澤璟制藥研究報告：創(chuàng)新產(chǎn)品陸續(xù)上市，商業(yè)化能力建設(shè)拐點一、堅持創(chuàng)新驅(qū)動，研發(fā)實力和商業(yè)化能力不斷成熟澤璟制藥是一家專注于腫瘤、出血及血液疾病、肝膽疾病等多個治療領(lǐng)域的創(chuàng)新驅(qū)動型新藥研發(fā)企業(yè)，致力于研發(fā)和生產(chǎn)具有全球自主知識產(chǎn)權(quán)、安全、有效、患者可負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新藥物，以滿足國內(nèi)外巨大的臨床需求。成立以來，公司堅持獨立自主的原始創(chuàng)新和改良再創(chuàng)新并重的發(fā)展策略，針對經(jīng)科學(xué)和臨床驗證的藥物靶點，已建立先導(dǎo)藥物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化、候選藥物的評價和確立、藥物臨床前和臨床研究、藥品注冊、產(chǎn)業(yè)化和市場營銷等較為完整的新藥研發(fā)和商業(yè)化體系。同時，公司先后承擔(dān)了5項國家“重大新藥創(chuàng)制”、1項國家科技型中小企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新基金、多項江蘇省級科技項目；公司已累計申請發(fā)明專利271項，其中有110余項獲得了中國、美國和歐盟等國家和地區(qū)的發(fā)明專利授權(quán)。（一）首個產(chǎn)品上市，商業(yè)化能力快速成長2021年6月，公司1類新藥甲苯磺酸多納非尼片一線治療晚期肝癌獲得上市批準(zhǔn)。多納非尼上市后，先后被納入國家醫(yī)保目錄和多個指南，上市首年取得藥品銷售收入1.63億元，2022上半年收入1.05億元?；诖耸讉€產(chǎn)品上市，公司于2021年實現(xiàn)營業(yè)收入1.90億元，同比增長588.19%，歸母凈利潤為-4.51億元，扣非歸母凈利潤為-4.98億元；2022年上半年，公司實現(xiàn)營業(yè)收入1.05億元，歸母凈利潤2.47億元，扣非歸母凈利潤-1.63億元。（二）持續(xù)加大研發(fā)投入，三大平臺助力高效研發(fā)研發(fā)投入不斷增加，近三年累計投入已超過10億元。2021年研發(fā)支出高達(dá)5億元，同比增加60%，2022年上半年研發(fā)投入2.6億元，同比增加30%。隨著研發(fā)投入的增加，公司多個項目取得里程碑進(jìn)展，同時研發(fā)實力也大幅提升。目前公司已建立起三個研發(fā)中心，分別為：(1)江蘇昆山：藥物生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化中心；(2)上海張江：小分子藥物研發(fā)、臨床及臨床前研發(fā)；(3)美國加州：子公司GENSUN，負(fù)責(zé)大分子藥物創(chuàng)新研究、設(shè)計和篩選。公司現(xiàn)有三大國際領(lǐng)先的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺。(1)精準(zhǔn)小分子藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺：該平臺是澤璟制藥小分子新藥研發(fā)的基礎(chǔ)。公司核心技術(shù)之一是全球領(lǐng)先的藥物穩(wěn)定技術(shù)，有效地保證新藥開發(fā)的成功率；同時，公司采用構(gòu)效關(guān)系篩選、計算機(jī)輔助模擬設(shè)計、新作用模式分子設(shè)計、新晶型等多種新藥研發(fā)技術(shù)開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子新藥。目前已有產(chǎn)品上市、多個新藥處于不同研發(fā)階段。(2)復(fù)雜重組蛋白新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺：該平臺是澤璟制藥大分子新藥研發(fā)的基礎(chǔ)，公司通過自主研發(fā)的復(fù)雜重組蛋白核心技術(shù)，已率先成功研發(fā)多個重組蛋白藥物。(3)雙/三靶點抗體研發(fā)平臺：公司和控股子公司GENSUN致力于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新型抗體；目前擁有三個候選藥物研發(fā)平臺TriGen、CheckGen和Tgen，基于此平臺已有2個產(chǎn)品（ZG005、ZGGS18）獲得中美兩地IND批準(zhǔn)，標(biāo)志著公司的新型抗體研發(fā)平臺逐步進(jìn)入收獲期。（三）注重人才引進(jìn)與團(tuán)隊建設(shè)，新藥研發(fā)和商業(yè)化體系逐漸成熟優(yōu)秀的研發(fā)團(tuán)隊為新藥研發(fā)提供技術(shù)保障。公司的核心研發(fā)管理團(tuán)隊具備優(yōu)秀的創(chuàng)新能力、豐富的新藥項目管理經(jīng)驗，大部分核心團(tuán)隊成員均具有在國際知名藥企的新藥研發(fā)工作經(jīng)驗和海歸背景，曾領(lǐng)導(dǎo)或參與了多個國內(nèi)外新藥的研發(fā)和上市。同時，公司注重引進(jìn)國內(nèi)和國外優(yōu)秀的研發(fā)人才，組建了具備扎實的專業(yè)素養(yǎng)和豐富的新藥開發(fā)經(jīng)驗的專業(yè)團(tuán)隊。截至目前，公司擁有311名全職研發(fā)人員，占公司總?cè)藬?shù)比例為40%，碩士以上學(xué)歷人員合計占研發(fā)人員的比例為47%。豐富的人才儲備將為公司創(chuàng)新藥研發(fā)提供很好的保障。擁有自主的商業(yè)化生產(chǎn)能力。公司目前已按照GMP標(biāo)準(zhǔn)建成3個車間：(1)小分子藥物片劑生產(chǎn)車間及其配套設(shè)施，已通過GMP動態(tài)核查，目前已實現(xiàn)商業(yè)化；(2)小分子藥物膠囊生產(chǎn)車間及其配套設(shè)施，已獲得藥品生產(chǎn)許可證，可進(jìn)行商業(yè)化和臨床樣品生產(chǎn)；(3)重組蛋白藥物生產(chǎn)車間（外用重組人凝血酶和注射用重組人促甲狀腺激素）及其配套設(shè)施，近期正在積極準(zhǔn)備GMP檢查等相關(guān)工作用于重組人凝血酶的生產(chǎn)；(4)正在建設(shè)抗體藥物生產(chǎn)車間。公司同時擁有具備GMP生產(chǎn)及管理經(jīng)驗的商業(yè)化生產(chǎn)團(tuán)隊，為臨床用藥供應(yīng)和新藥上市銷售提供有力的產(chǎn)業(yè)化保障。建立了卓越的臨床合作體系。公司已建立了全國相關(guān)領(lǐng)域的頂尖臨床專家網(wǎng)絡(luò)，與國內(nèi)知名的三甲醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作開展了廣泛、緊密的臨床試驗合作，這為公司產(chǎn)品管線臨床試驗的高質(zhì)量運行以及產(chǎn)品品牌的培育等打下了堅實的基礎(chǔ)。同時公司也積極與流通領(lǐng)域與互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)新企業(yè)開展合作，包括與國藥集團(tuán)，上海醫(yī)藥的深度合作，以及與多個互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)新企業(yè)進(jìn)行合作共同構(gòu)建新型服務(wù)模式。積極培育市場營銷方面的優(yōu)勢。商業(yè)運營團(tuán)隊的主要骨干擁有多年腫瘤領(lǐng)域的商業(yè)運作經(jīng)驗和管理經(jīng)驗，曾在多家跨國制藥企業(yè)有多個重磅腫瘤和特藥產(chǎn)品在中國的商業(yè)化成功經(jīng)驗。這支專業(yè)化的商業(yè)運營團(tuán)隊，堅持專業(yè)化的學(xué)術(shù)推廣模式，已建立較為完善的國內(nèi)市場營銷管理體系，分為銷售部、市場部、醫(yī)學(xué)事務(wù)部和商務(wù)及多元化部門，各部門分工明確，相輔相成。目前公司營銷網(wǎng)絡(luò)基本覆蓋全國各省市，確保各區(qū)域市場銷售管理的持續(xù)穩(wěn)定。截至目前，公司的商業(yè)化團(tuán)隊已經(jīng)擴(kuò)增至300多人，今年的目標(biāo)是覆蓋1000+家目標(biāo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，3000+目標(biāo)醫(yī)生，同時也在拓展局部地區(qū)的雙通道藥房渠道。二、自主創(chuàng)新推動管線進(jìn)展，差異化競爭優(yōu)勢凸顯公司圍繞以腫瘤為重點的大病種和罕見病布局，在腫瘤、自身免疫病、出血及血液疾病等治療領(lǐng)域建立起一條產(chǎn)品豐富、差異化優(yōu)勢明顯的研發(fā)管線。多納非尼

（澤普生?）于2021年6月成功獲批上市，用于一線治療晚期肝癌，2022年8月用于治療碘難治性分化型甲狀腺癌的適應(yīng)癥也獲得批準(zhǔn)。公司目前擁有16個在研藥品、45項在研項目，其中除多納非尼外，3個在研藥品（外用重組人凝血酶、杰克替尼片和注射用重組人促甲狀腺激素）的8項適應(yīng)癥處于NDA、III期或注冊臨床試驗階段，6個在研藥品（杰克替尼乳膏、奧貝膽酸鎂片、ZG19018片、ZG005粉針劑、奧卡替尼膠囊以及注射用ZGGS18）處于I期或II期臨床試驗階段，6個在研藥品處于臨床前研發(fā)階段（ZG1905、ZG170607注射劑、ZG006粉針劑、ZGGS001粉針劑、GS11粉針劑和GS15粉針劑）。（一）甲苯磺酸多納非尼片（澤普生?）甲苯磺酸多納非尼片（澤普生?，多納非尼）是澤璟制藥自主研發(fā)的一種口服多靶點、多激酶抑制劑類小分子抗腫瘤藥物。較已上市進(jìn)口小分子藥物，具有突出的代謝動力學(xué)特性、更好的安全性和有效性。多納非尼是1類創(chuàng)新藥，澤璟制藥擁有該產(chǎn)品獨立的自主知識產(chǎn)權(quán)，共獲得4項“十二五”和“十三五”國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項立項支持。臨床前藥理學(xué)研究證實，多納非尼既可抑制VEGFR、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各種Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管形成的效果，發(fā)揮多重抑制、多靶點阻斷的抗腫瘤作用。兩項適應(yīng)癥已獲批上市，多項聯(lián)合治療試驗同步開展。除肝癌適應(yīng)癥外，多納非尼用于治療甲狀腺癌的適應(yīng)癥也獲批上市，為多納非尼片的銷售增長提供了新的動力。多納非尼具有廣譜的抗腫瘤效果和良好的安全性，同時也具有顯著的調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的作用。因此，多納非尼擁有與腫瘤免疫治療藥物（I/O）聯(lián)合治療的潛力，有望進(jìn)一步提升腫瘤治療的療效，基于此公司正在與多家擁有抗PD1/PD-L1抗體或者雙特異抗體產(chǎn)品的制藥企業(yè)進(jìn)行合作，開展多項聯(lián)合治療晚期實體瘤的臨床研究，以期獲得更大的市場空間。1.多納非尼治療既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）2021年6月，多納非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥已經(jīng)獲批上市銷售。并于2021年12月成功進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，是中國制藥企業(yè)自主研發(fā)上市的第一個一線治療晚期肝細(xì)胞癌的小分子靶向創(chuàng)新藥物，也是全球首個一線治療晚期肝細(xì)胞癌頭對頭獲得優(yōu)效結(jié)果的國產(chǎn)靶向新藥。此外，多納非尼一線治療晚期肝癌先后被列入

《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則

（2021年版）》、《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南2020》（均為I級專家推薦和1A類證據(jù)）以及《肝癌靶向治療專家共識》、《中國肝癌多學(xué)科綜合治療專家共識》《中國肝癌經(jīng)動脈化療栓塞治療（TACE）臨床實踐指南（2021年版）》和《中國原發(fā)性肝細(xì)胞癌放射治療指南（2020年版）》等多項臨床指南和診療規(guī)范中，已經(jīng)成為晚期肝癌一線治療領(lǐng)域的臨床指南推薦的首選靶向藥物。中國肝癌患者與歐美國家明顯不同，具有高度的異質(zhì)性，本土臨床數(shù)據(jù)至關(guān)重要。中國是世界上肝癌發(fā)病率最高的國家，根據(jù)CA:ACancerJournalforClinicians雜志發(fā)布的數(shù)據(jù)，2020年我國肝癌新發(fā)病例為41萬，死亡病例為39萬，約占全球新發(fā)病例和死亡病例的一半。我國乙型肝炎病毒感染相關(guān)HCC的比例較高，且80%的HCC患者在初診時已達(dá)中晚期，失去根冶機(jī)會；同時大多數(shù)患者合并有基礎(chǔ)肝?。ǜ窝缀透斡不?，肝功能較差，導(dǎo)致治療困難、治療效果差，患者的生存期很短。因此，在肝癌診療中我國本土大樣本臨床研究及其數(shù)據(jù)至關(guān)重要。頂刊數(shù)據(jù)證明唯一優(yōu)效，全球首個一線治療晚期HCC中頭對頭索拉非尼獲得OS優(yōu)效結(jié)果的小分子靶向新藥，更適合中國肝癌患者。2021年6月30日，多納非尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌(HCC)的開放、隨機(jī)、平行對照、多中心II/III期臨床研究（ZGDH3研究）于國際著名臨床腫瘤期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JournalofClinicalOncology，JCO）上全文正式在線發(fā)表，多納非尼成為首個登頂國際腫瘤學(xué)領(lǐng)域頂級期刊的中國原研肝癌小分子靶向藥物。該研究共納入668例患者（意向治療[ITT]人群），其中659例（多納非尼組328例，索拉非尼組331例）患者納入全分析集（FAS）。有效性方面：(1)在FAS中，多納非尼組的中位OS達(dá)到了12.1個月，而索拉非尼組為10.3個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義（HR0.831，95%CI0.699-0.988，p=0.036(3)；(2)多納非尼組18個月OS率高于索拉非尼組（35.4%v28.1%;P=0.0460）；(3)ITT人群的OS結(jié)果與FAS相似，多納非尼組和索拉非尼組的中位OS分別為12.0個月和10.1個月（HR0.839;95%CI0.706-0.996，p=0.0309）；(4)兩組客觀緩解率（ORR）分別為4.6%vs2.7%（p=0.2448)；5）兩組疾病控制率

（DCR）分別為30.8%vs28.7%（p=0.553(2)，但是多納非尼組24周的DCR明顯優(yōu)于索拉非尼組（20.7%vs15.7%）。隨后的分析證實，第24周的DCR對長期生存率有顯著影響(P<0.0001)。除此之外，在安全性方面，多納非尼組也表現(xiàn)出了更低的不良事件發(fā)生率，這為患者的后續(xù)治療提供了更多機(jī)會。在試驗預(yù)設(shè)的各個亞組分析中，多納非尼組在既往未經(jīng)過局部治療、BCLC分期為C期、無門靜脈侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移、無后線免疫檢查點抑制劑治療及無后線系統(tǒng)化療的亞組中顯示出多納非尼組總生存期顯著優(yōu)于索拉非尼組，特別是對無門靜脈侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移的相對病情較輕和更早期的患者，多納非尼組的中位OS達(dá)到了21.7個月，而索拉非尼組為15.6個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義（HR0.655，95%CI0.451–0.95(3)。這些數(shù)據(jù)提示，多納非尼對于病情較輕和更早期的患者，可以顯著提高其生存期，達(dá)到更大的臨床獲益。以上ZGDH3研究成為自2007年以來，首個在單藥與索拉非尼頭對頭、一線治療晚期HCC中獲得OS優(yōu)效的臨床研究。并且在PFS、TTP、ORR、DCR等方面也顯示出較索拉非尼改善的趨勢；此外，多納非尼還表現(xiàn)出了更好的安全性和耐受性?；赯GDH3研究的優(yōu)良結(jié)果，2020年CSCO《原發(fā)性肝癌診療指南》將多納非尼納入晚期肝癌一線治療的I級推薦藥物。多納非尼徹底打破了肝癌一線靶向治療的瓶頸，成為中國晚期HCC患者一線治療的優(yōu)選新藥。中國肝癌市場規(guī)模巨大，多納非尼在本就數(shù)量稀缺的靶向藥中優(yōu)勢明顯。肝癌藥物市場是癌癥藥物市場中增速最快的子市場之一，目前肝癌靶向藥物已經(jīng)在臨床上初步展示出了其優(yōu)勢，治療滲透率逐年上漲，預(yù)計在2030年達(dá)到40%以上。中國肝癌靶向藥物市場雖然起步較慢但放量迅速，臨床未滿足需求大，預(yù)計2030年肝癌一線靶向藥市場的規(guī)模將會達(dá)到160億元左右。從目前的分析看，索拉非尼和侖伐替尼均以納入集采，主動推廣的力度大大減少；侖伐替尼相比于多納非尼一個最大的差異是其在對比索拉非尼的試驗中是非劣效，而多納非尼則是優(yōu)效且毒副作用更??；貝伐單抗目前費用高且不能報銷；淫羊藿素獲批適應(yīng)癥是不適合或拒絕接受標(biāo)準(zhǔn)治療，且患者外周血復(fù)合標(biāo)志物AFP、TNF-α、IFN-γ需滿足至少兩項指標(biāo)的不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）患者，這個適用人群與多納非尼的適用人群有很大不同。多納非尼是目前一線治療晚期肝癌中唯一一個優(yōu)于索拉菲尼且安全的單藥治療藥物，納入醫(yī)保后，患者負(fù)擔(dān)將進(jìn)一步降低，公司將會充分利用這些優(yōu)勢拓展市場?？焖衮炞C公司商業(yè)化能力，醫(yī)保助力藥物可及。距離獲批上市僅42小時，公司即順利完成多納非尼首單出庫，迅速實現(xiàn)全國商業(yè)供貨。上市后5個多月即被納入國家醫(yī)保目錄，從獲批、商業(yè)供貨到醫(yī)保準(zhǔn)入，公司商業(yè)化能力已經(jīng)得到初步驗證，多納非尼成為中國加快創(chuàng)新藥納入醫(yī)保以滿足臨床迫切需求的具體實例。截至2022年6月，已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)院429家、雙通道藥房342家，為后續(xù)銷售放量奠定基礎(chǔ)。截至2022年6月底，多納非尼已獲得銷售收入2.7億元左右，2022年單二季度銷售收入6167萬元，環(huán)比一季度增長41%。除國家醫(yī)保目錄外，多納非尼也先后被納入多個省市的普惠性醫(yī)保特定藥品目錄，這有助于公司進(jìn)一步提高該藥物在患者中的可負(fù)擔(dān)性和可及性，有利于進(jìn)一步推動該藥物的市場推廣、提升銷售規(guī)模。隨著醫(yī)保準(zhǔn)入醫(yī)院持續(xù)增加，后續(xù)公司將進(jìn)行更多的醫(yī)學(xué)專業(yè)推廣，患者使用數(shù)量有望不斷增加，銷量有望穩(wěn)步提升。預(yù)計多納非尼HCC銷售峰值超過15億元。(1)根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)，我國2020年肝癌新發(fā)患者數(shù)為41萬人；(2)根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）《原發(fā)性肝癌診療指南2020》中的介紹，我國原發(fā)性肝癌的病理類型主要是HCC，占85~90%；(3)進(jìn)入醫(yī)保后，多納非尼的治療費用降低69%至2592元/盒，一個月的用量為3盒。2.多納非尼治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RAIR-DTC）國內(nèi)甲狀腺癌高發(fā)，其中放射性碘難治性分化型甲狀腺癌預(yù)后較差且死亡率高，藥物需求巨大。中國甲狀腺癌每年的新發(fā)病例占到全球的1/3，且5年生存率只有84.3%，相比歐美國家的5年生存率98.3%還有較大差距，這也導(dǎo)致我國晚期甲狀腺癌病人相對較多。在局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌（DTC）病灶中，有25%~50%的病灶表現(xiàn)出失分化的特點，病灶失去攝碘功能而無法從碘-131治療手段中獲益，臨床上稱之為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RAIR-DTC）。這類患者具有死亡高風(fēng)險性，10年生存率僅為10%，平均預(yù)期生存時間僅為2.5～3.5年，是目前甲狀腺癌患者生存率難以進(jìn)一步提升的主要瓶頸。目前該領(lǐng)域治療藥物雖有索拉非尼、侖伐替尼兩種進(jìn)口藥物上市，但發(fā)揮療效的同時藥物的不良反應(yīng)常常導(dǎo)致減量或停藥，這制約了藥物有效劑量的維持和療效的持續(xù)。因此，RAIR-DTC領(lǐng)域?qū)Ο熜Ш桶踩约骖櫟男滤幦源嬖谳^大的、未被滿足的需求。療效和安全性兼顧，RAIR-DTC成為多納非尼第二項獲批適應(yīng)癥。多納非尼治療RAIR-DTC的III期臨床共入組191例患者（多納非尼組128例，安慰劑組63例），是至今入組最多中國RAIR-DTC患者的研究。兩組的mPFS分別是12.9和6.4個月

（HR0.389，95%CI0.251-0.605，p<0.0001），ORR（23.3%vs1.7%，p=0.0002）也具有顯著差異。中位OS未達(dá)到，在治療后18個月的生存率分別為88.3%和73.5%。安全性方面，多納非尼組有56例（43.8%）發(fā)生≥3級的治療相關(guān)不良事件（TRAE），無治療相關(guān)死亡發(fā)生。多納非尼組最常發(fā)生的TRAE為高血壓（13.3%）和掌跖紅腫綜合征（12.5%）。此適應(yīng)癥已于2022年8月獲得批準(zhǔn)，有望在2022年為公司貢獻(xiàn)新的收入。預(yù)計多納非尼治療RAIR-DTC銷售峰值接近2億元。(1)根據(jù)IRAC官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)，我國2020年甲狀腺癌新發(fā)患者數(shù)為22萬人；(2)DTC是最常見的類型，占所有甲狀腺癌的90%以上，高達(dá)30%的DTC患者會發(fā)生復(fù)發(fā)，其中30%最終成為RAIRDTC，以此計算患者人數(shù)；(3)現(xiàn)有治療RAIR-DTC的小分子靶向藥物的中位治療持續(xù)時間為7.8（1.0-25.9）個月；(4)多納非尼治療RAIR-DTC適應(yīng)癥已于2022年8月獲批上市。3.多納非尼治療其它適應(yīng)癥多納非尼聯(lián)合柔紅霉素和阿糖胞苷治療復(fù)發(fā)性急性髓系白血病（AML）的I期試驗正在進(jìn)行中；多納非尼還開展了數(shù)十項與腫瘤免疫治療藥物聯(lián)合治療晚期腫瘤的研究，包括與JS001（抗PD1單抗，君實生物）聯(lián)合治療肝癌、與JS001聯(lián)合治療膽管癌、與JS001聯(lián)合TACE治療晚期肝癌、與CS1001（抗PD-L1單抗基石藥業(yè)）聯(lián)合治療晚期腫瘤的研究。（二）外用重組人凝血酶（澤普凝?）外科手術(shù)局部止血藥物市場前景廣闊。中國外科手術(shù)數(shù)量增長迅速，根據(jù)中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒數(shù)據(jù)，中國醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院手術(shù)臺數(shù)由2014年的4383.9萬臺增長到2019年的6930.4萬臺，期間年復(fù)合增長率達(dá)到了11%。2020年由于疫情原因，手術(shù)臺數(shù)降為6663.7萬臺。但目前中國人口老齡化形勢嚴(yán)峻，再加上醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量的進(jìn)一步增加、分級診療制度的實施、外科手術(shù)相關(guān)器械和醫(yī)技的進(jìn)步等因素，在疫情緩解后，預(yù)計中國外科手術(shù)臺數(shù)會出現(xiàn)短暫反彈，并在未來持續(xù)快速增長。根據(jù)弗若斯特沙利文等公司的研究報告，中國外科手術(shù)臺數(shù)在未來年復(fù)合增長率為8.0%，預(yù)計2030年達(dá)到15,195.5萬臺。隨著中國手術(shù)臺數(shù)的增長，外科手術(shù)局部止血藥物市場亦將呈現(xiàn)出較為穩(wěn)定的增長，預(yù)計外科手術(shù)局部止血藥物市場規(guī)模將于2023年及2030年分別達(dá)到103億元及160.3億元，市場前景廣闊（此市場規(guī)模預(yù)測并未考慮疫情影響，但預(yù)計疫情形勢減緩后，市場會出現(xiàn)短暫反彈并在之后持續(xù)高速發(fā)展）。重組人凝血酶是公司自主研發(fā)的生物大分子藥物，是基于復(fù)雜重組蛋白新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺開發(fā)的一種高度特異性人絲氨酸蛋白酶，相較于其他止血材料；重組人凝血酶在特異性更高，療效更好的同時，擁有更低的過敏和感染風(fēng)險；成熟的重組蛋白工藝相較于直接從血漿中進(jìn)行提取成本也更低。外用重組人凝血酶可以在手術(shù)中直接局部作用于出血的傷口，包括直接噴灑于傷口、聯(lián)合止血海綿使用，或者作為纖維蛋白和血小板封固劑的成分之一等，可大幅減少因系統(tǒng)性給藥帶來的臨床副作用；同時因其局部給藥的優(yōu)勢，可在系統(tǒng)給藥的基礎(chǔ)上進(jìn)一步擴(kuò)大適用人群。由于其快速止血的特點和安全性上的優(yōu)勢，預(yù)計在未來也會成為外科手術(shù)局部止血藥物中的重要產(chǎn)品。此外，澤璟公司的重組人凝血酶也是唯一一個經(jīng)過合規(guī)臨床試驗獲得成功的生物外用止血藥，對其未來上市后的臨床應(yīng)用推廣具有很大的幫助。國內(nèi)唯一重組人凝血酶，局部給藥優(yōu)勢顯著。中國現(xiàn)有的外科手術(shù)局部止血藥物主要為人源/畜源凝血酶以及纖維蛋白粘合劑；此類產(chǎn)品已進(jìn)入醫(yī)保目錄，且均有多個產(chǎn)品上市，上市標(biāo)準(zhǔn)相對落后。蛇毒血凝酶主要可以用于術(shù)后靜脈給藥，加之其在外科手術(shù)外用止血的標(biāo)簽外用藥，也是是外科手術(shù)止血用藥市場的最主要參與者，在2018年市場份額占到了79.1%。人源/畜源凝血酶也是較為成熟的外科手術(shù)外用止血用藥，主要應(yīng)用場景在不適用敷料的局部出血以及內(nèi)窺鏡手術(shù)的止血等。纖維蛋白粘合劑也被叫做凝血膠產(chǎn)品，是止血市場的新興產(chǎn)品類型。III期結(jié)果顯著，BLA申請已獲受理。獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）對結(jié)果審核后判定ZGrhT002試驗有效性和安全性結(jié)果符合預(yù)期，試驗達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點，預(yù)計在12-18個月審評周期內(nèi)獲批上市。外用重組人凝血酶有效安全和合理成本的產(chǎn)品特征將很有可能替代傳統(tǒng)外科止血藥品，具備巨大的市場潛力。目前全球范圍內(nèi)僅有Recothrom為同類產(chǎn)品在境外上市，適用于任何毛細(xì)血管和小靜脈滲血/小出血的輔助治療及任何常規(guī)外科止血（如縫合、結(jié)扎或燒灼）無效或不適用時的止血。預(yù)計重組人凝血酶銷售峰值可突破30億元。(1)根據(jù)中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒數(shù)據(jù)，2020年中國醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院手術(shù)臺數(shù)為6663.7萬臺。根據(jù)弗若斯特沙利文等公司的研究報告，中國外科手術(shù)臺數(shù)在未來年復(fù)合增長率為8.0%；(2)根據(jù)市場現(xiàn)有止血產(chǎn)品價格，估算重組人凝血酶每臺手術(shù)價格為250元左右；(3)根據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計，外科手術(shù)中使用局部止血藥物的滲透率在2018年為52.5%；(4)由于重組人凝血酶的優(yōu)異特性，我們預(yù)計其會占據(jù)主要的止血市場；5）公司BLA申請已獲CDE受理，由于目前已經(jīng)有充分的臨床證據(jù)，因此上市概率為95%。（三）鹽酸杰克替尼片（澤普平?）鹽酸杰克替尼片是澤璟制藥自主研發(fā)的小分子JAK激酶抑制劑新藥，屬于1類新藥。杰克替尼對Janus激酶包括JAK1/2/3和TYK2具有顯著的抑制作用，對JAK2和TYK2的抑制作用最強(qiáng)。另外，杰克替尼還可以通過抑制激活素受體1（ACVR(1)活性降低鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄，改善鐵代謝失衡，增加血紅蛋白，降低骨髓纖維化患者貧血發(fā)生率和減少輸血依賴。鹽酸杰克替尼片目前正在開展多個免疫炎癥性疾病和纖維化疾病的臨床研究，最近用于治療重型新型冠狀病毒的臨床試驗也獲得批準(zhǔn)。1.杰克替尼治療骨髓纖維化骨髓纖維化發(fā)病兇險，我國乃至全球市場藥物都較為有限。是一種骨髓增殖性腫瘤，可發(fā)展成白血病，目前的治療手段十分有限，全球僅有三款獲批的骨髓纖維化靶向藥，有效性和安全性均存在較大改進(jìn)空間。鹽酸杰克替尼片的目標(biāo)適應(yīng)癥之一為中高危骨髓纖維化（MF），包括原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥繼發(fā)骨髓纖維化或原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)骨髓纖維化。II期結(jié)果有效性安全性均顯著優(yōu)于同類藥物，杰克替尼片有望成為中、高危骨髓纖維化患者的最佳選擇。已完成的鹽酸杰克替尼片治療中、高危骨髓纖維化的Ⅱ臨床試驗24周隨訪結(jié)果于2021年6月初第26屆歐洲血液學(xué)協(xié)會年會（2021EHA）上，作為大會口頭報告發(fā)表。截止數(shù)據(jù)公開日，已完成24周隨訪的104例受試者的結(jié)果顯示，杰克替尼片100mgBID和200mgQD治療中、高危骨髓纖維化患者24周有效率（ITT集）分別為51.9%和30.8%；兩組合并有效率為44.2%。杰克替尼片100mgBID的有效率顯著優(yōu)于同類進(jìn)口上市藥物蘆可替尼在中國骨髓纖維化患者中的歷史數(shù)據(jù)（27%）。杰克替尼片可以更顯著的減輕患者的體質(zhì)性癥狀，并可顯著改善貧血，減少輸血依賴，克服了蘆可替尼常見的嚴(yán)重貧血（47.6%3/4級貧血）的毒副作用。同時杰克替尼氘代原研藥莫洛替尼（momelotinib）的研發(fā)公司在被葛蘭素史克已19億美金收購后，于今年6月向FDA提交了莫洛替尼的上市申請，對比兩者已公布的臨床數(shù)據(jù)，杰克替尼在有效性和安全性上均更勝一籌。兩項注冊臨床均pre-NDA，杰克替尼有望成為首個中國自主研發(fā)成功的骨髓纖維化靶向新藥。兩項注冊臨床研究：(1)杰克替尼片治療中高危骨髓纖維化III期臨床試驗：目前已完成期中分析，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）對結(jié)果審核后判定試驗達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點；(2)杰克替尼片用于蘆可替尼不耐受的骨髓纖維化患者的安全性和有效性的IIB期注冊臨床試驗：該試驗結(jié)果顯示24周時脾臟體積較基線縮小≥35%的受試者比例，即主要療效終點達(dá)43.2%，達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果穩(wěn)健?；谝陨蟽身椩囼灲Y(jié)果，公司正全速推進(jìn)鹽酸杰克替尼的上市進(jìn)程。除此之外，杰克替尼片治療蘆可替尼難治復(fù)發(fā)的骨髓纖維化患者的安全性和有效性的II期臨床試驗亦在進(jìn)行中，此適應(yīng)癥還獲得了美國FDA的孤兒藥資格認(rèn)定，并已獲得FDA的臨床試驗許可，已經(jīng)在美國啟動了I期臨床。預(yù)計杰克替尼治療骨髓纖維化銷售峰值可突破5億元。(1)根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，我國骨髓纖維化發(fā)病人數(shù)近幾年在6萬左右；(2)蘆可替尼2021年中國區(qū)銷售達(dá)7億人民幣，患者滲透率增長迅速，預(yù)計2030年中國骨髓纖維化靶向藥市場的臨床可惠及人口滲透率將達(dá)到30%左右；(3)杰克替尼亦將成為蘆可替尼不能耐受或治療失敗的骨髓纖維化唯一選擇；(4)根據(jù)蘆可替尼目前的國內(nèi)售價推測杰克替尼納入醫(yī)保后每周期治療費用為50000元；5）目前杰克替尼2項注冊臨床取得成功，即將進(jìn)行NDA，臨床證據(jù)充分，預(yù)計2023年獲批，上市概率為90%。2.杰克替尼治療重癥斑禿斑禿患者精神負(fù)擔(dān)大，治療手段有限。斑禿（AA）是一種常見的炎癥性非瘢痕性脫發(fā)，是全球發(fā)病率較高的一種脫發(fā)癥狀。這種疾病的臨床表現(xiàn)為突然的、不明原因的局部性或者全部性脫發(fā)，并同時形成顯著斑塊狀脫發(fā)，易對患者造成沉重的精神負(fù)擔(dān)。斑禿癥狀經(jīng)常在兒童時期就會首次發(fā)作，任何年齡、性別和種族的人群都可能患上斑禿。