凝血機(jī)制與抗凝藥物的新視點(diǎn)對(duì)凝血機(jī)制認(rèn)識(shí)的進(jìn)展

內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過(guò)程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428對(duì)傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纖維蛋白原纖維蛋白激活激活激活激活激活組織因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者無(wú)出血傾向?外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活激活XIIa因子參與接觸性血栓形成VIIa組織因子RenneT,etal.JEM.2005(202)2:271-281DavieEW,etal.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370IIa因子在凝血機(jī)制中的作用內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa組織因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48三大抗凝體系外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白XIIa接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活VIIa組織因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175組織因子途徑抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S肝素類(lèi)、戊糖及水蛭素抗凝作用位點(diǎn)VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918組織因子普通肝素低分子肝素

水蛭素

磺達(dá)肝癸鈉

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性肝素類(lèi)藥物作用機(jī)制示意圖ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175小結(jié)1.血栓形成途徑分為外源性血栓與接觸性血栓途徑血栓形成與內(nèi)皮損傷有關(guān)，XII因子參與接觸性血栓啟動(dòng)途徑IIa因子在凝血機(jī)制中的作用不容忽視不同抗凝藥物的抗Xa和抗IIa活性有所不同如何評(píng)價(jià)肝素類(lèi)抗凝藥物

預(yù)防接觸性血栓的能力ACT實(shí)驗(yàn)反應(yīng)抗凝藥物抗IIa活性外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白XIIa接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活VIIaLori-AnnLinkins,etal.ThrombosisResearch.2002;107:241–244CavusogluE,etal.JInvastveCardiol.2005;17:416-421組織因子ACT：白陶土+全血APTT:白陶土+血漿水蛭素(只具有抗IIa活性)可明顯延長(zhǎng)ACT水蛭素明顯延長(zhǎng)ACT水蛭素濃度(μg/ml)ACT(秒)DespotisGJ,etal.AnesthAnalg.2001;93:28–32只具有抗Xa活性的戊糖不延長(zhǎng)ACT戊糖無(wú)抗IIa活性，不延長(zhǎng)ACT磺達(dá)肝癸鈉氨基葡聚糖(抗XaU/ml)ACT比例Lori-AnnLinkins,etal.ThrombosisResearch.2002;107:241–244ACT的延長(zhǎng)與抗凝藥物抗IIa活性相關(guān)普通肝素依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉氨基葡聚糖(抗Xa

U/ml)ACT比例Lori-AnnLinkins,etal.ThrombosisResearch.2002;107:241–244肝素類(lèi)對(duì)ACT影響可反映其抗IIa活性普通肝素、達(dá)肝素對(duì)ACT的影響藥物濃度(U/ml)y=134.07x+136.58r=0.99y=60.6x+129.52r=0.99普通肝素MarmurJD,etal.JAmCollofCardiol.2003;14:394–402達(dá)肝素ACT(秒)患者比例OASIS5導(dǎo)管相關(guān)血栓事件P=0.001OASIS5+6導(dǎo)管血栓TheOASIS-5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76PCI前應(yīng)用UFH導(dǎo)管血栓發(fā)生率減少所有PCIPCI前用UFH與UFH/LMWH相比，戊糖增加導(dǎo)管血栓發(fā)生率患者比例患者比例患者比例MarmurJD,etal.JInvastiveCardiol.2008;20:323-327達(dá)肝素在PCI術(shù)中應(yīng)用安全性良好達(dá)肝素在PCI中的應(yīng)用流程擇期或急診PCI達(dá)肝素IV50IU/Kg175秒(應(yīng)用IIb/IIIa抑制劑)200秒(未應(yīng)用IIb/IIIa抑制劑)最低目標(biāo)ACT復(fù)合終點(diǎn)包括：死亡、非致死性MI、再次血管重建按每增加達(dá)肝素10IU/Kg，ACT延長(zhǎng)10秒計(jì)算給藥未達(dá)標(biāo)者總結(jié)血栓啟動(dòng)途徑分為內(nèi)源性途徑即接觸性血栓途徑，和外源性途徑IIa因子在血栓形成中的作用不容忽視抗凝藥物抗IIa活性可反應(yīng)其抗接觸性血栓的能力達(dá)肝素抗Xa/抗IIa比值更趨合理，可有效安全用于A(yíng)CS接受PCI治療患者史旭波

胡大一《臨床薈萃》第23卷22期1597-1599Q&A既然因子X(jué)a是激活I(lǐng)Ia的主要因子，為什么戊糖抗Xa后不能完全抑制IIa活性？也就是不能夠延長(zhǎng)ACT?血栓形成由外源性途徑開(kāi)始外源性途徑DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832Va因子對(duì)Xa因子有保護(hù)作用殘余活性(%)時(shí)間(分)無(wú)Va因子，無(wú)磷脂加入Va因子無(wú)Va因子，有磷脂(促凝血作用)戊糖=1000nMVa因子存在時(shí)對(duì)抗戊糖抗Xa因子作用RezaieAR.Blood.2001;97:2308-2313戊糖=25nM殘余活性(%)時(shí)間(分)H70=100nMVa因子對(duì)Xa因子有保護(hù)作用RezaieAR.Blood.2001;97:2308-2313無(wú)Va因子，無(wú)磷脂加入Va因子無(wú)Va因子，有磷脂(促凝血作用)H70=1nMVa因子存在時(shí)對(duì)抗肝素抗Xa因子作用DX-9065隨劑量增加可明顯延長(zhǎng)ACT測(cè)量活化的凝血時(shí)間評(píng)估DX-9065的抗凝效果DX-9065濃度(μg/ml)TobuM,etal.ClinApplThrombosis/Hemostasis.2003(9)1: