第十四章抗癲癇藥和抗驚厥藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)1【學(xué)習(xí)重點(diǎn)】掌握各類型癲癇的首選藥物。苯妥英鈉抗癲癇作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和藥物的相互作用。2【案例一】3【案例二】4第一是反復(fù)性，如《素問·長(zhǎng)刺節(jié)論》所云“病初歲一發(fā)，不治月一發(fā)，不治月四五發(fā)，名曰癲癇?！逼浯问亲越庑?。巢元方在《諸病源候論·小兒雜病諸候·風(fēng)癇候》指出“病發(fā)時(shí)，身軟，時(shí)醒者謂之癇”?！局嗅t(yī)理論】5主要?jiǎng)右驗(yàn)椤帮L(fēng)邪”。

為“虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)”，內(nèi)風(fēng)生于肝腎不足、氣血兩虧。是本氣自病，而行在血脈之中，為“血中之風(fēng)”?！局嗅t(yī)理論】6世界上已有3000多萬(wàn)人患有癲癇病，我國(guó)也有800萬(wàn)人左右患有此病，80％左右的癲癇病人的起病年齡均在20歲以前。發(fā)病率：我國(guó)報(bào)道每年約為人口的25.3／10萬(wàn)，因此世界上每年會(huì)出現(xiàn)150萬(wàn)癲癇新病人，我國(guó)每年也有近30萬(wàn)人患此病。世界癲癇日？2月14日

【概況】7癲癇名人錄羅馬-凱撒大帝（意）拿破侖(法)梵高（荷）狄更斯（英）俄羅斯沙皇彼得大帝諾貝爾（瑞）蘇格拉底（古希臘）拜倫（英）伊斯蘭教創(chuàng)始人—穆罕默德8定義：是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高,產(chǎn)生異常高頻電,并向周圍擴(kuò)布而引起的大腦功能失調(diào)綜合征。

癲癇是一種什么樣的疾?。康谝还?jié)抗癲癇藥9正常腦細(xì)胞異常高頻放電病灶10原發(fā)性：病因未明繼發(fā)性：腦瘤、腦寄寄生蟲、腦腦血管畸形形、腦外傷傷等所致。。注：病灶所處部部位，放電電侵犯區(qū)域域大小，決決定臨床發(fā)發(fā)作類型及癥狀輕重重。11局限性發(fā)作作--大腦局部異常放電，且擴(kuò)擴(kuò)散至大腦腦半球某個(gè)個(gè)部位，只只表現(xiàn)大腦腦局部功能能紊亂的癥癥狀。全身性發(fā)作作--異常放放電涉及全全腦，導(dǎo)致致突然意識(shí)識(shí)喪失?！绢愋汀俊?2（1）單純純性局限性性發(fā)作（局灶性癲癇癇）：表現(xiàn)為一側(cè)面部或肢體體肌肉抽搐搐或感覺異異常。一般般情況無(wú)意識(shí)障礙礙。（2）復(fù)合合性局限性性發(fā)作（神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性性發(fā)作）：主要表現(xiàn)為為陣發(fā)性精精神失常，，出現(xiàn)意識(shí)障障礙，可持續(xù)數(shù)數(shù)分鐘至數(shù)數(shù)日不等。?！揪窒扌园l(fā)發(fā)作】131.失神性性發(fā)作：分典型和非非典型發(fā)作作。2.肌陣攣攣性發(fā)作3.強(qiáng)直-陣攣性發(fā)發(fā)作（大發(fā)發(fā)作）：典型發(fā)作也也稱小發(fā)作，突然意識(shí)識(shí)喪失，動(dòng)作中斷，，但不抽搐搐倒地，持續(xù)數(shù)秒鐘鐘即恢復(fù)，，每日可發(fā)發(fā)作數(shù)十次次至百次，，多見于兒童。