348131415Ⅳ393834

23癱瘓早發(fā)現(xiàn)象正?；颊?動態(tài)突變)二、常染色體隱性遺傳(病；AR)

隱性基因在常染色體上的遺傳稱AR。常染色體隱性致病基因純合(aa)引發(fā)的疾病-AR病。

雜合(Aa)子表型正常，可把致病基因傳給后代。

帶隱性致病基因(Aa)不發(fā)病者稱致病基因攜帶。

群體基因組成：A-顯性基因；a-隱性基因AA、Aa、aa正常、攜帶者、患者1、常見的婚配類型AR患者多是兩個攜帶者婚配后代。高AR病群體，可見

Aa-aa或aa-aa婚配。如；聾啞、侏儒。

(選型婚配)Aa-Aa表型正常的后代有2/3概率攜帶者。RrRr攜帶者正常攜帶者患者

表型：3:1基因型：1:2:1AR群體的婚配類型和再現(xiàn)風(fēng)險

親代子代基因型表型基因型表型AA~AA

正×正

AA

100%正常AA~Aa

正×正1/2AA.1/2Aa

100%正常AA~aa

正×患Aa

100%正常Aa~Aa

正×正AA.2Aa.aa

3/4正1/4病Aa~aa

正×患1/2Aa.1/2aa

1/2正1/2病aa~aa

患×患

aa

100%-病

※A=正常基因;

a=致病基因aaaa1212345123412Aa

Aa白化病系譜表兄妹結(jié)婚生育的兩個白化病患兒患兒為眼白化?。缓缒ど厣?，淡藍(lán)色

親緣系數(shù)(血緣系數(shù)；r)

指近親兩個體在一定基因座上得到

共同祖先同一基因的概率。r=1/2：一級親屬r=1/4：二級親屬r=1/8：三級親屬親緣系數(shù)的計算P1P2

a1a2a3a4

a1a1

①父親a1→哥=1/2父親a1→妹=1/2

a1傳給兄或妹為兩獨立事件，

故兄和妹同時得到a1概率：1/2×1/2=1/4

②母親a1→哥=1/2；母a1→妹=1/2同理；兄和妹從母親同時得到a1的概率：

1/2×1/2=1/4a1來自父親或母親，是互斥事件(概率加法定理),兄和妹從父親或母親同時得到a1的概率是；

1/4+1/4=1/2

即同胞間的親緣系數(shù)：r=1/2。P1

P21/21/21/21/2×1/2×1/2=1/8堂兄妹姨表兄妹姑表兄妹

r=1/81/81/21/4不同親緣關(guān)系間的親緣系數(shù)

3、近親婚配后代發(fā)病風(fēng)險的估計

(1)

家族無患者表親婚配發(fā)病風(fēng)險估計設(shè)；某AR病發(fā)病率為1/10000；一對基因A和a；群體基因型AA/Aa/aa,僅aa發(fā)病，aa=1/10000。設(shè)；顯性基因A=p：隱性基因a=q；則p+q=1

二項式;（p+q)2=p2+2pq+q2=1

則；

p2=AA；2pq=Aa；q2=aa已知；aa=q2=1/10000

求

a：a=√1/10000=0.01(基因頻率)

求

A：A=p=1-q=1-0.01=0.99

求

Aa：2pq=Aa=20.990.01=0.02=1/50已知；群體中aa=1/10000；Aa=1/50(攜帶者)二個攜帶者隨機(jī)婚配(Aa—Aa)相遇的機(jī)率：

1/50×1/50=1/2500隨機(jī)婚配后代的發(fā)病風(fēng)險：

1/2500×1/4=1/10000

(Aa-Aa→aa=1/4)

表親婚配后代發(fā)病機(jī)率(r=1/8)：

1/50×1/8×1/4=1/1600

當(dāng)

aa=1/10萬時，群體Aa=1/500

表親婚配；

1/500×1/8×1/4=1/16000

隨機(jī)婚配；(1/500)2×1/4=1/10萬

可見群體發(fā)病率愈低，近親婚配后代發(fā)病率愈高。(2)