公開資料顯示，目前斑禿的治療手段有限，尚無特效治療的獲批藥物。研究表明，斑禿是一種由免疫介導(dǎo)的過程引起的自身免疫性疾病，科學(xué)家們在斑禿患者中觀察到炎癥介質(zhì)的增加，最顯著的是干擾素（IFN）-γ和白細(xì)胞介素（IL）-15，它們是依賴JAK-STAT通路激活和增殖自身反應(yīng)性T細(xì)胞的細(xì)胞因子，因此JAK-STAT被認(rèn)為是斑禿治療中有吸引力的一個信號通路。II期結(jié)果療效顯著，受到國際皮膚與性病學(xué)界的高度認(rèn)可。2021年10月，杰克替尼片治療重度斑禿的II期臨床研究結(jié)果入選第30屆歐洲皮膚與性病學(xué)會（EVDA）的口頭報告。研究結(jié)果顯示：82例完成24周療效評價的受試者中，杰克替尼50mg每天兩次、150mg每天一次和200mg每天一次三組的有效率分別為59.2%、63.3%和60.0%；各組在第24周SALT評分相對基線的中位變化分別為52.25%、58.13%和54.33%；包括未完成24周療效評價的111例受試者，三組總體有效率則分別為50.0%、48.7%和37.5%。各劑量組的耐受性和安全性良好。目前，公司正在開展鹽酸杰克替尼片治療重癥斑禿的III期臨床試驗。今年6月，口服JAK抑制劑巴瑞替尼已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療成人重癥斑禿，驗證了此靶點在治療斑禿上的應(yīng)用潛力。除此之外，全球已有多款用于治療斑禿的JAK抑制劑處于臨床中后期研究階段。預(yù)計杰克替尼治療重癥斑禿銷售峰值接近7億元。(1)根據(jù)中國斑禿診療指南(2019)，我國斑禿的患病率為0.27%，我國患者數(shù)為400萬左右，其中重癥斑禿患者人數(shù)約為70萬人；(2)目前免疫抑制劑治療斑禿尚屬新型療法，新藥上市需要逐步教育市場；(3)根據(jù)目前市場現(xiàn)有斑禿藥物和JAK抑制劑價格假設(shè)杰克替尼治療斑禿每療程費用為2萬元；(4)公司正在開展鹽酸杰克替尼片治療重癥斑禿的III期臨床試驗，II期試驗數(shù)據(jù)優(yōu)異，預(yù)計2024年獲批，上市概率為90%；(5)目前國內(nèi)僅有杰克替尼在斑禿適應(yīng)癥上處于III期臨床階段，預(yù)計上市后市占率為100%，后續(xù)會面臨競爭壓力。3.杰克替尼治療中、重度特應(yīng)性皮炎2022年6月1日，澤璟制藥宣布啟動鹽酸杰克替尼片治療中、重度特應(yīng)性皮炎III期臨床試驗。特應(yīng)性皮炎是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2020年中國特應(yīng)性皮炎患病人數(shù)達(dá)6,737.3萬人，2016年至2020年年復(fù)合增長率為2.7%。預(yù)計到2030年，這一數(shù)字將達(dá)到8,165.9萬人。在中國，大約35%的特應(yīng)性皮炎患者為中重度特應(yīng)性皮炎患者。預(yù)計2025年中國特應(yīng)性皮炎藥物市場規(guī)模將達(dá)到126.2億元，2030年中國特應(yīng)性皮炎藥物市場規(guī)模可達(dá)299.4億元。杰克替尼治療特應(yīng)性皮炎亦處于III期臨床試驗階段。在中國，輝瑞等公司的JAK抑制劑已獲批上市，而恒瑞的JAK抑制劑也處于III期臨床試驗階段。盡管處于較多的競爭藥物，考慮到特應(yīng)性皮炎廣闊的市場前景，杰克替尼有望占有一席之地。4.杰克替尼治療中、重度特應(yīng)性皮炎目前，鹽酸杰克替尼片治療移植物抗宿主病獲得了臨床試驗許可，正在開展用于治療激素反應(yīng)不足或不耐受的急性移植物抗宿主病患者安全性和有效性的多中心II期臨床試驗。此外，鹽酸杰克替尼片治療特發(fā)性肺纖維化、強(qiáng)直性脊柱炎、中重度斑塊狀銀屑病等適應(yīng)癥均在II期臨床試驗階段。近日，鹽酸杰克替尼片用于治療重型新型冠狀病毒肺炎患者的臨床試驗也獲得批準(zhǔn)，公司將開展相關(guān)II期臨床研究。（四）注射用重組人促甲狀腺激素（賽諾璟?）分化型甲狀腺癌是甲狀腺癌的主要亞型，約占甲狀腺癌新發(fā)病例數(shù)的90%以上。近年來，由于早期診斷手段的進(jìn)步和常規(guī)篩查，分化型甲狀腺癌新發(fā)病例數(shù)以遠(yuǎn)超其他癌種的速度增加。由于中國甲狀腺癌流行病學(xué)數(shù)據(jù)的增長和未來復(fù)查監(jiān)測與輔助治療的需求增大，分化型甲狀腺癌術(shù)后輔助放射性碘清甲治療及術(shù)后輔助診斷的市場空間將不斷增大。注射用重組人促甲狀腺激素（rhTSH）是公司自主研發(fā)的生物大分子藥物，屬于3類治療用生物制品。人體內(nèi)源性的促甲狀腺激素（TSH）是糖蛋白激素家族成員，主要在人垂體表達(dá)、分泌入血并和表達(dá)于甲狀腺細(xì)胞和高分化的甲狀腺癌細(xì)胞表面的hTSHR蛋白結(jié)合，可刺激碘攝取和有機(jī)化，以及甲狀腺球蛋白（Tg）、三碘甲狀腺原氨酸T3和甲狀腺素T4的合成和釋放。rhTSH與TSH氨基酸序列完全一致。rhTSH激活甲狀腺細(xì)胞的效應(yīng)是增加放射碘的攝取，可以掃描檢測或者放射碘殺傷甲狀腺細(xì)胞。rhTSH激活也可以導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞釋放甲狀腺球蛋白（Tg），甲狀腺球蛋白是血液標(biāo)本中甲狀腺癌的腫瘤標(biāo)志物。目前公司已經(jīng)啟動該產(chǎn)品用于分化型甲狀腺癌患者術(shù)后治療和輔助診斷的兩項III期注冊臨床試驗。已有的臨床試驗結(jié)果顯示，rhTSH用于分化型甲狀腺癌患者的術(shù)后輔助診斷與傳統(tǒng)撤除甲狀腺激素方法相比具有較好的一致性和良好的安全性。預(yù)計注射用重組人促甲狀腺素銷售峰值可突破2億元。