非典型者意識(shí)喪失，，肌張力改改變明顯。。突然、短暫暫、快速的的肌肉收縮，可能遍及及全身，也也可能限于于局部。病人突然意識(shí)喪失→全身強(qiáng)直，→陣攣性抽搐搐→疲勞性昏睡睡。如連續(xù)發(fā)作作，持續(xù)昏昏迷者，稱稱為癲癇持續(xù)狀狀態(tài)。【全身性發(fā)發(fā)作】14癲癇發(fā)作時(shí)時(shí)EEG異常改變小發(fā)作3Hz異常常放電大發(fā)作異常棘波15自發(fā)癲癇大大鼠(SER）模型，用用于抗癲癇癇藥作用的的研究。16注意：此類藥物重重在減少和和預(yù)防發(fā)作作，但不能能治愈，需需終生用藥藥?！究拱d癇藥藥的作用機(jī)機(jī)制】從電生理觀觀點(diǎn)看，有有兩種方式式：①抑制病病灶神經(jīng)元元過度放電電。②作用于于病灶周圍圍正常神經(jīng)經(jīng)組織，以以遏制異常放放電的擴(kuò)散散。17常用的抗癲癲癇藥?抗癲癇癇藥（antiepilepticdrugs）發(fā)展較慢慢，自發(fā)現(xiàn)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年年才發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉。兩種傳統(tǒng)統(tǒng)藥物一直直應(yīng)用至今。1964年發(fā)現(xiàn)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近年來，又又合成了很多多新的藥物，仍停留在在對(duì)癥治療水水平。18常用的抗癲癇癇藥物：苯妥英鈉（重重點(diǎn)藥）卡馬西平(酰酰胺咪嗪)苯巴比妥、撲撲米酮乙琥胺丙戊酸鈉苯二氮卓類（（地西泮）氟桂利嗪、拉拉莫三嗪、托托吡酯19又名大侖丁(dilantin)，為二苯乙乙內(nèi)酰脲的鈉鈉鹽，1908年合成，開始始作為鎮(zhèn)靜催催眠藥，1938年發(fā)現(xiàn)現(xiàn)具有抗癲癇癇作用，是目前常常用的抗癲癇癇藥。苯妥英鈉（phenytoinsodium）20【體內(nèi)過程】】吸收：堿性（pH10.4）刺激性大，，不宜肌注；；口服不規(guī)則則。分布：血漿蛋白結(jié)合合率高：85%～90%；消除：經(jīng)肝藥酶代謝謝成無(wú)活性的的對(duì)羥苯妥英英鈉，經(jīng)腎臟臟排出。消除速度與血血藥濃度有關(guān)關(guān)。血藥濃度低低于10μg/ml時(shí)，按一級(jí)動(dòng)動(dòng)力學(xué)方式消消除。高于10μg/ml時(shí)，，則按零級(jí)動(dòng)動(dòng)力學(xué)方式。。21注意：個(gè)體差異大，，給藥劑量““個(gè)體化”當(dāng)血藥濃度控控制為10μg/ml時(shí)可治療癲癇癇發(fā)作，超過過20μg/ml，則可出現(xiàn)毒毒性反應(yīng)，最最好能在臨床床血藥濃度監(jiān)監(jiān)控下給藥。。如與其他藥物物合用時(shí)，應(yīng)注意調(diào)調(diào)整劑量。22【作用機(jī)制】】1、抑制突觸傳遞的強(qiáng)強(qiáng)直后增強(qiáng)（（PTP）2、膜穩(wěn)定作用阻止異常放電電的擴(kuò)散23①阻斷電壓依賴賴性Na+通道②阻斷電壓依賴賴性Ca2+通道③對(duì)鈣調(diào)素激酶酶系統(tǒng)的影響響使鈉依賴性動(dòng)動(dòng)作電位不能能形成，降低低興奮性。（（主要機(jī)制）阻斷L型和N型鈣通道，，抑制Ca2+內(nèi)流，阻斷突突觸傳遞；對(duì)T型無(wú)作用用（失神發(fā)作無(wú)效效）。?