家族有患者表親婚配后代發(fā)病風(fēng)險估計aa

AaAa

12ⅠⅡⅢ1234

5

12系譜中Ⅱ3為患者，Ⅰ1和Ⅰ2必是攜帶者Aa。

Ⅱ2和

Ⅱ4是Aa理論機(jī)率=2/3。

Ⅲ1和

Ⅲ2是Aa機(jī)率2/3×1/2=1/3

Ⅲ1、Ⅲ2后代為患者機(jī)率；

1/3×1/3×1/4=1/36。？

如果Ⅲ1、Ⅲ2各自隨機(jī)婚配，后代的發(fā)病機(jī)率？aa

AaAa12ⅠⅡⅢ12

3

4

5

1234？？

aa=1/1000時，群體Aa=1/50；后代發(fā)病風(fēng)險。

1/50×1/3×1/4=1/600，

表親結(jié)婚=1/36；二者差17倍。

Ⅲ1、Ⅲ3各自隨機(jī)婚配，后代發(fā)病風(fēng)險：aa12ⅠⅡⅢⅣ1234

1

2123？Ⅲ1和Ⅲ2表親結(jié)婚，后代Ⅳ1是患者，有一正常女兒，再生育Ⅳ3發(fā)病風(fēng)險如何？

Ⅳ1患者，Ⅲ1和Ⅲ2肯定是攜帶者(Aa)。

Aa×Aa=1/4AA:1/2Aa:1/4aa

AR中，Aa-Aa，后代正常理論概率為3/4，

患病概率1/4；正常:患者=3:1。

3:1比率僅群體較大時出現(xiàn)，小群體常有偏差。

4、AR病分析時，患者比例偏高的校正婚配

Aa——Aa配子

Aa

Aa后代

AAAaAaaa

3/41/4Aa-Aa后代有患者時可確認(rèn)夫婦是Aa;無患者不能確認(rèn)夫婦是Aa

。不能確認(rèn)的Aa-Aa的正常后代不能進(jìn)入后代統(tǒng)計總數(shù)，至正常:患者不符合3:1。

例；設(shè)

Aa-Aa生兩個孩子；孩子的基因型：AA:2Aa:aa=1:2:1

表型:AA+2Aa=3;aa=1令；A=p、a=q；p+q=1

二項式(p+q)2=p2+2pq+q2=1；p2+2pq=3/4；q2=1/4

即Aa-Aa；生正常的概率是3/4生患者的概率是1/4設(shè)；Aa—Aa生2個孩子，群體家庭有四種組合：①正常②正常概率=3/4×3/4=9/16(家庭)

①正常②患病

概率=3/4×1/4=3/16

①患病②正常概率=1/4×3/4=3/16

①患?、诨疾?/p>

概率=1/4×1/4=1/16

理論值，16個Aa×Aa家庭=16×2=32個孩子；正常孩子數(shù)=9×2+1×3+1×3=24

患病孩子數(shù)=1×3+1×3+1×2=8正常:患者=24:8=3:1

實際上，9/16家庭的18個孩子不能進(jìn)入統(tǒng)計內(nèi)。

Aa-Aa,9/16家庭兩孩子都正常,不能確認(rèn)雙親，故9/16家庭后代(18)不能進(jìn)入調(diào)查資料內(nèi)。僅7/16家庭至少有一患病后代的雙親可被確認(rèn)。