(1)根據(jù)IARC官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)，我國2020年甲狀腺癌新發(fā)患者數(shù)為22萬人，其中DTC是最常見的類型，占所有甲狀腺癌的90%以上；(2)一般轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的患者會接受碘治療，預(yù)估占到15%，也有出現(xiàn)更好治療手段的風(fēng)險；(3)目前促甲狀腺素α（Thyrogen）國內(nèi)價格在1.5萬元左右，預(yù)計注射用重組人促甲狀腺素價格為1萬元/次；(4)根據(jù)公司正在進(jìn)行的臨床試驗及其數(shù)據(jù)，預(yù)計注射用重組人促甲狀腺素將于2025年獲批，上市概率為90%。（五）近期IND產(chǎn)品1.ZG005（雙特異性抗體PD-1/TIGIT）公司首個獲批IND雙抗，子公司助力加入雙抗?fàn)帄Z戰(zhàn)。ZG005是澤璟制藥從控股子公司GENSUN引進(jìn)的雙特異性抗體，是公司首個腫瘤免疫雙特異性抗體，近日先后被中國NMPA和美國FDA批準(zhǔn)，開展治療實體瘤患者的臨床試驗，是全球第3個進(jìn)入臨床試驗的抗PD-1/TIGIT雙特異性抗體藥物。ZG005是公司首個重組人源化抗PD-1/TIGIT雙特異性抗體，為創(chuàng)新型腫瘤免疫治療生物制品，注冊分類為1類，有望用于治療多種實體瘤。目前全球范圍內(nèi)尚未有同類機(jī)制藥物獲批上市。ZG005擁有雙靶向阻斷PD-1和TIGIT的作用，既可以通過有效阻斷PD-1與其配體PD-L1的信號通路，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖；又可以有效阻斷TIGIT與其配體PVR等的信號通路，促使PVR結(jié)合CD226產(chǎn)生共刺激激活信號，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化和增殖，并產(chǎn)生兩個靶點被同時阻斷后的協(xié)同增強(qiáng)免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。臨床前研究結(jié)果顯示，ZG005具有顯著且長效的抗腫瘤作用，療效優(yōu)于單藥（抗PD-1抗體或抗TIGIT抗體）及聯(lián)合給藥；

ZG005在非人靈長類動物中顯示出藥物半衰期等方面優(yōu)良的藥代動力學(xué)特征及良好的安全性特征。有望成為治療實體瘤的腫瘤免疫創(chuàng)新型生物制品，豐富澤璟制藥分子靶向和腫瘤免疫雙管齊下的腫瘤藥產(chǎn)品管線。2.ZGGS18（VEGF/TGF-β雙功能抗體融合蛋白）第二個雙抗IND，公司抗體平臺獲有力驗證。ZGGS18是公司及子公司GENSUN通過雙/多特異性抗體研發(fā)平臺聯(lián)合開發(fā)的一個全新雙功能抗體融合蛋白藥物，近日先后被中國NMPA和美國FDA批準(zhǔn)開展治療實體瘤患者的臨床試驗，有望成為治療晚期實體瘤的創(chuàng)新型生物制品。ZGGS18是公司第二個實現(xiàn)中美雙報的雙特異性抗體類藥物，標(biāo)志著公司的新型抗體研發(fā)平臺逐步步入收獲期。ZGGS18是一種重組人源化抗VEGF/TGF-β的雙功能抗體融合蛋白，可以特異性地結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和“捕獲”轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），起到抑制腫瘤新生血管形成和降低腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生等協(xié)同抑制腫瘤生長的多重作用。另外，ZGGS18也可以改善和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，從而可以和抗PD-1/L1抗體、以及抗PD-1/TIGIT雙特異性抗體ZG005等腫瘤免疫治療藥物聯(lián)合增強(qiáng)腫瘤殺傷作用。臨床前研究結(jié)果顯示，ZGGS18在人非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等模型上具有顯著的腫瘤抑制作用，且在和抗PD-1抗體聯(lián)合用藥后，可以導(dǎo)致顯著比例的小鼠腫瘤完全消退，說明ZGGS18具有強(qiáng)效的腫瘤殺傷作用和增強(qiáng)腫瘤免疫治療藥物療效的潛力。ZGGS18在非人靈長類動物中顯示出長半衰期等優(yōu)良的藥代動力學(xué)特征及良好的安全性特征。3.ZG19018（KRASG12C選擇性共價抑制劑）ZG19018是由公司自主研發(fā)的KRASG12C選擇性共價抑制劑，屬于1類小分子抗腫瘤新藥，具有全球知識產(chǎn)權(quán)。ZG19018片治療KRASG12C突變的晚期惡性實體瘤的臨床試驗于2021年12月獲批。目前全球范圍內(nèi)僅有一款同類機(jī)制藥物獲批上市。美國安進(jìn)公司的KRASG12C共價抑制劑Sotorasib（AMG510）于2021年5月被美國FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶KRASG12C突變的非小細(xì)胞肺癌

（NSCLC），2021年銷售達(dá)到9000萬美元。臨床前研究結(jié)果顯示ZG19018具有顯著的抑制KRASG12C突變腫瘤生長和細(xì)胞增殖的藥效作用，具有藥物半衰期長和口服生物利用度高等藥代動力學(xué)特征，且在腫瘤和腦組織中具有高藥物濃度。ZG19018有望成為一個治療KRASG12C突變腫瘤的創(chuàng)新藥。（六）其他在研項目1.處于臨床I/II期研發(fā)階段的產(chǎn)品奧貝膽酸鎂片是公司自主研發(fā)的2.1