2013-ASCO絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療新進展

???????整理課件12013-ASCO絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療新進展?????MaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理課件2MaincontentsaTTomandATLAS整理復發(fā)率0-4年5-9年9-14年減少47%31%4%p<0.0001p<0.0001p=0.7死亡率0-4年5-9年9-14年減少29%33%34%p<0.0001p<0.0001p<0.00010102030405005101501020304050051015復發(fā)率(%)乳腺癌死亡率(%)對照組46.1%他莫昔芬治療5年33.0%年年對照組32.7%他莫昔芬治療5年23.6%15年獲益13.0%（SE1.1）Logrank2p<0.0000115年獲益9.1%（SE1.0）Logrank2p<0.00001復發(fā)率ER+乳腺癌死亡率EBCTCG,Lancert2011;378;771-84EBCTCG

meta：接受5年他莫昔芬治療可顯著獲益整理課件3復發(fā)率0-4年5-9年9-14年減少47%31%4%p<0.他莫昔芬10年vs.5年的5項RCT

ECOG，Scottish&NSABPB-141,588ATLAS*11,646aTTom6,953所有研究20,187（ER陽性或ER未知的女性）GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.*ATLAS,Lancet2013;381:805-16整理課件4他莫昔芬10年vs.5年的5項RCT

ECOG，ScotATLAS－他莫昔芬輔助治療激素受體陽性乳腺癌，

10年vs.5年：結(jié)果－復發(fā)與乳腺癌死亡DavisC,etal.2012SABCSAbstractS1-2.ATLAS=AdjuvantTamoxifen-LongerAgainstShorter50403020%±SE10005101550403020%±SE100051015乳腺癌死亡復發(fā)時間(年)時間(年)5年：15年－25.1%10年：15年－21.4%第5-9年：RR=0.90(0.79-1.02)第10+年：RR=0.75(0.62-0.90)5年：15年－15.0%10年：15年－12.2%第5-9年：RR=0.97(0.79-1.18)第10+年：RR=0.71(0.58-0.88)整理課件5ATLAS－他莫昔芬輔助治療激素受體陽性乳腺癌，

10年vaTTom：在6953例EBC中

比較他莫昔芬10年與5年的長期作用研究目的(及其全球類似研究ATLAS)隨機至少20000例女性，比較他莫昔芬10年和5年治療，評價生存率是否有2-3%的獲益對隨機女性進行隨訪至少15年(因為需要至少10年時間來觀察更長期他莫昔芬治療的完全獲益*)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.*PetoR,FiveyearsofTamoxifen-orMore?JNCI1996.整理課件6aTTom：在6953例EBC中

比較他莫昔芬10年與5年的aTTom:入組患者的ER狀態(tài)020040060080010001200199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005隨機化人數(shù)入組年份ER+(40%)ER狀態(tài)未知(60%)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件7aTTom:入組患者的ER狀態(tài)020040060080010他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌復發(fā)024681012010203040復發(fā)率(%)入組時間(年)ASCO2008復發(fā)人數(shù)437vs.456RR=0.95(95%CI0.83-1.09)P=NS10年(n=3468)5年(n=3484)2p=0.5GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件8他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌復發(fā)0246810120他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌復發(fā)－2013ASCO03691215010203050402p=0.003復發(fā)人數(shù)580vs.672RR=0.85(95%CI0.76-0.95)P=0.003自2008年起復發(fā)人數(shù)143vs.216復發(fā)率(%)入組時間(年)10年(n=3468)5年(n=3484)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件9他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌復發(fā)－2013ASCO他莫昔芬10年vs.5年：不同隨訪年份的復發(fā)率0.00.51.01.52.00.79(0.65,0.96)0.78(0.63,0.95)0.66(0.43,1.02)1.10(0.88,1.38)103.392.020.076.8-24.6-23.4-8.47.4248/3113221/245349/843154/3485(7.9%)(9.0%)(5.8%)(4.4%)197/3113179/251336/924168/3468(6.3%)(7.1%)(3.9%)(4.8%)7-9年10-14年15+年5-6年580/3468672/3485-52.2312.9所有年份0.85(0.76,0.95)類型事件/患者統(tǒng)計學OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好交互作用2P=0.003入組后他莫昔芬治療后的年份亞組間異質(zhì)性檢驗:χ23=7.8;P=0.05亞組間趨勢檢驗:χ21=6.2;P=0.01GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件10他莫昔芬10年vs.5年：不同隨訪年份的復發(fā)率0.00.他莫昔芬10年vs.5年：復發(fā)后死亡GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.0369121501020305040乳腺癌死亡人數(shù)404vs.452RR=0.88(95%CI0.77-1.01；p=0.05)2P=0.0624%21%乳腺癌死亡率(%)入組時間(年)10年(n=3468)5年(n=3485)整理課件11他莫昔芬10年vs.5年：復發(fā)后死亡GrayR,et他莫昔芬10年vs.5年：不同隨訪年份的復發(fā)后死亡0.00.51.01.52.00.99(0.78,1.26)0.79(0.64,0.93)0.75(0.52,1.09)1.17(0.78,1.78)65.787.227.622.5-0.6-20.2-8.03.6138/3293207/274865/101342/3485(4.2%)(7.5%)(6.4%)(1.2%)136/3275167/275352/106649/3468(4.2%)(6.1%)(4.9%)(1.4%)7-9年10-14年15+年5-6年404/3468452/3485-27.3213.9全組類型死亡/患者統(tǒng)計學OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好亞組間異質(zhì)性檢驗:χ23=4.4;P=0.2;NS亞組間趨勢檢驗:χ21=4.2;P=0.040.88(0.77,1.01)2P=0.06(11.6%)(13.0%)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件12他莫昔芬10年vs.5年：不同隨訪年份的復發(fā)后死亡0.0他莫昔芬10年vs.5年：非復發(fā)后死亡0369121501020305040非復發(fā)死亡人數(shù)481vs.487RR=0.95(95%CI0.84-1.08；p=0.4)37%34%非復發(fā)死亡率(%)入組時間(年)10年(n=3468)5年(n=3485)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件13他莫昔芬10年vs.5年：非復發(fā)后死亡036912150他莫昔芬10年vs.5年：總死亡GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.0369121501020305040總死亡人數(shù)885vs.939RR=0.94(95%CI0.86-1.03；p=0.2)總死亡率(%)入組時間(年)10年(n=3468)5年(n=3485)35%34%整理課件14他莫昔芬10年vs.5年：總死亡GrayR,eta他莫昔芬10年vs.5年：不同隨訪年份的OSGrayR,etal.2013ASCOAbstract5.0.00.51.01.52.01.05(0.88,1.26)0.83(0.71,0.97)0.91(0.72,1.16)1.05(0.79,1.40)117.0166.868.946.75.8-30.7-6.32.2248/3391412/3143156/172194/3485(7.3%)(13.1%)(9.1%)(2.7%)258/3370347/3113146/175198/3468(7.7%)(11.1%)(8.3%)(2.8%)7-9年10-14年15+年5-6年849/3468910/3485-30.6439.7所有年份0.93(0.85,1.02)類型死亡/患者統(tǒng)計學OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好2P=0.1;NS開始他莫昔芬治療后的年份亞組間異質(zhì)性檢驗：χ23=4.5;P=0.2;NS亞組間趨勢檢驗：χ21=2.2;P=0.1;NS24.5%vs.26.1%10+年：P=0.016整理課件15他莫昔芬10年vs.5年：不同隨訪年份的OSGrayR他莫昔芬10年vs.5年：ER+乳腺癌死亡率10年vs.5年aTTom(n=6934ER+/UK)10年vs.5年ATLAS

