自身免疫病

AID重癥肌無力重癥肌無力主講人：靳雁小組成員：靳雁閆婉玉單芳

周田甜張朋輝顧文楠自身免疫病

AID重癥肌無力主講人：靳雁1自身免疫病教學(xué)講義課件2PART1概述自身免疫自身免疫病PART1概述自身免疫自身免疫病3免疫耐受中樞耐受指胚胎期及出生后T，B淋巴細胞在中樞免疫器官發(fā)育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受

指成熟的T，B淋巴細胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而顯示免疫耐受。免疫耐受中樞耐受指胚胎期及出生后T，B淋巴細胞在4自身免疫病教學(xué)講義課件5概念：內(nèi)外因素導(dǎo)致自身免疫耐受被打破，使免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生持續(xù)遷延的免疫應(yīng)答，引起組織細胞損傷或功能異常而導(dǎo)致的疾病。體內(nèi)存在一定量的自身反應(yīng)性T/B細胞是自身免疫（?。┌l(fā)生的前提自身免疫病概念：內(nèi)外因素導(dǎo)致自身免疫耐受被打破，使免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)6免疫耐受打破自身免疫病免疫耐受打破自身免疫病71.隱蔽Ag的釋放

免疫豁免部位隱蔽抗原（BMP/精子/眼晶狀體/葡萄膜等）暴露（一）抗原因素Eg：男性不育：抗精子抗體

交感性眼炎：CTL一、誘發(fā)因素1.隱蔽Ag的釋放免疫豁免部位隱蔽抗原（BMP/精子/眼82.自身抗原改變理化、生物、藥物等因素改變自身抗原結(jié)構(gòu)產(chǎn)生新的抗原Eg:自身免疫性血細胞減少癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）

2.自身抗原改變理化、生物、藥物等因素改變自身抗原結(jié)構(gòu)產(chǎn)生新93.分子模擬：外來異嗜性Ag有些微生物與人體細胞或細胞外成分有相同或類似的抗原表位，在感染人體后激發(fā)針對微生物抗原的免疫應(yīng)答，也能攻擊含有相同或類似表位的人體細胞或細胞外成分。EBV與MBP→MS克薩奇病毒與胰島β細胞→IDDM3.分子模擬：外來異嗜性Ag有些微生物與人體細胞或細胞外成104.表位擴展：多次免疫應(yīng)答使自身抗原的隱蔽表位→優(yōu)勢表位如SLE：先抗組蛋白，再抗DNA4.表位擴展：多次免疫應(yīng)答使自身抗原的隱蔽表位→優(yōu)勢表位如S11初次免疫應(yīng)答再次免疫應(yīng)答表位2(隱蔽表位)表位1(優(yōu)勢表位)表位3(隱蔽表位)表位4(隱蔽表位)初次IR表位三次免疫應(yīng)答二次IR表位三次IR表位初次免疫應(yīng)答再次免疫應(yīng)答表位2(隱蔽表位)表位1(優(yōu)勢表位)12（二）遺傳因素DR2→肺腎綜合癥、MSDR3→MG、SLE、IDDM、甲亢DR4→RA、IDDMB27→強直性脊柱炎……

⒈HLA基因型與AID的易感性相關(guān)（二）遺傳因素DR2→肺腎綜合癥、MS⒈HLA基因型與AID131.性別

一些自身免疫疾病的易感性與性激素相關(guān)

女性：MS、SLE、RA男性：AS

老年人常見2.年齡老年人胸腺功能低下或衰老導(dǎo)致免疫功能紊亂（三）其它因素3.環(huán)境寒冷，潮濕，日曬SLE：紫外線→胸腺嘧啶二聚體增加，自身DNA自身免疫應(yīng)答的靶抗原1.性別一些自身免疫疾病的易感性與性激素相關(guān)14⒉與AID相關(guān)其它基因：CTLA-4基因突變→自身反應(yīng)性T細胞活化Fas/FasL基因缺陷→AICD障礙→自身反應(yīng)性T/B細胞增殖失控⒉與AID相關(guān)其它基因：CTLA-4基因突變→自身反應(yīng)性T細15常見的幾種人類自身免疫病自身免疫病自身抗原免疫應(yīng)答介導(dǎo)因素橋本甲狀腺炎甲狀腺素及細胞自身抗體Graves病甲狀腺刺激素受體自身抗體Ⅰ型糖尿病(IDDM)胰島β細胞Th1、自身抗體多發(fā)性硬化(MS)神經(jīng)髓鞘蛋白Th1、CTL及自身抗體重癥肌無力(MG)乙酰膽堿受體自身抗體強直性脊柱炎(AS)脊柱關(guān)節(jié)抗原CTL類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)關(guān)節(jié)滑膜、結(jié)締組織、IgG自身抗體、免疫復(fù)合物系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)DNA、核蛋白等自身抗體、免疫復(fù)合物常見的幾種人類自身免疫病自身免疫病自身抗原免疫應(yīng)答介導(dǎo)因素橋16自身免疫病的病理損傷機制自身抗體介導(dǎo)的自身免疫病P160自身抗體直接介導(dǎo)細胞破壞自身抗體直接介導(dǎo)細胞功能異常自身抗體與自身抗原形成免疫復(fù)合物介導(dǎo)細胞損傷自身免疫病的病理損傷機制自身抗體介導(dǎo)的自身免疫病P16017自身反應(yīng)性T淋巴細胞介導(dǎo)的自身免疫病參考IV型超敏反應(yīng)活化的CD4+Th1釋放多種細胞因子引起淋巴細胞、單核/巨噬細胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)活化的CD8+CTL對局部自身細胞有直接殺傷作用自身免疫病的病理損傷機制自身反應(yīng)性T淋巴細胞介導(dǎo)的自身免疫病自身免疫病的病理損傷機制18重癥肌無力MG重癥肌無力19概念是乙酰膽堿受體抗體（AChR－Ab）介導(dǎo)的、細胞免疫依賴的及補體參與的一種神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）處傳遞障礙的自身免疫性疾??；病變主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受體（Acetylcholinereceptor，AChR）。概念是乙酰膽堿受體抗體（AChR－Ab20發(fā)病機理發(fā)病機理21AChRAbAChAChR正常MG病因&發(fā)病機制AChRAbAChAChR正常MG病因&發(fā)病機制22病因及發(fā)病機制實驗性自身免疫性重癥肌無力（EAMG）Ptrick和Lindstrom（1973）應(yīng)用從電鰻電器管提取純化的AChR作為抗原，與福氏免疫家兔成功的制成了MG的動物模型。EAMG模型Lewis大鼠血清中可測到AChR－Ab，并證明該抗體結(jié)合部位就在突觸后膜AChR，用免疫熒光法檢測EAMG的突觸后膜，發(fā)現(xiàn)AChR數(shù)目大量減少。病因及發(fā)病機制實驗性自身免疫性重癥肌無力（EAMG）23病因及發(fā)病機制證明MG發(fā)病機制可能為體內(nèi)產(chǎn)生的AChR－Ab，在補體參與下與AChR發(fā)生應(yīng)答，足夠的循環(huán)抗體能使80％的肌肉AChR達到飽和，經(jīng)由補體介導(dǎo)的細胞膜溶解作用使AChR大量破壞，導(dǎo)致突觸后膜傳遞障礙而產(chǎn)生肌無力。80～90％MG患者外周血中也可檢到AChR特異抗體，在其他肌無力中一般不易檢出，對診斷本病有特征性意義。病因及發(fā)病機制證明MG發(fā)病機制可能為體內(nèi)產(chǎn)生的AChR－A24眼肌型：眼瞼下垂、復(fù)視，眼球運動受限，瞳孔括約肌不受累，雙側(cè)眼癥狀多不對稱等；延髓肌型：表情動作困難，示齒無力，咀嚼、進食和咽下困難，飲水嗆咳，聲音嘶啞或帶鼻音，抬頭困難，呼吸困難等；脊髓肌型：四肢無力，行走困難等；混合型：上述任兩種及以上混合。肌無力表現(xiàn)眼肌型：眼瞼下垂、復(fù)視，眼球運動受限，瞳孔括約肌不受累，雙側(cè)25

