蟲堡！墜查暨痘盤查?。眩?！生！旦箜絲鲞笠！塑￡坐！』￡型ｉ?。。骸辏。⌒?！翌！！?。。海m：絲塑?。海】寡“逅幬锘蚨鄳B(tài)性與出血的關(guān)系袁晉青張佳慧經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ＰＣＩ）與抗血小板藥物的發(fā)展，尤其是阿司匹林聯(lián)合Ｐ２Ｙ。：受體拮抗劑的應(yīng)用，使急性冠狀動脈綜合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ）及ＰＣＩ患者的缺血事件顯著降低，但出血發(fā)生率相應(yīng)增加，導(dǎo)致預(yù)后不良。近年來，有關(guān)遺傳基因在出血高危患者發(fā)病機制中的作用，以及通過基因檢測提高對出血風(fēng)險的預(yù)測水平，已成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點。本文重點討論遺傳基因?qū)Γ校茫尚g(shù)后雙聯(lián)抗血小板患者出血的影響及預(yù)測價值。一、出血的發(fā)生率及危害關(guān)于ＰＣＩ圍手術(shù)期出血的發(fā)生率報道不一，從２．２％～１４％不等，病情越重出血率越高。出血與ＡＣＳ及ＰＣＩ患者病殘率及死亡率的增加密切相關(guān)。隨著ＧＵＳＴＯ分級出血嚴(yán)重程度的增加，３０ｄ和６個月病死率均不斷增加。出血事件所引發(fā)的貧血、輸血率增加和停止抗栓治療，均導(dǎo)致近、遠期病死率增加。ＡＣＵＩＴＹ試驗顯示嚴(yán)重出血與遠期（１年）死亡風(fēng)險增高顯著相關(guān)…?；仡櫺苑治鲲@示，輸血是院內(nèi)與１年病死率的獨立預(yù)測因子，ＡＣＳ患者接受輸血將導(dǎo)致３０ｄ死亡風(fēng)險增加近４倍舊Ｊ。二、出血危險的預(yù)測鑒于出血所引發(fā)的嚴(yán)重危害，在ＰＣＩ術(shù)后雙聯(lián)抗血小板期間，識別出血高?；颊撸⒔⑽ｋU分層和有效的預(yù)測方法是預(yù)防出血的基礎(chǔ)。雖然與出血相關(guān)的臨床危險因素明確，但由于出血是多種因素共同作用所致且難以預(yù)測。以往單一或２種方法的預(yù)測能力極為有限，而聯(lián)合幾種預(yù)測方法能更為可靠地識別高?；颊?，可靠識別高危患者是預(yù)防出血的關(guān)鍵。目前臨床用于出血風(fēng)險評估的方法主要包括４個方面：即出血風(fēng)險評分、遺傳學(xué)分析、血小板功能檢測和止血試驗。ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７５８，２０１６．０２．００３基金項目：國家自然科學(xué)基金（８１４７０４８６）作者單位：１０００３７中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院國家心血管病中心阜外醫(yī)院心內(nèi)科通信作者：袁晉青，Ｅｍａｉｌ：ｊｑｙｕａｎ２９００７＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ．專題筆談．ＣＲＵＳＡＤＥ評分是用于評估ＡＣＳ和ＰＣＩ術(shù)后患者院內(nèi)出血風(fēng)險的主要工具，包括入院時的８項基線指標(biāo)：性別、糖尿病史、血管病史、心率、收縮壓、慢性心力衰竭體征、基線血細胞比容和肌酐清除率”１。然而ＣＲＵＳＡＤＥ評分也有不足之處，僅使用基線指標(biāo)評估出血風(fēng)險，并未包括住院后的治療因素。源于ＡＣＵＩＴＹ研究和ＨＯＲＩＺＯＮＳ－ＡＭＩ研究的ＡＣＵＩＴＹ出血評分包括６項基線指標(biāo)［女性、高齡、血肌酐升高、白細胞計數(shù)、貧血、非ＳＴ段抬高心肌梗死或ｓＴ段抬高心肌梗死（ＳＴＥＭＩ）］和１項治療因素（使用肝素和糖蛋白ＩＩｂ／ｍａ受體抑制劑而非比伐蘆定）。４Ｊ。然而，ＡＣＵＩＴＹ評分尚未在獨立人群中得以驗證，而橈動脈路徑、小劑量肝素、比伐蘆定的使用、強效Ｐ２Ｙ。：受體拮抗劑的應(yīng)用等臨床因素均會改變該評分的預(yù)測價值。ＣＲＵＳＡＤＥ評分和ＡＣＵＩＴＹ出血評分是用于評估ＡＣＳ和ＰＣＩ術(shù)后患者院內(nèi)出血風(fēng)險的主要工具。盡管上述２種評分方法存在某些局限性，但對ＡＣＳ患者ＰＣＩ術(shù)后出血均有一定的預(yù)測價值，其中ＣＲＵＳＡＤＥ評分的識別力更好。２０１５年歐洲心臟病學(xué)會非ＳＴ段抬高型ＡＣＳ指南推薦可考慮應(yīng)用ＣＲＵＳＡＤＥ評分評估冠狀動脈造影患者的出血風(fēng)險呤Ｊ。除風(fēng)險評分外，近年來相關(guān)研究表明，通過血小板功能儀可檢測雙聯(lián)抗血小板患者殘余血小板反應(yīng)性，血小板反應(yīng)性降低即血小板低反應(yīng)性與更高出血風(fēng)險有相關(guān)性，為獨立危險因素。其中ＶｅｒｉｆｙＮｏｗＰ２Ｙ，：、ＶＡＳＰＰＲＩ和光學(xué)比濁法對出血預(yù)測更有價值，國內(nèi)Ｚｈａｎｇ等∞ｏ對血栓彈力圖的研究發(fā)現(xiàn)二磷酸腺苷（ＡＤＰ）抑制率也與出血風(fēng)險相關(guān)。但上述各種血小板功能檢測方法所發(fā)現(xiàn)的血小板低反應(yīng)性與出血的相關(guān)性強度不同，研究結(jié)果差異明顯，甚至完全相反?？傮w而言，血小板功能檢測對出血的預(yù)測價值十分有限。其原因可能與相關(guān)研究所入選患者的ＰＣＩ指征、臨床特征、采血時間點和定義標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。未來尚需設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗和采血時間以驗證血小板功能檢測對出血的預(yù)測價值。萬方數(shù)據(jù)主堡：堅魚筐痘苤壹！?。?！至！旦笠絲鲞筮！塑墜ｉ！』￡！鯉ｉ！?。海牛。⌒托停。眩。。海。。。航z№：！三、出血的遺傳因素除傳統(tǒng)的出血危險因素外，在ＰＣＩ術(shù)后雙聯(lián)抗血小板期間，遺傳因素尤其是基因多態(tài)性對出血的影響及預(yù)測價值成為研究的熱點。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)遺傳基因通過影響Ｐ２Ｙ，：受體拮抗劑的吸收、氧化、代謝及藥物的生物利用度，從而導(dǎo)致出血風(fēng)險增高。１．氯吡格雷：細胞色素Ｐ４５０２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）基因在氯吡格雷的代謝轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ＣＹＰ２Ｃ１９木１７功能獲得等位基因通過增加氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的生物利用度而降低血小板反應(yīng)性。而ＣＹＰ２Ｃ１９木２和木３功能缺失等位基因則通過影響酶的功能使代謝產(chǎn)物的活性降低，導(dǎo)致血小板高反應(yīng)性。對于服用氯吡格雷的患者，以高加索人群為受試者的前瞻性研究均顯示，攜帶ＣＹＰ２Ｃ１９：Ｉｃ１７等位基因者，無論雜合子（Ｄ尺＝１．８５，９５％ＣＩ１．１９—２．８６，Ｐ＝０．００６），還是純合子（ＯＲ＝３．４１，９５％Ｃ／１．４２～８．１７，Ｐ＝０．００６）均與出血風(fēng)險增高顯著相關(guān)，為小出血或嚴(yán)重出血的獨立預(yù)測因素【７－９］。ＰＬＡＴＯ研究結(jié)果表明，服用氯吡格雷的患者中，與只攜帶野生型等位基因者相比，攜帶ＣＹＰ２Ｃ１９，Ｉｃ１７等位基因者出血事件明顯更高（１０．８％比８．７％，Ｐ＝０．０２２）¨…。但２項以亞洲人群（中國與韓國）為受試者的研究均未發(fā)現(xiàn)ＣＹＰ２Ｃ１９木１７與出血存在相關(guān)性∞，¨Ｊ。原因在于種族差異，相比高加索人群ＣＹＰ２Ｃ１９冰１７攜帶率１５％一４１％，亞洲人群ＣＹＰ２Ｃ１９木１７等位基因攜帶率極低（１．６％～２．４％）。另有研究根據(jù)ＣＹＰ２Ｃ１９木２，宰３和豐１７的攜帶情況將受試者按Ｐ２Ｙ，：受體拮抗劑代謝速度進行分組，僅在ＰＯＰＵＬＡＲ研究結(jié)果顯示快代謝型與出血顯著相關(guān)¨２｜，大部分研究均未發(fā)現(xiàn)各代謝組出血發(fā)生率存在明顯差異。ＡＢＣＢｌ基因編碼腸上皮細胞中的藥物轉(zhuǎn)運體Ｐ．糖蛋白，在氯吡格雷的吸收過程中發(fā)揮重要作用。ＡＢＣＢｌ基因多態(tài)性位點Ｃ３４３５Ｔ已證實能減弱腸上皮藥物轉(zhuǎn)運體的功能，因此推測其可以增加氯吡格雷的吸收而引發(fā)出血。國內(nèi)Ｚｈａｎｇ等舊１的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)ＡＢＣＢｌＣ３４３５Ｔ位點攜帶可以增加ＳＴＥＭＩ患者ＰＣＩ術(shù)后大出血風(fēng)險，同時發(fā)現(xiàn)ＡＢＣＢｌ基因中另一個多態(tài)性位點ｒｓ７７７９５６２攜帶者出血風(fēng)險顯著降低。然而，目前關(guān)于ＡＢＣＢｌ基因多態(tài)性位點與出血相關(guān)性的研究結(jié)論并不一致，ＰＬＡＴＯ研究遺傳學(xué)亞組分析結(jié)果顯示氯吡格雷組Ｃ３４３５Ｔ與出血無相關(guān)性¨…。Ｐ２ＲＹ，：基因編碼血小板膜蛋白Ｐ２Ｙ。：受體，在ＡＤＰ誘導(dǎo)的血小板活化、聚集，信號傳導(dǎo)過程中具有關(guān)鍵作用。氯吡格雷通過阻斷Ｐ２Ｙ。：受體發(fā)揮抗血小板作用。Ｆｏｎｔａｎａ等¨糾首次將Ｐ２ＲＹ，２基因上完全連鎖的４個多態(tài)性位點ｒｓ２０４６９３４、ｒｓｌ０９３５８３８、ｒｓ５８５３５１７和ｒｓ６８０９６９９命名為Ｈ２單倍型，而沒有上述變異的稱為Ｈ１單倍型。目前已有研究證實，Ｈ２／Ｈ２單倍型純合子患者對氯吡格雷具有高反應(yīng)性【１４］；在使用坎格雷洛（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ）之后出現(xiàn)血小板抑制率明顯增高¨５｜。上述結(jié)論均提示Ｈ２單倍型攜帶者出血風(fēng)險可能增高。國內(nèi)Ｚｈａｎｇ等¨釗研究發(fā)現(xiàn)，ＳＴＥＭＩ患者ＰＣＩ術(shù)后接受氯吡格雷治療者，Ｈ２單倍型中的一個多態(tài)性位點ｒｓ６８０９６９９是大出血的獨立預(yù)測因子。ＰＯＮｌ是氯吡格雷肝臟活化過程的限速酶，研究發(fā)現(xiàn)Ｑ１９２Ｒ多態(tài)性位點與更為有效的氯吡格雷生物活化相關(guān)。目前關(guān)于ＰＯＮｌ基因多態(tài)性與出血相關(guān)性研究尚無一致結(jié)論。Ｂｏｕｍａｎ等０１７］對１９８２例高加索人群的研究顯示，在１２個月隨訪期，ＲＲｌ９２純合子大出血發(fā)生率顯著高于ＱＱｌ９２純合子。Ｋａｎｇ等¨馴在５３８例中國患者的６個月隨訪結(jié)果顯示：Ｒ１９２攜帶與出血風(fēng)險降低顯著相關(guān)，而Ｌ５５Ｍ攜帶者出血風(fēng)險增高。但國內(nèi)Ｔａｎｇ等¨引對６７０例中國人群的研究未發(fā)現(xiàn)ＰｏＮｌ基因與出血有相關(guān)性。２．普拉格雷和替格瑞洛：目前對于普拉格雷和替格瑞洛基因多態(tài)性與出血關(guān)系的研究較少。ＣＹＰ２Ｃ１９基因在普拉格雷代謝轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮的作用與氯吡格雷類似。Ｇｕｉｓｓｅｔ等Ⅲ１結(jié)果顯示，對于服用普拉格雷的患者，高加索人群中ＣＹＰ２Ｃ１９木１７等位基因攜帶者出血風(fēng)險顯著高于非攜帶者（２３％比１１％，ＯＲ＝２．５，９５％ＣＩ：１．２～５．４，Ｐ＝０．０２）；但目前尚無亞洲人群的相關(guān)研究數(shù)據(jù)。ＰＬＡＴＯ研究結(jié)果表明，服用替格瑞洛的患者，出血風(fēng)險與ＣＹＰ２Ｃ１９基因多態(tài)性無關(guān)¨…。ＡＢＣＢｌ基因在普拉格雷和替格瑞洛的吸收過程中同樣發(fā)揮重要作用。然而，ＰＬＡＴＯ研究遺傳學(xué)亞組分析結(jié)果顯示，服用替格瑞洛的患者是否攜帶Ｃ３４３５Ｔ與出血無相關(guān)性¨…。近期研究者對ＰＬＡＴＯ入組人群進行的ＧＷＡＳ研究結(jié)果顯示，尚未發(fā)現(xiàn)任何替格瑞洛代謝相關(guān)的基因多態(tài)性位點與出血具有顯著關(guān)聯(lián)性舊“?？傊z傳因素對出血的影響在國內(nèi)外人群顯著不同，存在明顯地域種族差異。在高加索人群的研究均顯示攜帶ＣＹＰ２Ｃ１９?fàn)浚保返任换蚺c出血風(fēng)險增高顯著相關(guān)，是出血獨立預(yù)測因素；而亞洲人萬方數(shù)據(jù)生堡！墜查簧題苤查！Ｑ！魚生！旦筮竺鲞筻！翅墾！也』魚型ｉ！?。骸辏。∫?！翌２１１１：ｙ！?。航z№：！群，包括中國人因ＣＹＰ２Ｃ１９卑１７攜帶率極低，故相關(guān)研究均未發(fā)現(xiàn)ＣＹＰ２Ｃ１９水１７與出血存在相關(guān)性。國內(nèi)有限的研究表明ＡＢＣＢｌ基因多態(tài)性和Ｐ２ＲＹ，：基因多態(tài)性是影響中國人出血的主要遺傳因素。目前，基因多態(tài)性并非出血的強預(yù)測因素，也無資料顯示基因型和出血間存在直接相關(guān)性。盡管如此，基因多態(tài)性仍可作為重要的出血危險因素之一，與其他預(yù)測工具聯(lián)合應(yīng)用有可能提高對出血的預(yù)測價值。未來雙聯(lián)抗血小板發(fā)生出血的遺傳機制以及遺傳基因?qū)Τ鲅念A(yù)測價值仍需進一步研究論證。綜上所述，ＰＣＩ術(shù)后雙聯(lián)抗血小板所引發(fā)的出血為多因素所致，對于個體患者臨床也難以精確預(yù)測。未來的研究方向應(yīng)集中于多項危險因素的聯(lián)合評估，如血小板功能檢測、基因多態(tài)性和患者相關(guān)危險因素，以提高對出血的預(yù)測價值。在臨床實踐中，通過結(jié)合患者特征、血小板功能檢測和基因多態(tài)性，識別最高危出血患者，并制定個體化治療方案將有助于預(yù)防出血并發(fā)癥。參考文獻［１］ＭｅｈｒａｎＲ，ＰｏｃｏｃｋｓＪ，ＳｔｏｎｅＧＷ，ｅｔａＬＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｏｆｍａｊｏｒｂｌｅｅｄｉｎｇａｎｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｔｉｍｉｎｇｏｆｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｗｉｔｈｎｏｎ—ＳＴ?ｅｌｅｖａｔｉｏｎａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：ａｒｉｓｋｍｏｄｅｌ婦ｎｔｈｅＡＣ唧ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，瑚９，３０（１２）：１４５７．１４６６．Ｄ０１：１０．１０９３／ｅｕｒｈｅａｒｔｊ／ｅｈｐｌｌ０．［２］ＧｕｔｉｅｒｒｅｚＡ，ＲａｏＳＶ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｏｕｔｃｏｍｅｓ，ａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇｉｎｎｏｎ—ｓＴ．ｅｌｅｖａｔｉｏｎａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ【ＪＩ．ＣｌｅｖｅＣｌｉｎＪＭｅｄ，２０１０，７７（６）：３６９－３７９．ＤＯＩ：１０．３９４９／ｃｃｊｍ．７７ａ．０９１４２．『３］ＳｕｂｈｅｒｗａｌＳ，ＢａｃｈＲＧ，ＣｈｅｎＡＹ，ｅｔａ１．Ｂａｓｅｌｉｎｅｒｉｓｋｏｆｍａｊｏｒｂｌｅｅｄｉｎｇｉｎｎｏｎ—ＳＴ．ｓｅｇｍｅｎｔ—ｅｌｅｖａｔｉｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｔｈｅＣＲＵＳＡＤＥ（ｃａｎｒａｐｉｄｒｉｓｋｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｕｎｓｔａｂｌｅａｎｇｉｎａｐａｔｉｅｎｔｓｓｕｐｐｒｅｓｓａｄｖｅｒｓｅｏｕｔｃｏｍｅｓｗｉｔｈｅａｒｌｙｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＡＣＣ／ＡＨＡｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）ｂｌｅｅｄｉｎｇＳＣＯｒｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００９，１１９（１４）：１８７３?１８８２．ＤＯＩ：１０．１１６１／ＣＩＲＣＵＬ枷０ＮＡＨＡ．１０８．８２８５４１．［４］ＭｅｈｒａｎＲ，ＰｏｃｏｃｋＳＪ，ＮｉｋｏｌｓｋｙＥ，ｅｔａ１．Ａｒｉｓｋｓｃｏｒｅｔｏｐｒｅｄｉｃｔｂｌｅｅｄｉｎｇｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．ＪＡｍｃｏｕＣａｒｄｉｏｌ，２０１０，５５（２３）：２５５６－２５６６．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｃ．２００９．０９．０７６．ｆ５］ＲｏｆｆｉＭ，ＰａｔｒｏｎｏＣ，Ｃｏ［１ｅｔＪＰ，ｅｔａ１．２０１５ＥＳＣｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓＩｎｐａｔｉｅｎｔｓｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｗｉｔｈｏｕｔｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔＳＴ．ｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＲｅｖＥｓｐＣａｒｄｉｏｌ（ＥｎｇｌＥｄ），２０１５，６８（１２）：１１２５．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｒｅｃ．２０１５．１０．００９．【６］ＺｈａｎｇｊＨ，ＴａｎｇＸＦ，ＺｈａｎｇＹ，ｅｔａ１．ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＡＢＣＢｌｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ｔｈｒｏｍｂｏｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙａｎｄｒｉｓｋｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇｅｖｅｎｔｓｉｎｅｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ—ｔｒｅａｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＳＴ—ｅｌｅｖａｔｉｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＴｈｒｏｍｂＲｅｓ，２０１４，１３４（５）：９７０－９７５．ＤＯｔ：１０．１０１６／ｊ．ｔｈｒｏｍｒｅｓ．２０１４．０８．０１７。［７］ＳｉｂｂｉｎｇＤ，ＫｏｃｈＷ，ＧｅｈｈａｒｄＤ，ｅｔａ１．Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ２Ｃ１９｛１７ａｌｌｅｌｉｅｖａｒｉａｎｔ，ｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ，ｂｌｅｅｄｉｎｇｅｖｅｎｔｓ，ａｎｄｓｔｅｎｔｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｉｎｅｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ—ｔｒｅａｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｒｏｎａｒｙｓｔｅｎｔｐｌａｃｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１０，１２１（４）：５１２－５１８．ＤＯｔ：１０．１１６１／ＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮＡＨ丸１０９．８８５１９４．?９５?ｆ８］ＤａｉｚＬ．ＣｈｅｎＨ，ｗｕｘＹ．ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０２Ｃ１９｝１７ｇｅｎｏｔｙｐｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎａｎｄｂｌｅｅｄｉｎｇｒｉｓｋｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｌｏｏｄｓｔａｓｉｓｓｙｎｄｒｏｍｅｏｆｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅＩＴｄｉｓｅａｓｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ［Ｊ］．ＪＣｈｉｎＩｎｔｅｇｒＭｅｄ，２０１２，１０：６４７－６５４．ＤＯＩ：１０．３７３６／ｉｅｉｍ２０１２０６０８．ｆ９１ＣａｍｐｏＧ，ＰａｒｒｉｎｅｌｌｏＧ，ＦｅｒｒａｒｅｓｉＰ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｏｎ．ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｐｌａｔｅｌｅｔｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｖｅｒｔｉｍｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅ【Ｊ］．ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ，２０１１，５７（２５）：２４７４－２４８３．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｉａｃｃ．２０１０．１２．０４７．［１０］ＷａｌｌｅｎｔｉｎＬ，ＪａｍｅｓＳ，ＳｔｏｒｅｙＲＦ，ｅｔａ１．ＥｔｉｅｃｔｏｆＣＹＰ２Ｃ１９ａｎｄＡＢＣＢｌｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｎｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｔｉｃａｇｒｅｌｏｒｖｅｒｓｕｓｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｏｒａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：ａｇｅｎｅｔｉｃｓｕｂｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅＰＬＡＴＯｔｒｉｍ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１０，３７６（９７４９）：１３２０．１３２８．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１０）６１２７４－３．ｆ１１１ＰａｒｋＭＷ，ＨｅｒＳＨ，ＫｉｍＨＳ，ｅｔａ１．ＩｍｐａｃｔｏｆｔｈｅｃＹＰ２Ｃ１９｛１７ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｔｈｅｒａｐｙｉｎＡｓｉａｎｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｌＪｊ．ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔＧｅｎｏｍｉｃｓ，２０１３，２３（１０）：５５８－５６２．ＤＯＩ：１０．１０９７／ＦＰＣ．０ｂ０１３ｅ３２８３６４ｅｂ９２．（１２］ＨａｒｌｎｓｚｅＡＭ，ｖａｎＷｅｒｋｕｍＪＷ，ＨａｃｋｅｎｇＣＭ，ｅｔａ１．ＴｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＣＹＰ２Ｃ１９｝２ａｎｄ｝１７ｏｎｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｌａｔｅｌｅｔｒｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｂｌｅｅｄｉｎｇｅｖｅｎｔｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｅｌｅｃｔｉｖｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｔｃｎｔｉｎｇ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔＧｅｎｏｍｉｃｓ，２０１２，２２（３）：１６９—１７５．ＤＯｔ：１０．１０９７／ＦＰＣ．０ｂ０１３ｅ３２８３４妤６ｅ３．［１３３ＦｏｎｔａｎａＰ，ＤｕｐｏｎｔＡ，ＧａｎｄｒｉｌｌｅＳ，ｅｔａ１．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ—ｉｎｄｕｃｅｄｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＰ２Ｙ１２ｇｅｎｅｓｅｑｕｅｎｃｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓｉｎｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００３，１０８（８）：９８９－９９５．ＤＯＩ：１０．１１６Ｉ／０１．ＣＩＲ．０００００８５０７３．６９１８９．８８．［１４］ＧａｌｉｄＥ，Ｖｒｂａｎｉ６Ｌ，Ｋａｐｉｔａｎｏｖｉ６Ｓ，ｅｔａ１．Ｐ２ＲＹｌ２ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｅｆｆｅｃｔｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｏｎｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ『Ｊ］．ＣｏｌｌＡｎｔｒｏｐｏｌ，２０１３。３７（２）：４９１－４９８．［１５］ＯｅｓｔｒｅｉｅｈＪＨ，ＳｔｅｉｎｈｕｂｌＳＲ，ＦｅｒｒａｒｉｓＳＰ，ｅｔａ１．ＥｆｆｅｃｔｏｆｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎｉｎＰ２Ｙ１２ｏｎＴＲＡＰ—ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｐｌａｔｅｌｅｔｒｅｓＤｏｎｓｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．ＪＴｈｒｏｍｂＴｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ，２０１４，３８（３）：３７２—３７９．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓｌ１２３９Ｄ１４—１０５８＿５．［１６］ＺｈａｎｇＪＨ，ＷａｎｇＪ，ＴａｎｇＸＦ，ｅｔａ１．ＥｆｆｅｃｔｏｆｐｌａｔｅｌｅｔｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｐｅｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｎｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎＳＴ—ｅｌｅｖａｔｉｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｐａｔｉｅｎｔｓａｆｔｅｒｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，２０１５：１－５．ＤＯＩ：１０．３１０９／０９５３７１０４．２０１５．１０３４０９６．［１７］ＢｏｕｍａｎＩＬｌ，ＳｃｈｏｍｉｇＥ，ｖａｉｌＷｅｒｋｕｍＪＷ，ｅｔａ１．Ｐａｒａｏｘｏｎａｓｅ一１ｉｓａｍａｊｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｅｆｆｉｃａｃｙ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０１１．１７（１）：ｌｌＯ．１１６．Ｄ０ｌ：１０．１０３８／ｎｍ．２２８１．［１８］ＫａｎｇＹＨ，ＬａｏＨＹ，ｗｕＨ，ｅｔａ１．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＰＯＮｌｇｅｎｏｔｙｐ