7/16家庭；孩子總數(shù)=3+3+1=7×2=14

7/16家庭；患者總數(shù)=3+3+2=8

8/14=0.57

實得結(jié)果不符合理論預(yù)期，遠(yuǎn)大于25%。

Weinberg

先證者法

每個被調(diào)查家庭的孩子總數(shù)及患者各減掉一個先癥者。

校正公式Σa(r-1)Σa(s-1)C=C=校正比值

r=同胞患者數(shù)

a=先癥者人數(shù)

s=同胞個體數(shù)Σa(r-1)Σa(s-1)C=

例；調(diào)查8個白化病家系，患者在同胞中的比例分別為；2/4、2/4、2/5、1/3、1/6、3/5、2/4、2/6。

8家共37個后代，患者15人；

15/37=0.405≈41%；校正：1(2-1)+1(2-1)+1(2-1)+1(1-1)+1(1-1)+1(3-1)+1(2-1)+1(2-1)1(4-1)+1(4-1)+1(5-1)+1(3-1)+1(6-1)+1(5-1)+1(4-1)+1(6-1)

1+1+1+0+0+2+1+1

7

3+3+4+2+5+4+3+5

29C==0.241≈24.1%=校正后；接近1/4，符合AR。

Weinberg校正表

S

r

a

a(r-1)a(s-1)11100111001110011100211012110122

1

11311023110232

1

12

42

1

1323

14

11

3

12

校正后:

C=3/12=0.25

PKU,符合25%比率，是AR病。

如；PKU的調(diào)查：

11家共23個后代，有

14個患者。14/23=0.6087

遠(yuǎn)>25%預(yù)期；AR？

AR

病舉例鐮形紅細(xì)胞貧血癥11p15.5

β-珠蛋白生成障礙性貧血11p15.5

苯丙酮尿癥12q24.1

半乳糖血癥9p13

尿黑酸尿癥3q21-23

肝豆?fàn)詈俗冃?3q14.3-21.1(Wilson病)遺傳性肺氣腫14q32.1

先天性腎上腺皮質(zhì)增生6p21.3

黑蒙性白癡15p23-24

(Tay-Sachs病)同型胱氨酸尿癥21q22.3

丙酮酸激酶缺乏癥1q21高雪氏病10q22.1(Gaucher病)溶血性貧血7p14-15粘多糖累積病I型4p16.3纖維蛋白原(第I因子)缺乏癥4q28病名基因定位病名基因定位疾病中文名稱OMIM染色體定位鐮狀細(xì)胞貧血60390311p15.5嬰兒黑蒙性白癡27280015q23-q24β-地中海貧血14190011p15.5同型胱氨酸尿癥23620021q22.3苯丙酮尿癥26160012q24.1丙酮酸激酶缺乏癥2662001q21尿黑酸尿癥2035003q21-q23家族性共濟(jì)失調(diào)20890011q22.3多指-生殖機(jī)能減退-肥胖-色素性視網(wǎng)膜炎綜合征20990020p12半乳糖血癥2304009p13肝豆?fàn)詈俗冃?7790013q14.3-q21.1粘多糖累積癥I型2528004p16.3先天性腎上腺皮質(zhì)增生2019106p21.3血漿活酶前體缺乏癥2649004q35囊性纖維變性2197007q31.2血色素沉著癥2352006p21.3常染色體隱性遺傳病舉例女性的兩條X，任一X條有致病基因都將發(fā)病，群體內(nèi)女患者的基因型有XAXA、XAXa

。而男性僅一條X，獲得X的概率僅為女性的1/2，所以女性發(fā)病率高于男性。但男患者病情較重(XAY—相當(dāng)于XAXA)。

女患者病情較輕；因患者多是雜合子(XAXa)

。

顯性基因在X染色體的遺傳稱XD。X染色體顯性致病基因引發(fā)的疾病稱XD病。三、X連鎖顯性遺傳病(XD)

1、概念

群體婚配類型后代發(fā)病風(fēng)險

2、XD婚配類型和發(fā)病風(fēng)險XAXA-XAY男100%、女100%XAXA-XaY男100%、女100%XAXa-XAY男50%、女100%XAXa-XaY男50%、女50%XaXa-XaY男

0、

女

0※XA=致病基因；Xa=正?；騒AXA、XAXa女患者；XAY男患者XaXa-XAY男

0、

女100%

如

抗VD性佝僂病(PHEX；OMIM?307800)

又稱低磷酸鹽血癥(血磷酸鹽低致骨發(fā)育障礙)

臨床表現(xiàn):約1歲左右發(fā)病，患者O或X形腿，嚴(yán)重的進(jìn)行性骨骼發(fā)育畸形、多發(fā)性骨折、骨疼、不能行走、生長發(fā)育緩慢等癥狀。

女患者(XAXa)癥狀比男患者(XAY)輕，少數(shù)女患者僅表現(xiàn)低磷酸鹽血癥，無骨骼異常。

基因定位：Xp22.1

突變類型：主要堿基缺失和堿基置換。矮小，下肢彎曲，脊柱側(cè)凸抗VD性佝僂病121234567812345678910113、XD系譜特點(1)系譜中患者女多于男。(2)患者的雙親之一是患者。ⅠⅡⅢ(3)因交叉遺傳，男患者女兒都發(fā)病，兒子都正常；女患者兒、女各有1/2機(jī)率發(fā)病。(4)系譜中每代都有患者(連續(xù)傳遞)。X連鎖顯性遺傳病舉例(P40表)疾病名稱OMIM染色體定位

口面指綜合征I型311200Xp22.2-22.3

高氨血癥I型(鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥)311250Xp21.1

血尿-腎病-耳聾(Alport)綜合征301050Xq22.3

色素失調(diào)癥308300Xq28

抗VD性佝僂病307800Xp22.1

四、X連鎖隱性遺傳病(XR)

1、概念

隱性基因位于X染色體上的遺傳稱XR。

X染色體上隱性基因引發(fā)的疾病稱XR病。

女性-XX，男性-XY

。

Y上缺少與X相對應(yīng)的等位基因故稱半合子。

YX

因；男性只要X(XaY)上有致病基因就發(fā)病。

女性必須純合(XaXa)才發(fā)病。所以；群體中男患者多于女患者。

XR病中：

男性發(fā)病率=男性致病基因的頻率(XaY)。

女性發(fā)病率=致病基因頻率的乘方(XaXa)。

當(dāng)男性發(fā)病率=q=1/100時；

女性發(fā)病率=(q2)=(1/100)2

=1/萬

。

女?dāng)y帶者(XAXa)頻率=1/50。

親代婚配類型后代發(fā)病風(fēng)險攜帶者XAXA--XAYXAXA--XaYXAXa--XaYXAXa--XAY

XaXa--XAY

XaXa--XaY女0男0女

0男0女100%女50%男50%女50%女0男50%女50%女100%

男100%

A=正?；颍籥=致病基因2、XR群體婚配類型和后代發(fā)病風(fēng)險女：XaXa-患者；XAXa-攜帶者

男：XaY-患者；XAY-正常女0男100%女50%

例；紅綠色盲1212345612345673、XR病系譜特征

（1）患者男遠(yuǎn)多于女，很少有女性患者。

（2）雙親無病，女兒無病，兒子可發(fā)病，兒子致病基因來自母親(交叉遺傳)。

（3）因交叉遺傳,男患者的同性別親屬有患病風(fēng)險。

（4）女患者父親一定是患者，母親一定是攜帶者。

（5）系譜常有隔代患病現(xiàn)象。P攜帶者

XBXb

×XBY

正常男性XBXb

XBY×

XBXB男患者

正常女性F1XBXBXBXb

XBY

XbYXb

YXB

F2

XBXb

XBY交叉遺傳：XbXb愛德華七世維多利亞女王阿爾拔親王喬治五世馬莉亞歷山德拉沙皇尼古拉二世維多利亞尤琴尼亞亞豐素八世阿里西斯亞豐素王子喬治六世伊利莎白女王菲利普親王馬格利特安東尼查理安妮英國皇族俄羅斯皇族西班牙皇族英國維多利亞女王后裔血友病A系譜公主公主

疾病名稱OMIM染色體定位紅綠色盲303800Xq28睪丸女性化300068Xq11-12魚鱗癬308100Xp22.32高尿酸血癥300322Xq26-27.2眼白化病300500Xp22.3粘多糖?、蛐?09900Xq28無丙種球蛋白血癥308230Xq26糖鞘脂貯積癥(Fabry;法布里)301500Xq22多發(fā)性感染綜合征301000Xp11.22-23G-6-PD缺乏癥305900Xq28腎原性尿崩癥304800Xq28慢性肉芽腫病306400Xp21.1血友病B306900Xq27.1-2無汗性外胚層發(fā)育不良癥305100Xq12-13.1X連鎖隱性遺傳病舉例Duchenne型肌營養(yǎng)不良(DMDXR)

Xp21.2-3

五、Y連鎖遺傳病(全男性遺傳)Y染色體男→男傳遞。

外耳多毛征

男40歲±，外耳輪長

2~3cm叢狀黑色硬毛。

TDF、無精子癥、異形齒、身高等。Y染色體致病基因引發(fā)的疾病稱Y連鎖遺傳病。

1212345123456

一、遺傳異質(zhì)性(多因一效性)

多個基因控制同一種性狀。視網(wǎng)膜色素變性(RP)

主要表現(xiàn)：視網(wǎng)膜萎縮，視野縮小。

多雙眼發(fā)病，中老年時可失明。

遺傳方式：AD、AR、XR、Y連鎖。

基因定位：RP2型-XR；Xp11.4

RP3型-XR；Xp21.1

RP----AD；8p11~q21

第三節(jié)影響單基因遺傳病分析的因素AR;Ⅰ型-35個基因座、Ⅱ型-6個基因座。

AD；16個基因座。

XR；4個基因座。

AD或AR；5個基因座。環(huán)境因素(鏈霉素)致聾啞。

并指-AD；Ⅰ-Ⅴ型

成骨不全-AD；Ⅰ-Ⅳ型aaBBAAbbAaBb聾啞

聾??；AR、AD、XR(70%)、線粒體、環(huán)境因素。二、基因多效性(一因多效性)

一個基因影響多種性狀。白化病；基因突變—酪氨酸酶缺失(初級效應(yīng))→色素合成↓

(次級效應(yīng))→白化→智力障礙、尿液、汗液有特殊腐臭味等。半乳糖血癥；基因突變→半乳糖酶缺失(初級效應(yīng))

→血半乳糖儲積(次級效應(yīng))→智殘、黃疸、肝硬化等。如HbS；基因突變→β鏈異常(初級效應(yīng))

→紅細(xì)胞鐮形(次級效應(yīng))

→血液粘滯度↑、血管梗塞、肝脾腫大、組織壞死→機(jī)體死亡。

三、遺傳早現(xiàn)(早發(fā)現(xiàn)象)某些遺傳病(多AD)在連續(xù)幾代的傳遞中，發(fā)病年齡提前且病情加重現(xiàn)象。39歲38歲30歲23歲

如；遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)

AD；早期行走困難、站立不穩(wěn)、語言不清，晚期下肢癱瘓，連續(xù)傳遞呈早發(fā)現(xiàn)象。與“動態(tài)突變”有關(guān)。

四、遺傳印記(基因組印記、親代印記)參P167

不同親本來源的等位基因間存在功能上的差異。某些來自雙親一對同源染色體(等位基因)在對表型的影響上(基因功能)存在差異?；虮磉_(dá)轉(zhuǎn)錄與否與來自父親或母親直接相關(guān)。

基因在父或母親生殖細(xì)胞形成時受到修飾，即

精、卵在生成時被印記而形成遺傳印記現(xiàn)象。

甲基化(印記)?甲基化維持(維持印記)?去甲基化(印記解除)♀♂

馬驢

馬騾♀♂

驢馬

驢騾更像馬，鬃毛長，耳小更像驢，鬃毛短，耳長騾

胰島素樣生長因子(IGFⅡ；有功能型和無功能型)

基因轉(zhuǎn)移到小鼠基因中，轉(zhuǎn)基因在子代鼠表現(xiàn)不同；

有功能型IGFⅡ來自父方；

無功能型IGFⅡ來自母方，子鼠生長正常。反之；有功能型IGFⅡ來自母方；

無功能型IGFⅡ來自父方，子鼠生長缺陷。

鳥髓細(xì)胞白血病的病毒癌基因(V-myc)同源的

細(xì)胞癌基因(C-myc)

轉(zhuǎn)移到小鼠胚胎中發(fā)現(xiàn)；母源C-myc在子代小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)不表達(dá)。

父源C-myv在子代小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。

缺陷的IGFⅡ基因轉(zhuǎn)基因?qū)嶒炐∈蟀l(fā)現(xiàn)；

缺陷基因來自父方，雜合小鼠生長缺陷；

缺陷基因來自母方，雜合小鼠表現(xiàn)正常。

一些單基因病的遺傳早現(xiàn)也有遺傳印記效應(yīng)。如；舞蹈癥母源→子代發(fā)病年齡不變；

父源→子代發(fā)病早現(xiàn)。

昂杰盧曼綜合征(Angelmansyndrome;AS)和

普-韋二氏綜合征(Beckwith-Wiedemannsyndrome;

PWS)是罕見的有明顯遺傳印記效應(yīng)的染色體病。

因來自父或母親的某印記基因缺失而出現(xiàn)異常的表型(15q11-13

約250Kp區(qū)域是印記中心，在AS與PWS的發(fā)病上有重要作用)?！緟鳳171】昂杰盧曼綜合征普-韋二氏綜合征15q11→13(父單親二體)15q11→13(母單親二體)

Prade-Willi綜合征(普-韋二氏綜合征)

核型：15q11→13(單親二體)

2條染色體均來自母親

臨床表現(xiàn)：肥胖、矮小，隱睪、性功能低下。斜視，吞咽困難，肌張力低，智力低下等，多男性。

肌低張力-低智能-性發(fā)育低下-肥胖綜合征隱睪-侏儒-肥胖-低智能綜合征

昂杰盧曼(Angelman)綜合征

核型：15q11→13(單親二體)

2條染色體均來自父親

臨床表現(xiàn)：

罕見；患者特殊面容：下頜大、張口申舌、呈過度笑容，故稱快樂木偶綜合征。

腦萎縮、癲癇，視力差。肌張力低，共濟(jì)失調(diào)，行走困難。有遺傳印記效應(yīng)的遺傳病疾病類型基因定位印記效應(yīng)Huntington舞蹈癥

4p16.1

父源→子代—早發(fā)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

6p21.3-24

父源→子代—早發(fā)強(qiáng)直性肌萎縮

19q12

母源→子代—加重早發(fā)神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型

17q11.2

母源→子代—加重神經(jīng)纖維瘤Ⅱ型

22

母源→子代—加重五、限性(顯性)遺傳常染色體上同一基因控制的性狀僅限某一性別表現(xiàn)，另一性別完全不表現(xiàn)。

如；青春期早熟(家族性睪丸中毒癥；黃體激素受體基因突變；男-AD),男患者4歲左右進(jìn)入青春期發(fā)育高峰，男患者能生育。

女性的致病基因不表達(dá)(攜帶者)，傳給兒子

時表達(dá)(患病)，因兩性解剖結(jié)構(gòu)差異所至。尿道下裂、前列腺癌、胡須類型-僅限男性。

子宮陰道積水、乳房發(fā)育及泌乳-僅限女性。六、從性(顯性)遺傳

常染色體上的同一基因決定的性狀，其顯、隱關(guān)系由性別決定。

如；遺傳性早禿(禿頂)；受Hh基因控制。男

HH—早禿

Hh—早禿

hh—正常女HH—稀疏Hh—正常hh—正常

雄性激素有增強(qiáng)H基因的作用？

七、擬表型(表型模擬、飾變)由環(huán)境因素導(dǎo)致的表型改變與基因突變產(chǎn)生的表型改變相同或相似?；蛲蛔?-遺傳性-聾啞→后代可發(fā)病。環(huán)境因素--鏈霉素-聾啞≠后代不發(fā)病。

但環(huán)境因素引發(fā)的不影響DNA序列的基因組修飾

(如遺傳印記)，可遺傳給后代。是基因序列不變而表達(dá)改變的可遺傳改變。如單卵雙生相同基因，性格、健康的較大差異。

馬、驢正反交，后代表型的不同等。

第四節(jié)單基因遺傳病再現(xiàn)風(fēng)險的估計

一、親代基因型已知時后代發(fā)病風(fēng)險的估計

按遺傳定律推出理論風(fēng)險(孟德爾風(fēng)險)：

AD-完全顯性；Aa-aa=1/2

AD-外顯不全；Aa-aa=1/2K

AR；Aa-Aa=1/4

Aa-aa=1/2

XR；XAXa-XAY=兒子1/2

XAXa-XaY=兒、女各1/2

二.親代基因型可做概率推理后代發(fā)病風(fēng)險估計

利用家系中旁證信息和概率定理，估計AR和XR

表型正常個體是攜帶者概率和后代發(fā)病風(fēng)險。白化??？色盲？1/3×1/3×1/4=1/36

AaAaaaXaY

XAYXAXa1/2×1/2=1/42/32/31/31/3

三、逆概率定理(Bayes法)法計算再發(fā)風(fēng)險對系譜中基因型不能確定者，后代再現(xiàn)風(fēng)險可利用家系提供其它信息用Bayes法計算。如；已有的正常子女?dāng)?shù)、年齡、外顯率等,可依

逆概率定理計算幾種互斥事件相對概率的方法，根據(jù)事件已發(fā)生的結(jié)果，反推形成該結(jié)果的各種前提下是某種基因型概率。該方法首先要計算前概率和確定條件概率，在此基礎(chǔ)上計算出聯(lián)合概率和后概率，最后計算出子代的再現(xiàn)風(fēng)險。

①前概率：

按遺傳理論或遺傳方式列出相關(guān)成員可能的基因型，及產(chǎn)生該基因型的分離概率。

即用分離率推算某個體是某基因型的概率。

?？ⅠⅡⅢⅣ112

1212先天性聾啞(多AR)系譜：

Ⅲ1、Ⅲ2有一正常女兒。問；再生孩子患病風(fēng)險？風(fēng)險大小，取決Ⅲ2是致病基因攜帶者(Aa)的概率大小。?？ⅠⅡⅢⅣ112

12？12系譜分析：

Ⅲ1聾啞(aa)，Ⅱ1是肯定攜帶者(Aa)。

Ⅱ1、Ⅱ2是兄妹，已知兄妹間基因相同的可能性是1/2，故Ⅱ2是Aa的概率=1/2。Ⅱ2、Ⅲ2是母女：Ⅲ2是Aa或AA的前概率？

Ⅲ2是Aa的概率=1/2×1/2=1/4。Ⅲ2是AA的概率=1-1/4=3/4

②條件概率：

系譜提供的家庭成員健康狀況、正常子女?dāng)?shù)、患兒數(shù)、發(fā)病年齡等。

即;在某假設(shè)條件下出現(xiàn)實際情況的概率。

如；在AR時，Aa-Aa生正常后代的概率3/4，連生三個后代都正常的概率為;