抑制鈣調(diào)素激激酶活性，影影響突觸傳遞遞；?抑制突觸前膜磷酸化，減少少Ca2+依賴的興奮性性遞質(zhì)的釋放放；?抑制突觸后膜磷酸化，減弱弱突觸后膜遞遞質(zhì)與受體結(jié)結(jié)合的去極化化。Ca2+-受體蛋白-鈣調(diào)素激酶酶【膜穩(wěn)定作用用】24【藥理作用及及臨床用途】】?抗癲癇注意：由于作用緩慢慢，對(duì)癲癇持持續(xù)狀態(tài)先用用地西泮或苯巴巴比妥等控制癥狀，，再用苯妥英鈉預(yù)防發(fā)作及維維持治療。?大發(fā)作（強(qiáng)直直-陣攣性發(fā)發(fā)作）和局限限性發(fā)作（首選）?失神發(fā)作（小小發(fā)作）無(wú)效效，甚至使病情情惡化。25?治療中樞疼痛痛綜合征對(duì)三叉神經(jīng)痛療效較好，1-2天見效效；對(duì)舌咽神經(jīng)痛也有療效，該該作用與穩(wěn)定定神經(jīng)細(xì)胞膜膜有關(guān)。?抗心律失常與影響心肌細(xì)細(xì)胞膜的電生生理特性有關(guān)關(guān)。26【不良反應(yīng)】】1.局部刺激激堿性強(qiáng)，刺激激性大，不肌注；口服，刺激胃腸道，與食食物同同服可可減輕輕；靜脈注注射可可發(fā)生生靜脈脈炎，，注射射時(shí)應(yīng)應(yīng)選用用較粗粗大的的血管管。272.與劑量有關(guān)的的急性毒性反應(yīng)應(yīng)靜注過快致心律失常、、血壓下降。。?過量致急性中毒，，影響小腦-前庭功能。。?（10ug/ml有效控制）?20ug/ml眩暈、眼球震震顫、共濟(jì)失失調(diào)等；?＞40ug/ml精神錯(cuò)亂；?＞50ug/ml昏睡、昏迷；；28（1）神經(jīng)系系統(tǒng)反應(yīng)（2）齒齦增增生（3）造血系系統(tǒng)反應(yīng)（4）骨骼系系統(tǒng)（5）其它眩暈、精神緊緊張、頭痛等等。為膠原代謝改變變引起結(jié)締組織織增生的結(jié)果果?？诜c可減減輕。久用，引起葉葉酸缺乏（抑抑制二氫葉酸酸還原酶）→→→→→巨細(xì)胞性貧貧血，甲酰四氫葉酸酸預(yù)防。加速VitD代謝，長(zhǎng)期應(yīng)應(yīng)用可致低血血鈣。必要時(shí)應(yīng)用VitD預(yù)防。偶見男性乳房房增大，女性性多毛癥，淋淋巴結(jié)腫大。。3.慢性毒性性反應(yīng)294.過敏反應(yīng)應(yīng)及肝功異常常皮疹、粒C↓↓、再障、肝肝損（2-5%），定期期做血常規(guī)及及肝功能檢查查。如有異常常，及早停藥藥。5.致畸反應(yīng)應(yīng)孕婦服用可偶偶致畸胎。如如：小頭癥、、智能障礙、、斜視、眼距距過寬、腭裂裂等，稱“胎兒妥因綜合合癥”。30【藥物相互作作用】?與苯妥英鈉競(jìng)競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白白結(jié)合部位的的藥物：丙戊酸鈉、保保泰松、磺胺胺藥、水楊酸酸類、苯二氮氮卓類、口服服抗凝血藥等等。?肝藥酶抑制劑劑能提高苯妥妥英鈉的血濃濃度：氯霉素、異煙煙肼等。?肝藥酶誘導(dǎo)劑劑可加速苯妥妥英鈉的代謝謝：苯巴比妥、卡卡馬西平。?本身具有肝藥藥酶誘導(dǎo)作用用。31苯妥英鈉藥理作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)抗癲癇治療中樞疼痛痛綜合征抗心律失常局部刺激急性毒性反應(yīng)應(yīng)慢性毒性反應(yīng)應(yīng)過敏反應(yīng)致畸反應(yīng)原理如何？