原料藥檢驗(yàn)項目解析⑴性狀：（外觀、理化性質(zhì)）外觀、臭、味，是一種感觀規(guī)定,沒有確切的法定檢驗(yàn)方法。USP中雖列有“氣味的檢查方法”，但明確指出氣味僅是說明性的，不構(gòu)成法定標(biāo)準(zhǔn)的組成部分。USP自20版起，已將“性狀”和“溶解度”自正文品種中刪去，而匯總列于全書后部的參考表中，并說明它們不是純度的標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法，不作為法定標(biāo)準(zhǔn)。CP考慮到藥品的外觀性狀與其質(zhì)量間有一定關(guān)聯(lián)，可對藥品的質(zhì)量作出初步評價，故在正文中仍予以保留，但在凡例中明確“遇有對藥品的晶型、細(xì)度或溶液的顏色需作嚴(yán)格控制時，應(yīng)在檢查項下另作具體規(guī)定。對于外觀的描述，氣或液體一般用“無色”，固體藥物用“白色”或“類白色”，盡量避免用特殊的形容詞如琥珀色等，有色藥物應(yīng)根據(jù)應(yīng)有的色澤加以描述。臭，是指藥品本身所固有的，不包括因混有不應(yīng)有的殘留有機(jī)溶劑而帶入異臭，具有特有味覺的藥品，必須加以記述，如酸、辣、等，但毒藥、劇藥、麻醉藥可不作“味”的記述。凡有引濕、風(fēng)化、遇光變質(zhì)等與貯藏條件有關(guān)的性質(zhì)均應(yīng)擇要記述。熔點(diǎn)：不同晶型間熔點(diǎn)一般不同，可用于基本的晶型判斷。在一定程度上反映藥品的純度，熔距越短或終熔點(diǎn)越接近高限，純度越高。根據(jù)熔點(diǎn)、熔距，可鑒別、檢查該藥品的純雜程度，熔點(diǎn)范圍一般為3°C-4°C,個別品種可放寬至6°C；熔距不可過寬，一般不超過2°C。適于測定熔點(diǎn)的藥品應(yīng)是在熔點(diǎn)以下遇熱時晶型不轉(zhuǎn)化，其初熔與全熔易于判斷的品種。對熔融時同時分解的藥品，要記錄熔融時的現(xiàn)象，如變色，產(chǎn)生氣泡等。通常當(dāng)供試品開始局部液化，毛細(xì)管中出現(xiàn)液滴或開始產(chǎn)生氣泡時的溫度作為初熔溫度，至供試品固相消失全部液化時作為全熔溫度。有時固相消失不明顯，則以供試品分解并開始膨脹時的溫度作為全熔溫度。對熔點(diǎn)難以判斷或熔融時同時分解的品種可以使用DSC熱分析法予以說明。熔點(diǎn)在200C以上并同時分解的品種，一般不將熔點(diǎn)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。溶解度：會因結(jié)晶溶劑的不同導(dǎo)致結(jié)果的差異性，一般不做硬性規(guī)定，酌情處理。溶劑選擇上，應(yīng)盡量采用與藥品溶解特性密切相關(guān)、與精制、質(zhì)量測定、制劑處方與工藝有關(guān)的溶劑。一般采用藥典凡例中分等級的方式（極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶），品種應(yīng)簡化，并避免使用昂貴或不常用的溶劑，在酸或堿性溶液中的溶解度放在最后，所用酸或堿性溶液要注明濃度（不要用稀酸或稀堿）。操作時樣品一定要研細(xì)后進(jìn)行。溶解度在一定程度上反映藥品的純度。CP與BP和USP的“不作法定要求”有所不同，并明確“遇有對在特定溶劑中的溶解性能需作嚴(yán)格控制時，應(yīng)在檢查項下另作具體規(guī)定，如甲醇溶液的澄清度（奮乃靜）。其他理化性質(zhì)如比旋度、相對密度、餾程、折光率、黏度等均一定程度反映物質(zhì)的質(zhì)量或某種特性，在必要時考慮進(jìn)行列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。⑵鑒別：鑒別是為了驗(yàn)證已知藥物的真?zhèn)?，而不是鑒別未知藥物的組成和結(jié)構(gòu)，只要選用專屬性較強(qiáng)的方法，就可以鑒別真?zhèn)巍２灰肆_列過多條目通常標(biāo)準(zhǔn)中采用2-4種方法進(jìn)行鑒別（USP平均每個品種只收載1?72個、BP收載1?84個）。不過由于儀器的廣泛使用，最新的標(biāo)準(zhǔn)一般均采用色譜方法進(jìn)行鑒別。⑶檢查：所有檢查均可歸納為有效性、雜質(zhì)、安全性三方面。有效性檢查：主要與藥物的狀態(tài)和結(jié)構(gòu)有關(guān)。1、顆粒細(xì)度或粒度檢查用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性藥物，控制細(xì)度，要求達(dá)到微粉化，以利于吸收。粒度對生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性均有較大的影響，必要時需測定粒度，粒度分布，并規(guī)定限度。2、結(jié)晶性檢查中國藥典列入附錄《結(jié)晶性檢查法》，在偏光顯微鏡下檢測，用以檢查是否為晶體，但不能區(qū)別晶體。3、晶型各晶型具有相同表觀溶解度，或者各晶型皆易溶于水，此時各晶型一般不會影響藥物的體內(nèi)生物利用度，便無需擬定。如各晶型具有不同表觀溶解度，即有屬于低溶解性的晶型，此時則應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定晶型檢測。定可通過熔點(diǎn)、紅外光譜、粉末x-射線衍射、熱分析等方法進(jìn)行檢測，并應(yīng)與國外文獻(xiàn)圖譜/數(shù)據(jù)或國外上市原料藥比較.不能用國外上市制劑提取得到的原料藥作對照。晶型研究目的:A、保證在制備和貯存過程中，藥物在劑型中物理化學(xué)穩(wěn)定性。B、提高藥物的生物利用度，減少毒性，增進(jìn)治療效果。C、保證每批生產(chǎn)的藥物間的等效性。D、改善藥物粉末的壓片性能。4、制酸力:抗酸藥的主要質(zhì)量指標(biāo),在指定的實(shí)驗(yàn)條件下，以每1g供試品消耗鹽酸滴定液（0?1mol/L）的毫升數(shù)表示，如硫糖鋁。5、熱穩(wěn)定度：個別藥品由于生產(chǎn)工藝的不同，影響成品對熱穩(wěn)定性差異很大，制訂本項目以保證其制劑的質(zhì)量，如二巰基丙醇、葡萄糖酸銻鈉）。6、吸著力：吸水力或凝凍濃度，如藥用炭、瓊脂、明膠。7、疏松度：用以控制某些藥物如硫酸鋇作為胃腸道造影劑所應(yīng)具有的物理性能。8、錐入度：如用作軟膏質(zhì)的黃凡士林項下規(guī)定的物理性能要求9、特性粘數(shù)或平均分子量：為反映高分子聚合物物理性能的主要指標(biāo)。10、含氟量：用于控制有機(jī)氟化物中的含氟量，制訂限度范圍一般控制在理論值的90%—110%，并采用二位有效數(shù)字，如諾氟沙星。11、含氯量：測定含氯化物中的含氯量，限度范圍應(yīng)根據(jù)測定方法和取樣量，一般控制在理論值的90%—110%，并采用二位或三位有效數(shù)字。如維生素B。12、含氮量：用于含氮有機(jī)藥品或蛋白質(zhì)類生化藥品，可作為含量的補(bǔ)充，限度采用三位有效數(shù)字。如肝素鈉。13、乙炔基：在含有乙炔基的藥物中，因乙炔基為有效基團(tuán)，國外藥典常用含量法測定，我國藥典常采用電位法。如炔諾孕酮。14、吸收度或雜質(zhì)吸收度：用指定濃度的供試品溶液在最大吸收波長處的吸收度，作類似于含量測定的質(zhì)量控制，可稱為吸收度，而用作檢查雜質(zhì)的，可稱為“雜質(zhì)吸收度”，如青霉素鈉。雜質(zhì)檢查：是所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中最重要的內(nèi)容，結(jié)構(gòu)和工藝密切相關(guān)。1、酸度、堿度或酸堿度（溶液的pH值）：重點(diǎn)是鹽類、酯類、酰胺類（在特定的酸堿度條件下可能不穩(wěn)定），或在最后生產(chǎn)工藝中經(jīng)酸或堿處理藥品，需進(jìn)行此項檢查，檢查方法有酸堿滴定法、pH值法、指示劑法。酸堿滴定法：以消耗酸、堿滴定液的量作為限度指標(biāo)。在方法中要規(guī)定取樣量（二位有效數(shù)字）和選用的指示劑，并明確指示劑的變色，對于微溶或不溶于水的原料藥，除采用中性有機(jī)溶劑外，也可規(guī)定加水并經(jīng)處理后制備供試品溶液的方法。pH值法：常用于供制備注射劑的原料藥品種，方法中要規(guī)定供試液的濃度或其制備方法，pH限度可適當(dāng)參照其注射液的規(guī)定，對于水不溶性藥品，應(yīng)敘述供試液的制備方法。指示劑法：方法簡便，限度較寬，方法中應(yīng)注意所選用的指示液必須是供比色法測定pH值用的，在指示液的配制中加有定量的氫氧化鈉，并規(guī)定指示液的加入量和呈現(xiàn)的顏色。2、溶液澄清度與顏色制備注射液的原料藥更應(yīng)做檢查。溶液澄清度是要求以規(guī)定溶劑（特別是水）為溶劑，將原料藥制成一定濃度的溶液，并與指定的濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，或在指定波長下測定透光率。根據(jù)藥物在特定溶劑中的溶解性能，以控制微量不溶性雜質(zhì)和呈色的物質(zhì)。溶液的顏色是檢查以規(guī)定溶劑（特別是水）為溶劑制成供試液的顏色，并與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，或在規(guī)定的波長下測定吸收度。溶液的澄清度與顏色是指制成供試溶液后，既檢查澄清度，又檢查顏色，多用于供制備注射用原料藥的質(zhì)量控制。對于某些非注射給藥的原料藥，由于要求較寬，在制成供試液后，允許有少量不溶物，可稱為“XX中不溶物”，又可利用某些雜質(zhì)在特定溶劑中的溶解性能，通過蒸發(fā)稱重，進(jìn)行雜質(zhì)檢查的，稱為“XX中溶解物”，用于無機(jī)藥物和可溶性鹽類藥物。3、無機(jī)陰離子藥物中其他無機(jī)陰離子的混入，大多來自原材料和生產(chǎn)工藝，少數(shù)為其降解物，要根據(jù)實(shí)際情況有選擇地加以制訂。如氯化物、硫酸鹽、硫化物、氰化物、磷酸鹽、溴化物、碘化物等，操作均按藥典方法，但要說明用的第幾法，并說明采用方法的原因和實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生的現(xiàn)象及解決辦法。4、干燥失重與水分“干燥失重”系指在規(guī)定的條件下，測定藥物中所含能被驅(qū)去的水或其他揮發(fā)性物質(zhì)。水分系指用費(fèi)休氏法或甲苯法測得藥品中的殘留水和結(jié)晶水的總和，但不包括其他揮發(fā)性物質(zhì)。為了真實(shí)反映含量，一般均應(yīng)加以規(guī)定，尤其是對具有吸濕性或含有結(jié)晶水，以及因含水量高將影響其穩(wěn)定性的藥品，更應(yīng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。含結(jié)晶水的，并因風(fēng)化失水過多時將影響用藥劑量的藥物，其水份應(yīng)定有高、低限。遇熱易變色破壞或分解的藥品，不能在105°C下恒重，宜采用費(fèi)休氏水分測定法或減壓干燥法測定。5、熾灼殘渣系指硫酸化灰分，以轉(zhuǎn)化成硫酸鹽的重量計算，用以考查有機(jī)藥物中混入的各種無機(jī)雜質(zhì)，是控制無機(jī)雜質(zhì)的一種簡便方法；但取樣量大，對用藥劑量小而又價格昂貴的藥品，一般可不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)提供研究的數(shù)據(jù)。原理：在高溫灼燒時，物質(zhì)發(fā)生一系列物理和化學(xué)變化，最后有機(jī)成分揮發(fā)逸散，而無機(jī)成分（主要是無機(jī)鹽和氧化物）則殘留下來，這些殘留物稱為灰分。為各種礦物元素的氧化物。主要元素有Ca、Mg、K、Na、Si、P、S、Fe、Al、I等，此外，尚有微量元素，總數(shù)不少于60余種。6、金屬離子和重金屬藥物中對某單一金屬離子的檢查，不同于重金屬檢查，是有其針對性的，如鋇鹽對人體有毒，鐵鹽能加速某些藥物的氧化、降解；因此根據(jù)所用原料和生產(chǎn)工藝，制訂檢查的內(nèi)容和要求。檢測方法一般可采用原子吸收分光光度法（如鉀、鈉、鈣、鋅）、比濁法或比色法（如銅、鎳、鉛等）。重金屬系指在規(guī)定的實(shí)驗(yàn)條件下，能與硫代乙酰胺試液或硫化鈉作用顯色的雜質(zhì)，用以檢查藥物是否污染上金屬離子。一般有四種測定方法，CP收載了前三種：第一法為最常用的方法，一般用于水溶性藥物；在水中不溶的可改用乙醇。第二法適用于不溶于水或乙醇的藥物，或因自身有顏色，可取熾灼殘渣項下遺留的殘渣進(jìn)行檢查。第三法是在堿性條件下，用硫化鈉試液作為顯色劑的檢查方法，主要用于溶解于堿而不溶于酸的有機(jī)藥物的檢查。第四法為微孔薄膜法，可避免供試品原有顏色的干擾，靈敏度高，含鉛0.5-5ug的梯度明顯，取用量中的pb宜在2-4ug。7、硒或砷鹽均為毒性雜質(zhì)，可按中國藥典現(xiàn)行版附錄規(guī)定的方法，進(jìn)行檢測。硒一般需采用氧瓶燃燒法進(jìn)行有機(jī)破壞后，用分光光度法，與對照品溶液對照進(jìn)行檢測。砷鹽有二種測定法，第一法為古蔡氏法。對于具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，因砷有可能以其價鍵結(jié)合在雜環(huán)分子中，需經(jīng)有機(jī)破壞后檢查，第二法為二乙基二硫代氨基甲酸銀比色法，不僅可用于限度檢查，也可用作微量砷鹽測定。對于一些外用藥或藥量較少的口服藥，可少用此項檢查。8、有機(jī)雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、有機(jī)溶劑殘留、）A、有關(guān)物質(zhì)：主要是在生產(chǎn)過程中帶入的原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合物、副反應(yīng)產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)檢查通常首選采用專屬性好，靈敏度高的色譜法，可根據(jù)有關(guān)物質(zhì)的性質(zhì)選用薄層色譜法、高效液相色譜法、氣相色譜法等，有時也可采用顯色反應(yīng)等方法。B、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體是指原子組成和連接方式相同，而其三維空間排列不同的分子。它包括光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體（又稱順反異構(gòu)體）、光學(xué)異構(gòu)體又分對映異構(gòu)體及非對映異構(gòu)體，其中幾何異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體一般作為不同的化合物對待，而對映異構(gòu)體往往當(dāng)成一個化合物（消旋體）處理；光學(xué)對映異構(gòu)體理化性質(zhì)相同，但藥理毒理往往差異很大，如鎮(zhèn)痛藥哌西那朵的右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動劑，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑。又如驅(qū)蟲藥四咪唑的嘔吐不良反應(yīng)即由右旋體產(chǎn)生，幾何異構(gòu)體不僅物化性質(zhì)有所不同，有時藥理作用也差別懸殊，如枸櫞酸他莫昔分，有E型和Z型二種構(gòu)型，Z型是研究的抗癌藥物，E型卻是工藝中帶來的致癌雜質(zhì)，故對這些異構(gòu)體雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格控制，一般采用手性色譜法。不能單