(n=10,543

ER+/UK)10年vs.5年aTTom&ATLAS

(n=17,477ER+/UK)5-9年1.08(0.85-1.38)0.92(0.77-1.090.97(0.84-1.15)10+年0.75*(0.63-0.90)0.75§(0.63-0.90)0.75*(0.65-0.86)所有年份0.88§(0.74-1.03)0.83*(0.73-0.94)0.85§(0.77-0.94)*p=0.007§p=0.1§p=0.002*p=0.004*p=0.00004§p=0.001GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件16他莫昔芬10年vs.5年：ER+乳腺癌死亡率10年v他莫昔芬10年vs.5年：OS10年vs.5年aTTom&ATLAS

(n=17,477ER+/UK)5-9年0.99(0.89-1.10)10+年0.84*(0.77-0.93)所有年份0.91§(0.84-0.97)*p=0.0007§p=0.008GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件17他莫昔芬10年vs.5年：OS10年vs.5年5-9主要風險：子宮內(nèi)膜癌－絕對風險0.5%10年5年比率(95%CI)P值子宮內(nèi)膜癌102(2.9%)45(1.3%)2.2(1.31-2.34)<0.0001子宮內(nèi)膜癌死亡37(1.1%)20(0.6%)1.83(1.09-3.09)0.02GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件18主要風險：子宮內(nèi)膜癌－絕對風險0.5%10年5年比率P值子結(jié)論aTTom和ATLAS研究共同證實5年后持續(xù)他莫昔芬治療在隨后的年份中減低復發(fā)率：第5-6年無作用，獲益主要出現(xiàn)在7年之后他莫昔芬治療5年后持續(xù)他莫昔芬治療同時降低乳腺癌死亡率：第5-9年無作用，10年之后風險降低25%因此，他莫昔芬10年與不用他莫昔芬相比：在第一個10年降低1/3的乳腺癌死亡風險在第二個10年降低50%的乳腺癌死亡風險GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件19結(jié)論aTTom和ATLAS研究共同證實5年后持續(xù)他莫昔芬治療整理課件20整理課件20整理課件21整理課件21MaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理課件22MaincontentsaTTomandATLAS整理年輕乳腺癌生存者對他莫昔芬影響生育力的顧慮方法：對864例診斷為ER+乳腺癌的患者數(shù)據(jù)進行分析排除標準：診斷時為絕經(jīng)后未建議接受他莫昔芬治療診斷時廣泛轉(zhuǎn)移不可獲得他莫昔芬數(shù)據(jù)研究分析528例患者中每例患者的治療情況，以期評估影響初始選擇他莫昔芬治療和他莫昔芬依從性的患者和處方醫(yī)師水平的因素LlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.整理課件23年輕乳腺癌生存者對他莫昔芬影響生育力的顧慮方法：LlarenLlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.年輕乳腺癌生存者對他莫昔芬影響生育力的顧慮10050001234561005000123456時間(年)時間(年)0期1-2期3期P=0.0369他莫昔芬依從性：分期他莫昔芬總體依從性持續(xù)治療患者(%)持續(xù)治療患者(%)整理課件24LlarenaNC,etal.2013ASCOALlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.他莫昔芬的依從性：對生育力的顧慮1005000123456診斷時對保留生育力表示無興趣診斷時對保留生育力表示有興趣HR=1.93595%CI=1.213-4.098P=0.0102時間(年)持續(xù)治療患者(%)整理課件25LlarenaNC,etal.2013ASCOALlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.患者停用他莫昔芬或

未開始他莫昔芬治療的原因分析早期中止他莫昔芬的原因未開始他莫昔芬治療的原因整理課件26LlarenaNC,etal.2013ASCOA年輕乳腺癌生存者對他莫昔芬影響生育力的顧慮結(jié)論：對于年齡不超過45歲的ER+乳腺癌患者，對生育力的顧慮和正在吸煙與不開始接受他莫昔芬治療以及他莫昔芬治療后的不依從相關(guān)盡管生育力對年輕患者而言很重要，并且ASCO指南推薦腫瘤科醫(yī)師應與年輕患者討論生育力，但很少有年輕患者被推薦到生育?？漆t(yī)師處就診腫瘤科醫(yī)師應當與患者討論生育力及其與乳腺癌治療的相關(guān)性要改善年輕乳腺癌患者他莫昔芬的依從性應擋強調(diào)生育力是一個可調(diào)整的危險因素，并且應著重強調(diào)戒煙的重要性LlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.整理課件27年輕乳腺癌生存者對他莫昔芬影響生育力的顧慮結(jié)論：Llaren哪些患者有必要考慮生育功能，哪些其實不必

考慮：某些患者接受輔助化療后，幾乎不可能

保留生育功能，如何將這部分患者找出來？AMH，apotentialbiomarker思考整理課件28哪些患者有必要考慮生育功能，哪些其實不必

考慮：某些患者接受MaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理課件29MaincontentsaTTomandATLAS整理預測化療誘導閉經(jīng)的生物標志物背景：化療治療絕經(jīng)前乳腺癌常常引起化療相關(guān)閉經(jīng)(CRA)雖然不完美，但CRA是卵巢功能不佳和生育力降低的替代標志物在出現(xiàn)CRA的患者中，絕經(jīng)癥狀更為嚴重CRA與更好的乳腺癌預后相關(guān)(可能是因為雌激素暴露的減少)RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.整理課件30預測化療誘導閉經(jīng)的生物標志物背景：RuddyKJ,etAMH作為CRA的生物標志物AMH是一種由卵巢粒層細胞產(chǎn)生的二聚化糖蛋白，是卵巢功能儲備的潛在生物標志物AMH抑制FSH引起的過度卵泡招募在總體人群中，AMH水平反映了卵巢功能儲備功能，在成年女性中，AMH隨年齡增長自上降低較低的AMH水平可預測較低的IVF成功率1.0-3.5ng/mL與較好的IVF結(jié)果相關(guān)<1.0ng/mL與較差的IVF結(jié)果相關(guān)在月經(jīng)周期期間，AMH維持相對穩(wěn)定RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.AMH=苗勒管激素；IVF=試管內(nèi)授精整理課件31AMH作為CRA的生物標志物AMH是一種由卵巢粒層細胞產(chǎn)生的研究概況ECOG5103(PI：Miller)：一項評估單純AC-T方案、AC-T同步聯(lián)合貝伐珠單抗方案與AC-T聯(lián)合延長貝伐珠單抗方案治療早期乳腺癌患者的隨機臨床研究每例患者在基線(治療前)測定血清水平ECOG5103決策制定/生活質(zhì)量(DM-QOL)亞研究(PI：Partridge)：對開始DM-QOL亞研究(2010/5/1-2010/6/8)后納入的患者進行強制性電話訪問調(diào)查入組后連續(xù)訪問最多18個月有機會收集月經(jīng)數(shù)據(jù)RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.整理課件32研究概況ECOG5103(PI：Miller)：Rudd評估方法RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.基線血清AMH濃度ng/mL第12月時電話調(diào)查患者自述末次月經(jīng)第18月時電話調(diào)查患者自述末次月經(jīng)整理課件33評估方法RuddyKJ,etal.2013ASCO入組條件與定義入組條件：DM-QOL亞研究中的絕經(jīng)前(末次月經(jīng)到入組前<1年)婦女排除標準：基線無血清數(shù)據(jù)雙側(cè)卵巢切除或卵巢功能抑制在12個月電話訪問期間對月經(jīng)問題無反饋定義：12個月CRA定義為在12個月調(diào)查前無月經(jīng)6個月18個月CRA定義為在18個月調(diào)查前無月經(jīng)6個月RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.整理課件34入組條件與定義入組條件：RuddyKJ,etal.2結(jié)果：

12個月CRA的預測因素：單變量分析(N=125)RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.因素無CRACRAPAMH(ng/mL)≤0.11>0.114(6%)18(29%)59(94%)44(71%)0.009年齡≤40歲41-45歲>45歲16(43%)4(15%)2(3%)21(57%)22(85%)60(97%)0.000002種族白黑亞未知17(16%)5(33%)0090(84%)10(67%)1(100%)1(100%)0.35治療組無貝伐珠單抗治療貝伐珠單抗同步治療貝伐珠單抗延長治療10(33%)10(21%)2(4%)20(67%)37(79%)46(96%)0.002內(nèi)分泌治療否是10(21%)12(16%)39(79%)64(84%)0.63整理課件35結(jié)果：

12個月CRA的預測因素：單變量分析(N=125)18個月CRA的預測因素：單變量分析(N=100)RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.因素無CRACRAPAMH(ng/mL)≤0.11>0.114(7%)15(34%)52(93%)29(66%)0.0008年齡≤40歲41-45歲>45歲12(50%)6(27%)1(2%)12(50%)16(73%)53(98%)0.0000004種族白黑亞未知16(19%)2(15%)1(50%)69(81%)11(85%)1(50%)0.43治療組無貝伐珠單抗治療貝伐珠單抗同步治療貝伐珠單抗延長治療6(26%)9(25%)4(10%)17(74%)27(75%)37(90%)0.15內(nèi)分泌治療否是11(28%)8(13%)28(72%)53(87%)0.07整理課件3618個月CRA的預測因素：單變量分析(N=100)Rudd18個月CRA的預測因素：多變量分析RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.因素OR95%CIPAMH(ng/mL)0.410.18-0.930.0341-45歲(參照=≤40)>45歲(參照=≤40)1.9421.90.46-8.22.22-216.470.360.008白種人0.580.09-3.530.55貝伐珠單抗治療1.060.21-5.210.94內(nèi)分泌治療2.170.59-7.970.24整理課件3718個月CRA的預測因素：多變量分析RuddyKJ,et結(jié)論AMH是預測化療相關(guān)閉經(jīng)（CRA）的良好生物標志物較低的基線AMH水平與更高的18個月CRA相關(guān)需要在生存者中開展擴大隨訪和更大型的研究：評估測定AMH是否對某一亞組患者最有意義(如40歲？)評估治療前AMH與生育力、絕經(jīng)癥狀和疾病結(jié)果的相關(guān)性探索臨床預后閾值收集生物標志物有助于為生存期間的臨床醫(yī)護工作提供有用的信息，應當成為研究關(guān)注點RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.整理課件38結(jié)論AMH是預測化療相關(guān)閉經(jīng)（CRA）的良好生物標志物RudMaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理課件39MaincontentsaTTomandATLAS整理O'ShaughnessyJ,etal.2013ASCOAbstract590.ER是40歲EBC患者治療結(jié)局的預測因素99-016是評估輔助化療治療高危乳腺癌婦女(定義為1個陽性腋窩淋巴結(jié)+腫瘤T1-3,N1-2,M0或N0+腫瘤>2cm或>1cm+ER-/PR-)的III期研究方案：組1AC→P(n=916)組2AP→wP(n=914)阿霉素60mg/m2+阿霉素50mg/m2+環(huán)磷酰胺600mg/m2紫杉醇200mg/m2q3w，4周期q3w，4周期↓↓紫杉醇175mg/m2紫杉醇80mg/m2(3h)q3w，4周期(1h)×12wHR+患者都在化療后給予5年他莫昔芬治療整理課件40O'ShaughnessyJ,etal.2013AO'ShaughnessyJ,etal.2013ASCOAbstract590.接受AC/P治療的患者DFS與年齡、ER關(guān)系ER-ER+n5年DFS(%)(95%CI)n5年DFS(%)(95%CI)99-016(AC/P)

年齡≤40歲

年齡>40歲P4320175(58-85)74(69-79)0.994551775(55-85)86(82-89)0.02整理課件41O'ShaughnessyJ,etal.2013AO'ShaughnessyJ,etal.2013ASCOAbstract590.結(jié)論ER-患者中，40歲人群的DFS不差于>40歲人群，提示接受輔助化療的40歲ER-患者保留卵巢功能對預后無明顯負面影響。輔助化療后給予標準他莫昔芬輔助治療40歲ER+患者的DFS差于ER+>40歲患者接受相同化療及他莫昔芬治療后，ER+的40歲的患者預后差于40歲以上患者，提示卵巢功能對于激素受體陽性患者預后的影響整理課件42O'ShaughnessyJ,etal.2013AEBCTCG薈萃分析觀察在ER+或未明患者中，用或不用卵巢功能抑制的差別：7601例女性患者，入組時年齡均<50歲，47%ER不明，61%淋巴結(jié)陽性Effectsofchemotherapyandhormonaltherapyforearlybreastcanceronrecurrenceand15-yearsurvival:anoverviewoftherandomisedtrialsEBCTCG.Lancet2005;365:1687-1717.卵巢功能抑制包括：手術(shù)、放療與GnRHa卵巢功能抑制降低乳腺癌復發(fā)及乳腺癌死亡風險復發(fā)風險17%51.6%47.3%1515年絕對獲益4.3%60504030201000510Log-rank2p=0.00001年事件發(fā)生率比=0.83SE0.038時間(年)乳腺癌死亡風險13%1543.5%40.3%15年絕對獲益3.2%60504030201000510Log-rank2p=0.004年事件發(fā)生率比=0.87SE0.045時間(年)復發(fā)率(%)對照組 卵巢抑制組乳腺癌死亡率(%)整理課件43EBCTCG薈萃分析觀察在ER+或未明患者中，用或不用卵巢功IBCSGVIII研究：中位隨訪12.1年，激素受體陽性，<40歲亞組

CMF序貫戈舍瑞林組顯著改善DFSKarlssonP,etal.AnnOncol2011;22(10):2216-2226.CMF(n=52)CMF戈舍瑞林(n=53)5年DFS67%89%12年DFS55%77%CMF戈舍瑞林