32卡馬西平（（Carbamazepine)又稱酰胺咪嗪。結(jié)構(gòu)類似三三環(huán)類抗抑郁郁藥。最初用用于治療三叉神經(jīng)經(jīng)痛，并對(duì)躁躁狂-抑郁癥癥有效，現(xiàn)主主要用于治療療各種癲癇。33【作用機(jī)制】】?阻滯Na＋通道，提高放電興興奮閾值→→抑制癲癇灶及及其周圍神經(jīng)經(jīng)元放電；?增強(qiáng)GABA在突觸后的的作用。341.抗癲癇作作用2.抗中樞性性疼痛3.抗利尿4.抗躁狂抑抑郁作用（1）大發(fā)作作和單純局限性發(fā)發(fā)作重選（2）復(fù)合性性局限性發(fā)作作效好（3）小發(fā)作作，效差（4）癲癇并并發(fā)的精神癥癥狀，有效優(yōu)于苯妥英鈉鈉。與穩(wěn)定細(xì)細(xì)胞膜有關(guān)。。促進(jìn)抗利尿激激素分泌，用用于神經(jīng)性尿尿崩癥。鋰鹽無(wú)效的躁狂、、抑郁病人應(yīng)應(yīng)用?！舅幚碜饔煤秃团R床應(yīng)用】】35【不良反應(yīng)】】?常見頭昏昏、眩暈、惡惡心、嘔吐、、共濟(jì)失調(diào)、、手指震顫、、皮疹、粒細(xì)胞減少及及血小板減少少。?嚴(yán)嚴(yán)重時(shí)時(shí)出現(xiàn)現(xiàn)骨髓髓抑制制、肝肝損害害。36卡馬西平藥理作作用臨床應(yīng)應(yīng)用不良反反應(yīng)抗癲癇癇治療中中樞疼疼痛綜綜合征征抗利尿尿抗躁狂狂抑郁郁作用用原理如何？?嚴(yán)嚴(yán)重時(shí)時(shí)出現(xiàn)現(xiàn)骨髓髓抑制制、肝肝損害害。37?對(duì)大發(fā)作作及癲癲癇持持續(xù)狀狀態(tài)效果好好（臨臨床主主張用用戊巴巴比妥妥）對(duì)單純純性局局限性性發(fā)作作及神神經(jīng)運(yùn)運(yùn)動(dòng)性性發(fā)作作有效效，對(duì)對(duì)小發(fā)發(fā)作和和嬰兒兒痙攣攣效果果差。機(jī)制：：？既能抑制病病灶異異常放放電，又能能限制異異常放放電的的擴(kuò)散散。與激動(dòng)動(dòng)突觸觸后膜膜GABAA受體及及阻斷斷前膜膜Ca2+依賴性性遞質(zhì)質(zhì)釋放放有關(guān)關(guān)。苯巴比比妥，，又名魯魯米那那(luminal)38在體內(nèi)內(nèi)代謝謝轉(zhuǎn)化化為苯巴比比妥和苯乙基基丙二二酰胺胺。藥物原原型和和兩個(gè)個(gè)代謝謝產(chǎn)物物均有有抗癲癲癇作作用。。對(duì)大發(fā)發(fā)作和和局限限性發(fā)發(fā)作療療效較較好，，對(duì)精精神運(yùn)運(yùn)動(dòng)性性發(fā)作作也有有效，但但對(duì)小發(fā)發(fā)作無(wú)無(wú)效。撲米酮酮39乙琥胺胺(Ethosuximide)失神小小發(fā)作作首選選，對(duì)其其他癲癲癇無(wú)無(wú)效。。機(jī)制：：？①抑制制T型型鈣通通道，，從而而抑制制3Hz異異常放放電的的發(fā)生生。②高于于治療療濃度度時(shí)，，還可可抑制制Na+-K+-ATP酶，抑制制GABA轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨酶酶。脫羧酶GABA琥珀酸半醛谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶40早年作作有機(jī)機(jī)溶劑劑用，，后發(fā)發(fā)現(xiàn)其其本身身即具具有抗抗驚厥作用用，而而且對(duì)對(duì)大多多數(shù)動(dòng)動(dòng)物驚驚厥模模型都都有效效。