3/4×3/4×3/4=27/64≈0.42

三個孩子都正常的概率就是該家系的條件概率。

③聯(lián)合概率：

是某一基因型的前提下，前概率和條件概率說明兩個事件同時出現(xiàn)的概率(乘法定理)；即前概率和條件概率之積=聯(lián)合概率。

④后概率：

是每一假設(shè)條件(基因型)下的聯(lián)合概率除以所有假設(shè)條件下各基因型聯(lián)合概率之和。

即聯(lián)合概率的相對概率。(一)Bayes法在AD中的應(yīng)用12121？ⅠⅡⅢRB家系1、依外顯率(條件概率)計算再現(xiàn)風(fēng)險視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)

AD(外顯不全);

K=70%

Ⅱ1表型正常，母親患病，Ⅱ1與正常男性結(jié)婚，后代再現(xiàn)風(fēng)險？

①按分離率計算：

Ⅰ2患病，基因型是Aa(AA);AD患者多雜合子，

Ⅱ1是Aa的概率=1/2

Ⅲ1發(fā)病風(fēng)險：1/2×1/2×70%=0.175Aa

依分離率，Ⅱ1是Aa或aa的概率=1/2。

即Ⅱ1是Aa或aa的前概率=1/2。

是Aa,不發(fā)病的條件概率=30%(外顯率=70%)。

是aa,不發(fā)病的條件概率=1。Aa×aa

↓Aaaa??12

121ⅠⅡⅢ②用逆概率定理計算

Ⅱ1基因型不能確定；視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)Ⅱ1是Aa的概率概率Ⅱ1是Aa

Ⅱ1是aa前概率1/21/2條件概率

0.3(不外顯)1聯(lián)合概率

0.5×0.3=0.150.5×1=0.5后概率

0.150.5(0.15+0.5)(0.15+0.5)=0.23=0.77Ⅱ1是Aa的概率=0.23

Ⅲ1再現(xiàn)風(fēng)險=1/2×0.23×70%=0.0805

Ⅲ1的發(fā)病風(fēng)險由0.175降低為0.0805。下一節(jié)2、依年齡(外顯率)計算再現(xiàn)風(fēng)險12121ⅠⅡⅢ舞蹈癥家系

進(jìn)行性舞蹈癥；AD；延遲顯性

外顯率：20歲占8%；40歲占64%。

Ⅱ140歲，表型正常，母親患??；Ⅲ1

20歲，表型正常；問發(fā)病風(fēng)險？

由系譜知Ⅰ2患病，是Aa(AA致死)。40歲20歲

?用分離率計算

Ⅱ1是Aa概率=1/2；

Ⅲ1是Aa的概率1/2×1/2=1/4

Ⅲ1是Aa,20歲的發(fā)病概率=1/4×0.08=0.02

40歲的發(fā)病概率=1/4×0.64=0.16

逆概率定理計算

依分離率Ⅱ1是Aa和aa的前概率=1/2。

Ⅱ1是Aa,40歲不發(fā)病的條件概率=36%。

Ⅱ1是aa,40歲不發(fā)病的條件概率=1。

求Ⅱ1和Ⅲ1是Aa的聯(lián)合概率、后概率。12121ⅠⅡⅢ舞蹈癥家系40歲(64%)20歲

?(8%)RB外顯率

20歲=8%

40歲=64%

Ⅱ1是Aa的概率概率Ⅱ1是Aa

Ⅱ1是aa前概率1/21/2條件概率

1-0.64=0.36(40歲)1聯(lián)合概率

0.5×0.36=0.180.5×1=0.5后概率

0.180.5(0.18+0.5)(0.18+0.5)=0.26=0.74

Ⅱ1是Aa的后概率=0.26

依遺傳律；Ⅲ1是Aa前概率=1/2×0.26=0.13

Ⅲ1是aa前概率=1-0.13=0.87Ⅲ1是Aa的概率概率Ⅲ1是Aa

Ⅲ1是aa前概率0.26×1/2=0.131-0.13=0.87條件概率

1-0.08=0.92(20歲)1聯(lián)合概率

0.13×0.92=0.121×0.87=0.87后概率

0.120.87(0.12+0.87)(0.12+0.87)≈0.12=0.88

Ⅲ1是