vs.CMFHR=0.4295%CI=0.21-0.85P=0.02131211109876543210020406080時間(年)DFS(%)100整理課件44IBCSGVIII研究：中位隨訪12.1年，激素受體陽性，思考對于40歲的患者，化療后月經(jīng)恢復機率高－需予以卵巢功能抑制對于化療后持續(xù)閉經(jīng)幾率高的患者，如果有強烈的保留生育功能的愿望，是否有方法可以幫助她們減少化療對卵巢功能的影響？GnRHa類藥物？整理課件45思考對于40歲的患者，化療后月經(jīng)恢復機率高－需予以卵巢功能MaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理課件46MaincontentsaTTomandATLAS整理GnRHa保護卵巢功能的可能原因促性腺激素分泌不足的環(huán)境減少原始卵泡進入分化期，使其不易受到化療的傷害促性腺激素分泌不足的環(huán)境減少卵巢灌流和化療對卵巢的作用GnRHa對卵巢的直接作用與促性腺激素水平無關(guān)GnRHa能上調(diào)性腺內(nèi)抗細胞凋亡分子，如1-磷酸-鞘氨醇GnRHa能保護卵巢種系干細胞McDonaldWadeS,etal.Oncology2008;75:192-202.整理課件47GnRHa保護卵巢功能的可能原因促性腺激素分泌不足的環(huán)境減少多項研究中GnRHa與化療的使用方法1.DelMastroL,etal.JAMA2011;306(3):269-276.2.RecchiaF,etal.Anti-CancerDrugs2002;13:417-424.3.RecchiaF,etal.Cancer2006;106:514-523.4.DelMastroL,etal.AnnOncol2006;17:74-78.5.UrruticoecheaA,etal.BreastCancerResTreat2007.6.BadawyA,etal.FertilSteril2009;91:694-697.7.GerberB,etal.JClinOncol2011;29:2334-2341.*對照研究，對照組單純化療作者年份例數(shù)化療方案GnRHa與化療的使用方法Recchia200264CMF術(shù)后3周給予首劑戈舍瑞林3.6mg，之后每28天一次共1年Recchia2006100CMF(26%)蒽環(huán)類(74%)第一階段為Recchia2002的結(jié)果；第二階段，共2年DelMastro200629CEF(97%)AC-T(3%)首次化療至少1周前給予戈舍瑞林3.6mg，之后化療期間每4周給予戈舍瑞林，并于末次化療前給予末次戈舍瑞林Urruticoechea200760FEC(76%)FEC-D(2%)EC-PG(2%)AC(12%)AC-D(8%)首次化療開始前0-14天給予首次戈舍瑞林3.6mg，之后化療期間每28天給藥，末次化療周期7天前至21天后給予末次戈舍瑞林，恢復月經(jīng)后的患者可重新開始戈舍瑞林治療2年或直至她們期望懷孕Badawy*200978FAC化療前2周給予戈舍瑞林3.6mg，之后每28天，共6個月DelMastro*(PROMISE)2011281蒽環(huán)類紫杉類或CMF首次化療至少1周前給予曲普瑞林3.75mg，之后化療期間每4周，并于末次化療周期前給予末次曲普瑞林Gerber*(ZORO)201160蒽環(huán)類>500mg/m2/周期環(huán)磷酰胺2400mg/m2/周期首次化療至少2周前給予首次戈舍瑞林3.6mg，之后每四周直至末次化療周期整理課件48多項研究中GnRHa與化療的使用方法1.DelMastr多項研究的主要結(jié)果1.DelMastroL,etal.JAMA2011;306(3):269-276.2.RecchiaF,etal.Anti-CancerDrugs2002;13:417-424.3.RecchiaF,etal.Cancer2006;106:514-523.4.DelMastroL,etal.AnnOncol2006;17:74-78.5.UrruticoecheaA,etal.BreastCancerResTreat2007.6.BadawyA,etal.FertilSteril2009;91:694-697.7.GerberB,etal.JClinOncol2011;29:2334-2341.*對照研究，對照組單純化療作者年份例數(shù)主要結(jié)果Recchia200264中位隨訪55個月，月經(jīng)恢復率86%，DFS率84%，預計1、3、5年RFS率為100%、81%、75%Recchia2006100中位隨訪75個月，<40歲患者月經(jīng)恢復率100%，>40歲患者月經(jīng)恢復率56%，3例患者懷孕，預期5年和10年RFS為84%和76%；預期5年和10年OS為96%和91%DelMastro200629計劃隨訪12個月，月經(jīng)恢復率72%，F(xiàn)SH40IU/l83%<40歲患者月經(jīng)恢復率94%，>40歲患者月經(jīng)恢復率42%Urruticoechea200760中位隨訪43個月，隨訪第一年月經(jīng)恢復率90%，中位至恢復時間5個月，10例期望懷孕患者中8例成功懷孕Badawy*200978月經(jīng)恢復率89.6%VS33.3%;69.2%VS25.6%的患者在治療中止3-8個月內(nèi)自發(fā)排卵,DelMastro*(PROMISE)2011281隨訪12個月，早期閉經(jīng)率8.9%(顯著低于對照組25.9%)，月經(jīng)恢復率63.3%(顯著高于對照組49.6%)，中位至月經(jīng)恢復時間6.7個月(對照組尚未達到)Gerber*(ZORO)201160中位隨訪暫時閉經(jīng)率93.3%VS83.3%，化療后6個月月經(jīng)恢復率70.0%VS56.7%，中位至月經(jīng)恢復時間6.8個月[但與對照組無差異]整理課件49多項研究的主要結(jié)果1.DelMastroL,eta化療期間聯(lián)合GnRHa對卵巢功能的保護作用：

一項系統(tǒng)性回顧和薈萃分析MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.整理課件50化療期間聯(lián)合GnRHa對卵巢功能的保護作用：

一項系統(tǒng)性回顧系統(tǒng)性回顧與薈萃分析：概況目的：評估GnRHa聯(lián)合化療是否能為化療后處于卵巢功能早衰風險的女性帶來更好的生殖能力方法：電子化或手動檢索MEDLINE/EMBASE/CENTRAL等數(shù)據(jù)庫發(fā)表于2010年1月之前比較GnRHa聯(lián)合化療與單純化療治療絕經(jīng)前女性的隨機對照研究MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.作者/疾病國家GnRHa(n)(年齡；隨訪年份)對照(n)(年齡；隨訪年份)化療/GnRHaWaxman/HL英國8(28.5;2.3)10(25.9;2.0)6周期/布舍瑞林Giani/OC伊朗15(21;0.5)15(22;0.5)6周期/曲普瑞林Giuseppe/HL意大利14(24.3;2.4)15(24.26;5.93)6周期/曲普瑞林Badawy/BC1埃及40(30.00;0.66)40(29.20;0.66)6周期/戈舍瑞林Gerber/BC2德國30(35.1;0.5)30(38.2;0.5)12周期/戈舍瑞林Sverrisdottir/BC3瑞典A:29(45;1.0)B:37(46;1.0)A:28(45;1.0)B:29(45;1.0)6周期TAM/戈舍瑞林HL=霍奇金淋巴瘤；OC=卵巢癌；HD=霍奇金疾?。籅C1=單側(cè)乳腺癌；BC2=激素受體陰性乳腺癌；BC3=淋巴結(jié)陽性乳腺癌整理課件51系統(tǒng)性回顧與薈萃分析：概況目的：評估GnRHa聯(lián)合化療是否能薈萃分析結(jié)果：卵巢功能早衰－GnRHa顯著獲益MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.Badawy2008Gilani2007Guiseppe2007Sverrisdottir2009aSverrisdottir2009bWaxman1987ZORO2009全組(95%CI)總事件異質(zhì)性:Tau2=1.38;Chi2=17.68,df=6;i2=66%;P=0.007總效應檢驗;Z=2.17;P=0.03351514824219940151429378301731310823617594015152829103016718.9%8.8%8.8%15.6%14.3%14.2%19.5%100.0%14.54[4.62,45.78]16.24[0.81,325.88]25.59[1.29,506.45]4.95[0.95,25.86]0.50[0.08,3.18]0.67[0.10,4.35]1.78[0.62,5.17]3.46[1.13,10.57]研究或亞組事件總計事件總計權(quán)重M-H,隨機,95%CIOR對照GnRHM-H,隨機,95%CIOR0.010.1110100對照組更好GnRHa更好整理課件52薈萃分析結(jié)果：卵巢功能早衰－GnRHa顯著獲益Mohamed薈萃分析結(jié)果：自發(fā)性排卵－GnRHa顯著獲益Badawy20082740104087.8%3.00[0.22,40.93]研究或亞組事件總計事件總計權(quán)重M-H,隨機,95%CIOR對照GnRHaM-H,隨機,95%CIORWaxman1987Waxman1987全組(95%CI)總事件異質(zhì)性:Tau2=0.00;Chi2=0.26,df=1;i2=0%;P=0.61總效應檢驗;Z=3.73;P=0.000229485950100.0%2811012.2%6.23[2.35,16.51]5.70[2.29,14.20]0.0010.11101000對照組更好GnRHa更好MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.整理課件53薈萃分析結(jié)果：自發(fā)性排卵－GnRHa顯著獲益Badawy2薈萃分析結(jié)果：自然妊娠－兩組無顯著差異Guiseppe200701421532.2%0.37[0.01,10.43]研究或亞組事件總計事件總計權(quán)重M-H,隨機,95%CIOR對照GnRHaM-H,隨機,95%CIORWaxman1987全組(95%CI)總事件異質(zhì)性:Tau2=0.00;Chi2=0.63,df=2;i2=0%;P=0.73總效應檢驗;Z=0.91;P=0.36152455100.0%0811028.3%0.19[0.01,4.24]0.44[0.07,2.59]0.0010.111010001.00[0.06,16.76]13013039.5%ZORO2009對照組更好GnRHa更好MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.整理課件54薈萃分析結(jié)果：自然妊娠－兩組無顯著差異Guiseppe20結(jié)論來自隨機對照臨床研究的證據(jù)提示GnRHa聯(lián)合化療治療絕經(jīng)前女性有潛在的獲益，自然月經(jīng)恢復率和自發(fā)排卵率更高，然而懷孕率與對照組無差異。MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.整理課件55結(jié)論來自隨機對照臨床研究的證據(jù)提示GnRHa聯(lián)合化療治療絕經(jīng)Takehomemessage基于ATLAS及aTTom研究的結(jié)果，NCCN指南將他莫昔芬輔助治療時限由5年延長到10年，這一推薦適合絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者隨著他莫昔芬輔助治療時間的延長，臨床實踐中患者依從性和相關(guān)藥物不良反應的問題將會更加突出對于絕經(jīng)前乳腺癌患者，保留生育功能的意愿和對不良反應擔心是影響他莫昔芬長期用藥依從性的最重要因素整理課件56Takehomemessage基于ATLAS及aTToTakehomemessage輔助化療后患者是否會閉經(jīng)是影響后續(xù)治療決策的重要因素，AMH可能成為預測患者卵巢功能改變的生物標志物，但仍需進一步研究證實有研究提示GnRHa類藥物可提高化療后患者月經(jīng)恢復率，與化療聯(lián)用可能有卵巢保護功能在ER+早期乳腺癌患者中，同樣接受化療和他莫昔芬輔助治療后，年齡≤40歲的患者較>40歲患者有更短的DFS，提示在較年輕的乳腺癌患者的治療中，需要考慮更多的有效治療手段，如卵巢功能抑制。而ER-患者中不存在這種差異。整理課件57Takehomemessage輔助化療后患者是否會閉經(jīng)是謝謝整理課件58謝謝整理課件582013-ASCO絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療新進展

???????整理課件592013-ASCO絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療新進展?????MaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理課件60MaincontentsaTTomandATLAS整理復發(fā)率0-4年5-9年9-14年減少47%31%4%p<0.0001p<0.0001p=0.7死亡率0-4年5-9年9-14年減少29%33%34%p<0.0001p<0.0001p<0.00010102030405005101501020304050051015復發(fā)率(%)乳腺癌死亡率(%)對照組46.1%他莫昔芬治療5年33.0%年年對照組32.7%他莫昔芬治療5年23.6%15年獲益13.0%（SE1.1）Logrank2p<0.0000115年獲益9.1%（SE1.0）Logrank2p<0.00001復發(fā)率ER+乳腺癌死亡率EBCTCG,Lancert2011;378;771-84EBCTCG

meta：接受5年他莫昔芬治療可顯著獲益整理課件61復發(fā)率0-4年5-9年9-14年減少47%31%4%p<0.他莫昔芬10年vs.5年的5項RCT

ECOG，Scottish&NSABPB-141,588ATLAS*11,646aTTom6,953所有研究20,187（ER陽性或ER未知的女性）GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.*ATLAS,Lancet2013;381:805-16整理課件62他莫昔芬10年vs.5年的5項RCT

ECOG，ScotATLAS－他莫昔芬輔助治療激素受體陽性乳腺癌，

10年vs.5年：結(jié)果－復發(fā)與乳腺癌死亡DavisC,etal.2012SABCSAbstractS1-2.ATLAS=AdjuvantTamoxifen-LongerAgainstShorter50403020%±SE10005101550403020%±SE100051015乳腺癌死亡復發(fā)時間(年)時間(年)5年：15年－25.1%10年：15年－21.4%第5-9年：RR=0.90(0.79-1.02)第10+年：RR=0.75(0.62-0.90)5年：15年－15.0%10年：15年－12.2%第5-9年：RR=0.97(0.79-1.18)第10+年：RR=0.71(0.58-0.88)整理課件63ATLAS－他莫昔芬輔助治療激素受體陽性乳腺癌，

10年vaTTom：在6953例EBC中

比較他莫昔芬10年與5年的長期作用研究目的(及其全球類似研究ATLAS)隨機至少20000例女性，比較他莫昔芬10年和5年治療，評價生存率是否有2-3%的獲益對隨機女性進行隨訪至少15年(因為需要至少10年時間來觀察更長期他莫昔芬治療的完全獲益*)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.*PetoR,FiveyearsofTamoxifen-orMore?JNCI1996.整理課件64aTTom：在6953例EBC中

比較他莫昔芬10年與5年的aTTom:入組患者的ER狀態(tài)020040060080010001200199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005隨機化人數(shù)入組年份ER+(40%)ER狀態(tài)未知(60%)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件65aTTom:入組患者的ER狀態(tài)020040060080010他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌復發(fā)024681012010203040復發(fā)率(%)入組時間(年)ASCO2008復發(fā)人數(shù)437vs.456RR=0.95(95%CI0.83-1.09)P=NS10年(n=3468)5年(n=3484)2p=0.5GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件66他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌復發(fā)0246810120他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌復發(fā)－2013ASCO03691215010203050402p=0.003復發(fā)人數(shù)580vs.672RR=0.85(95%CI0.76-0.95)P=0.003自2008年起復發(fā)人數(shù)143vs.216復發(fā)率(%)入組時間(年)10年(n=3468)5年(n=3484)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件67他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌復發(fā)－2013ASCO他莫昔芬10年vs.5年：不同隨訪年份的復發(fā)率0.00.51.01.52.00.79(0.65,0.96)0.78(0.63,0.95)0.66(0.43,1.02)1.10(0.88,1.38)103.392.020.076.8-24.6-23.4-8.47.4248/3113221/245349/843154/3485(7.9%)(9.0%)(5.8%)(4.4%)197/3113179/251336/924168/3468(6.3%)(7.1%)(3.9%)(4.8%)7-9年10-14年15+年5-6年580/3468672/3485-52.2312.9所有年份0.85(0.76,0.95)類型事件/患者統(tǒng)計學OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好交互作用2P=0.003入組后他莫昔芬治療后的年份亞組間異質(zhì)性檢驗:χ23=7.8;P=0.05亞組間趨勢檢驗:χ21=6.2;P=0.01GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件68他莫昔芬10年vs.5年：不同隨訪年份的復發(fā)率0.00.他莫昔芬10年vs.5年：復發(fā)后死亡GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.0369121501020305040乳腺癌死亡人數(shù)404vs.452RR=0.88(95%CI0.77-1.01；p=0.05)2P=0.0624%21%乳腺癌死亡率(%)入組時間(年)10年(n=3468)5年(n=3485)整理課件69他莫昔芬10年vs.5年：復發(fā)后死亡GrayR,et他莫昔芬10年vs.5年：不同隨訪年份的復發(fā)后死亡0.00.51.01.52.00.99(0.78,1.26)0.79(0.64,0.93)0.75(0.52,1.09)1.17(0.78,1.78)65.787.227.622.5-0.6-20.2-8.03.6138/3293207/274865/101342/3485(4.2%)(7.5%)(6.4%)(1.2%)136/3275167/275352/106649/3468(4.2%)(6.1%)(4.9%)(1.4%)7-9年10-14年15+年5-6年404/3468452/3485-27.3213.9全組類型死亡/患者統(tǒng)計學OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好亞組間異質(zhì)性檢驗:χ23=4.4;P=0.2;NS亞組間趨勢檢驗:χ21=4.2;P=0.040.88(0.77,1.01)2P=0.06(11.6%)(13.0%)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件70他莫昔芬10年vs.5年：不同隨訪年份的復發(fā)后死亡0.0他莫昔芬10年vs.5年：非復發(fā)后死亡0369121501020305040非復發(fā)死亡人數(shù)481vs.487RR=0.95(95%CI0.84-1.08；p=0.4)37%34%非復發(fā)死亡率(%)入組時間(年)10年(n=3468)5年(n=3485)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件71他莫昔芬10年vs.5年：非復發(fā)后死亡036912150他莫昔芬10年vs.5年：總死亡GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.0369121501020305040總死亡人數(shù)885vs.939RR=0.94(95%CI0.86-1.03；p=0.2)總死亡率(%)入組時間(年)10年(n=3468)5年(n=3485)35%34%整理課件72他莫昔芬10年vs.5年：總死亡GrayR,eta他莫昔芬10年vs.5年：不同隨訪年份的OSGrayR,etal.2013ASCOAbstract5.0.00.51.01.52.01.05(0.88,1.26)0.83(0.71,0.97)0.91(0.72,1.16)1.05(0.79,1.40)117.0166.868.946.75.8-30.7-6.32.2248/3391412/3143156/172194/3485(7.3%)(13.1%)(9.1%)(2.7%)258/3370347/3113146/175198/3468(7.7%)(11.1%)(8.3%)(2.8%)7-9年10-14年15+年5-6年849/3468910/3485-30.6439.7所有年份0.93(0.85,1.02)類型死亡/患者統(tǒng)計學OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好2P=0.1;NS開始他莫昔芬治療后的年份亞組間異質(zhì)性檢驗：χ23=4.5;P=0.2;NS亞組間趨勢檢驗：χ21=2.2;P=0.1;NS24.5%vs.26.1%10+年：P=0.016整理課件73他莫昔芬10年vs.5年：不同隨訪年份的OSGrayR他莫昔芬10年vs.5年：ER+乳腺癌死亡率10年vs.5年aTTom(n=6934ER+/UK)10年vs.5年ATLAS

(n=10,543

ER+/UK)10年vs.5年aTTom&ATLAS

(n=17,477ER+/UK)5-9年1.08(0.85-1.38)0.92(0.77-1.090.97(0.84-1.15)10+年0.75*(0.63-0.90)0.75§(0.63-0.90)0.75*(0.65-0.86)所有年份0.88§(0.74-1.03)0.83*(0.73-0.94)0.85§(0.77-0.94)*p=0.007§p=0.1§p=0.002*p=0.004*p=0.00004§p=0.001GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件74他莫昔芬10年vs.5年：ER+乳腺癌死亡率10年v他莫昔芬10年vs.5年：OS10年vs.5年aTTom&ATLAS

(n=17,477ER+/UK)5-9年0.99(0.89-1.10)10+年0.84*(0.77-0.93)所有年份0.91§(0.84-0.97)*p=0.0007§p=0.008GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件75他莫昔芬10年vs.5年：OS10年vs.5年5-9主要風險：子宮內(nèi)膜癌－絕對風險0.5%10年5年比率(95%CI)P值子宮內(nèi)膜癌102(2.9%)45(1.3%)2.2(1.31-2.34)<0.0001子宮內(nèi)膜癌死亡37(1.1%)20(0.6%)1.83(1.09-3.09)0.02GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件76主要風險：子宮內(nèi)膜癌－絕對風險0.5%10年5年比率P值子結(jié)論aTTom和ATLAS研究共同證實5年后持續(xù)他莫昔芬治療在隨后的年份中減低復發(fā)率：第5-6年無作用，獲益主要出現(xiàn)在7年之后他莫昔芬治療5年后持續(xù)他莫昔芬治療同時降低乳腺癌死亡率：第5-9年無作用，10年之后風險降低25%因此，他莫昔芬10年與不用他莫昔芬相比：在第一個10年降低1/3的乳腺癌死亡風險在第二個10年降低50%的乳腺癌死亡風險GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理課件77結(jié)論aTTom和ATLAS研究共同證實5年后持續(xù)他莫昔芬治療整理課件78整理課件20整理課件79整理課件21MaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理課件80MaincontentsaTTomandATLAS整理年輕乳腺癌生存者對他莫昔芬影響生育力的顧慮方法：對864例診斷為ER+乳腺癌的患者數(shù)據(jù)進行分析排除標準：診斷時為絕經(jīng)后未建議接受他莫昔芬治療診斷時廣泛轉(zhuǎn)移不可獲得他莫昔芬數(shù)據(jù)研究分析528例患者中每例患者的治療情況，以期評估影響初始選擇他莫昔芬治療和他莫昔芬依從性的患者和處方醫(yī)師水平的因素LlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.整理課件81年輕乳腺癌生存者對他莫昔芬影響生育力的顧慮方法：LlarenLlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.年輕乳腺癌生存者對他莫昔芬影響生育力的顧慮10050001234561005000123456時間(年)時間(年)0期1-2期3期P=0.0369他莫昔芬依從性：分期他莫昔芬總體依從性持續(xù)治療患者(%)持續(xù)治療患者(%)整理課件82LlarenaNC,etal.2013ASCOALlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.他莫昔芬的依從性：對生育力的顧慮1005000123456診斷時對保留生育力表示無興趣診斷時對保留生育力表示有興趣HR=1.93595%CI=1.213-4.098P=0.0102時間(年)持續(xù)治療患者(%)整理課件83LlarenaNC,etal.2013ASCOALlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.患者停用他莫昔芬或

未開始他莫昔芬治療的原因分析早期中止他莫昔