丙戊酸酸鈉(Sodiumvalproate)二丙基基醋酸酸鈉對(duì)小發(fā)發(fā)作療療效優(yōu)優(yōu)于乙乙琥胺胺，但但因肝肝臟毒毒性，，不做做首選選；41苯二氮氮卓類類（BZD）【作用用機(jī)制制】特異性性地與與GABAA受體結(jié)結(jié)合，，增強(qiáng)強(qiáng)腦內(nèi)內(nèi)GABA功功能有有關(guān)。。地西泮泮、硝硝西泮泮、氯氯硝西西泮和和勞拉拉西泮泮。42地西泮泮：是治療療癲癇持持續(xù)狀狀態(tài)的首選選藥物物，具具有顯顯效快快、較較其他藥藥物安安全的的優(yōu)點(diǎn)點(diǎn)。靜靜注偶偶致呼呼吸抑抑制。。氯硝西西泮：：是這類藥藥物中抗抗癲癇譜譜比較廣廣的藥物物?？捎糜糜诟餍桶d癇，，尤其用用于小發(fā)作，靜脈注射射也用于于治療癲癲癇持續(xù)續(xù)狀態(tài)。。對(duì)肌陣攣攣性發(fā)作作、嬰兒兒痙攣也也有效果果。3.硝西西泮：主要用于于癲癇小發(fā)發(fā)作，肌肌陣攣性性發(fā)作及及嬰兒痙痙攣等。43氟桂利嗪嗪（flunarizine)鈣拮藥；；各型癲癲癇尤其大發(fā)發(fā)作、局局限性發(fā)發(fā)作安全有效效；困倦、體體重↑抗癇靈（（antiepilepsirin)廣譜大大發(fā)作作明顯；；↑5－－HT少肝、腎腎、造血血毒性（我國(guó)自自行合成成）44拉莫三嗪嗪(lamotrigine）似苯妥英英鈉、卡卡馬西平平阻止Na+通道道－－阻阻止放電電用于：成成人局限限性發(fā)作作的輔助助治療，，與他藥藥合用于于難治癲癲癇45托吡酯(topiramate)1995年年是一個(gè)由由氨基磺磺酸酯取取代單糖糖。可阻斷狀狀態(tài)依賴賴的鈉通通道；可提高γγ-氨基基丁（GABA)，激激活GABA受受體的頻頻率?！具m應(yīng)癥癥】用于伴有有或不伴伴有繼發(fā)發(fā)性全身身發(fā)作的的部分性性癲癇發(fā)發(fā)作的加加用治療療。46【抗癲癇癇藥總結(jié)結(jié)表】47【抗癲癇癇藥總結(jié)結(jié)表】481.根據(jù)據(jù)發(fā)作類類型選藥藥單純局限限性發(fā)作作卡馬西平平、苯妥英英鈉、丙丙戊酸鈉鈉小發(fā)作首選乙琥琥胺、次選氯氯硝西泮泮、丙戊戊酸鈉大發(fā)作首選苯妥妥英鈉、丙戊酸酸鈉、卡卡馬西平平、苯巴巴比妥癲癇持續(xù)續(xù)狀態(tài)首選地西西泮【臨床小小結(jié)】492、是否否聯(lián)合用用藥？一般單用用，只在在療效不不隹或糾糾正副作作用或混混合發(fā)作作時(shí)才考考慮。3、長(zhǎng)期期用藥持續(xù)用藥藥3-4年，再再逐漸減減藥1年年；定期期做神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)、、血常規(guī)規(guī)及肝腎腎功能檢檢查，有有條件者者監(jiān)測(cè)血血藥濃度度。不得突然然停藥；；不隨意意換藥；；過渡式換換藥!4、注意意引起致致畸、死死胎50第二節(jié)抗抗驚厥厥藥驚厥(convulsion)是由于各各種原因因（高熱熱、子癇癇、破傷傷風(fēng)、癲癲癇大發(fā)發(fā)作及某某些藥物中中毒等））引起的的中樞神神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)過度興興奮的一一種癥狀狀。臨床表現(xiàn)現(xiàn)為：全身骨骼骼肌不自自主的強(qiáng)強(qiáng)烈收縮縮，呈強(qiáng)強(qiáng)直性或或陣攣性性抽搐。。常用藥物物：巴比妥類類、苯二二氮卓類類、水合合氯醛、、硫酸鎂。51硫酸鎂（（magnesiu