眼肌型重癥肌無力，患兒右眼上瞼下垂

眼肌型重癥肌無力，患兒右眼上瞼下垂26肌無力綜合征與MG肌無力綜合征與MG27AID防治原則

一、去除誘導(dǎo)自身免疫因素二、抑制自身免疫應(yīng)答三、建立對自身Ag的ITAID防治原則

一、去除誘導(dǎo)自身免疫因素28AChAChRAChRAb正常MG抗膽堿酯酶藥病因&發(fā)病機制AChAChRAChRAb正常MG抗膽堿酯酶藥病因&發(fā)病機制29Gravesdisease毒性彌漫性甲狀腺腫Gravesdisease毒性彌漫性甲狀腺腫30Figure11-7part2of2Gravesdisease毒性彌漫性甲狀腺腫Figure11-7part2of2Graves31ThankYouThankYou32自身免疫病

AID重癥肌無力重癥肌無力主講人：靳雁小組成員：靳雁閆婉玉單芳

周田甜張朋輝顧文楠自身免疫病

AID重癥肌無力主講人：靳雁33自身免疫病教學(xué)講義課件34PART1概述自身免疫自身免疫病PART1概述自身免疫自身免疫病35免疫耐受中樞耐受指胚胎期及出生后T，B淋巴細胞在中樞免疫器官發(fā)育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受

指成熟的T，B淋巴細胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而顯示免疫耐受。免疫耐受中樞耐受指胚胎期及出生后T，B淋巴細胞在36自身免疫病教學(xué)講義課件37概念：內(nèi)外因素導(dǎo)致自身免疫耐受被打破，使免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生持續(xù)遷延的免疫應(yīng)答，引起組織細胞損傷或功能異常而導(dǎo)致的疾病。體內(nèi)存在一定量的自身反應(yīng)性T/B細胞是自身免疫（病）發(fā)生的前提自身免疫病概念：內(nèi)外因素導(dǎo)致自身免疫耐受被打破，使免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)38免疫耐受打破自身免疫病免疫耐受打破自身免疫病391.隱蔽Ag的釋放

免疫豁免部位隱蔽抗原（BMP/精子/眼晶狀體/葡萄膜等）暴露（一）抗原因素Eg：男性不育：抗精子抗體

交感性眼炎：CTL一、誘發(fā)因素1.隱蔽Ag的釋放免疫豁免部位隱蔽抗原（BMP/精子/眼402.自身抗原改變理化、生物、藥物等因素改變自身抗原結(jié)構(gòu)產(chǎn)生新的抗原Eg:自身免疫性血細胞減少癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）

2.自身抗原改變理化、生物、藥物等因素改變自身抗原結(jié)構(gòu)產(chǎn)生新413.分子模擬：外來異嗜性Ag有些微生物與人體細胞或細胞外成分有相同或類似的抗原表位，在感染人體后激發(fā)針對微生物抗原的免疫應(yīng)答，也能攻擊含有相同或類似表位的人體細胞或細胞外成分。EBV與MBP→MS克薩奇病毒與胰島β細胞→IDDM3.分子模擬：外來異嗜性Ag有些微生物與人體細胞或細胞外成424.表位擴展：多次免疫應(yīng)答使自身抗原的隱蔽表位→優(yōu)勢表位如SLE：先抗組蛋白，再抗DNA4.表位擴展：多次免疫應(yīng)答使自身抗原的隱蔽表位→優(yōu)勢表位如S43初次免疫應(yīng)答再次免疫應(yīng)答表位2(隱蔽表位)表位1(優(yōu)勢表位)表位3(隱蔽表位)表位4(隱蔽表位)初次IR表位三次免疫應(yīng)答二次IR表位三次IR表位初次免疫應(yīng)答再次免疫應(yīng)答表位2(隱蔽表位)表位1(優(yōu)勢表位)44（二）遺傳因素DR2→肺腎綜合癥、MSDR3→MG、SLE、IDDM、甲亢DR4→RA、IDDMB27→強直性脊柱炎……

⒈HLA基因型與AID的易感性相關(guān)（二）遺傳因素DR2→肺腎綜合癥、MS⒈HLA基因型與AID451.性別

一些自身免疫疾病的易感性與性激素相關(guān)

女性：MS、SLE、RA男性：AS

老年人常見2.年齡老年人胸腺功能低下或衰老導(dǎo)致免疫功能紊亂（三）其它因素3.環(huán)境寒冷，潮濕，日曬SLE：紫外線→胸腺嘧啶二聚體增加，自身DNA自身免疫應(yīng)答的靶抗原1.性別一些自身免疫疾病的易感性與性激素相關(guān)46⒉與AID相關(guān)其它基因：CTLA-4基因突變→自身反應(yīng)性T細胞活化Fas/FasL基因缺陷→AICD障礙→自身反應(yīng)性T/B細胞增殖失控⒉與AID相關(guān)其它基因：CTLA-4基因突變→自身反應(yīng)性T細47常見的幾種人類自身免疫病自身免疫病自身抗原免疫應(yīng)答介導(dǎo)因素橋本甲狀腺炎甲狀腺素及細胞自身抗體Graves病甲狀腺刺激素受體自身抗體Ⅰ型糖尿病(IDDM)胰島β細胞Th1、自身抗體多發(fā)性硬化(MS)神經(jīng)髓鞘蛋白Th1、CTL及自身抗體重癥肌無力(MG)乙酰膽堿受體自身抗體強直性脊柱炎(AS)脊柱關(guān)節(jié)抗原CTL類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)關(guān)節(jié)滑膜、結(jié)締組織、IgG自身抗體、免疫復(fù)合物系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)DNA、核蛋白等自身抗體、免疫復(fù)合物常見的幾種人類自身免疫病自身免疫病自身抗原免疫應(yīng)答介導(dǎo)因素橋48自身免疫病的病理損傷機制自身抗體介導(dǎo)的自身免疫病P160自身抗體直接介導(dǎo)細胞破壞自身抗體直接介導(dǎo)細胞功能異常自身抗體與自身抗原形成免疫復(fù)合物介導(dǎo)細胞損傷自身免疫病的病理損傷機制自身抗體介導(dǎo)的自身免疫病P16049自身反應(yīng)性T淋巴細胞介導(dǎo)的自身免疫病參考IV型超敏反應(yīng)活化的CD4+Th1釋放多種細胞因子引起淋巴細胞、單核/巨噬細胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)活化的CD8+CTL對局部自身細胞有直接殺傷作用自身免疫病的病理損傷機制自身反應(yīng)性T淋巴細胞介導(dǎo)的自身免疫病自身免疫病的病理損傷機制50重癥肌無力MG重癥肌無力51概念是乙酰膽堿受體抗體（AChR－Ab）介導(dǎo)的、細胞免疫依賴的及補體參與的一種神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）處傳遞障礙的自身免疫性疾??；病變主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受體（Acetylcholinereceptor，AChR）。概念是乙酰膽堿受體抗體（AChR－Ab52發(fā)病機理發(fā)病機理53AChRAbAChAChR正常MG病因&發(fā)病機制AChRAbAChAChR正常MG病因&發(fā)病機制54病因及發(fā)病機制實驗性自身免疫性重癥肌無力（EAMG）Ptrick和Lindstrom（1973）應(yīng)用從電鰻電器管提取純化的AChR作為抗原，與福氏免疫家兔成功的制成了MG的動物模型。EAMG模型Lewis大鼠血清中可測到AChR－Ab，并證明該抗體結(jié)合部位就在突觸后膜AChR，用免疫熒光法檢測EAMG的突觸后膜，發(fā)現(xiàn)AChR數(shù)目大量減少。病因及發(fā)病機制實驗性自身免疫性重癥肌無力（EAMG）55病因及發(fā)病機制證明MG發(fā)病機制可能為體內(nèi)產(chǎn)生的AChR－Ab，在補體參與下與AChR發(fā)生應(yīng)答，足夠的循環(huán)抗體能使80％的肌肉AChR達到