從循證醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)看BPH的藥物治療

------MTOPS研究再分析

衛(wèi)生部北京醫(yī)院新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)

(Evidence-BasedMedicine)循證醫(yī)學(xué)是將最好的臨床研究證據(jù)與臨床實(shí)踐(臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床決策)以及患者價(jià)值觀(關(guān)注，期望，需求)的結(jié)合。循證醫(yī)學(xué)使我們能夠?qū)⒆钫_的診斷、最安全有效的治療和最精確的預(yù)后決策應(yīng)用于對(duì)具體患者的服務(wù)。循證醫(yī)學(xué)

(Evidence-BasedMedicine)

循證醫(yī)學(xué)按照證據(jù)的可信度，將臨床研究證據(jù)劃分為以下5級(jí)：（1）證據(jù)來(lái)源至少有一項(xiàng)是設(shè)計(jì)優(yōu)良、實(shí)施嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）證據(jù)來(lái)源于設(shè)計(jì)優(yōu)良、實(shí)施嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆请S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（3）證據(jù)來(lái)源于設(shè)計(jì)優(yōu)良、實(shí)施嚴(yán)謹(jǐn)?shù)年?duì)列研究或病例-

對(duì)照研究；（4）證據(jù)來(lái)源多時(shí)間點(diǎn)的系列觀測(cè)研究；（5）證據(jù)來(lái)源于權(quán)威專家的意見，其根據(jù)為臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)的報(bào)告。循證醫(yī)學(xué)的典范PLESSMTOPSMTOPS-subanalysis1990-19981993-2003MTOPS保列治是循證醫(yī)學(xué)的典范前列腺縮小危險(xiǎn)性減少保列治是治療BPH的基本藥物PLESS逆轉(zhuǎn)BPH的自然進(jìn)程前列腺縮小危險(xiǎn)性減少保列治是治療BPH的基本藥物MTOP-subanalysis前列腺縮小危險(xiǎn)性減少保列治是治療BPH的基本藥物2006MTOPS:新分析保列治長(zhǎng)期療效和安全性研究

----PLESSJohanD.McConnell,M.D.,etal.(USA)1998.2.26JohanD.McConnell,M.D.,etal.PLESS.TheNewEnglandJ.ofMedicine.1998.338:557-563“保列治長(zhǎng)期療效和安全性研究”

(PLESS)－研究設(shè)計(jì)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、在美國(guó)進(jìn)行的多中心(95年)研究受試者為3040例有中度至重度癥狀和前列腺增大的患者用非那雄胺

5mg或安慰劑治療，共4年研究現(xiàn)在延長(zhǎng)到6年P(guān)LESS----

非那雄胺對(duì)泌尿系事件發(fā)生率的影響安慰劑組：與BPH有關(guān)事件55 4344 38

危險(xiǎn)人數(shù)15031436 13461275非那雄胺組：與BPH有關(guān)事件28 31 14 27

危險(xiǎn)人數(shù)1513147314191387非那雄胺危險(xiǎn)性下降51%P<0.001安慰劑年泌尿系統(tǒng)事件發(fā)生概率(%)PLESS----

非那雄胺對(duì)AUR的影響01

234

151050安慰劑非那雄胺

危險(xiǎn)性下降57%(p<0.001)急性尿潴留概率(%)年安慰劑組：急性尿潴留發(fā)生人數(shù) 36 2620 18

急性尿潴留高危人數(shù)1503 1454 13981347非那雄胺組：急性尿潴留發(fā)生人數(shù)14 11 7 10

急性尿潴留高危人數(shù)1513 1487 14491421

PLESS----

非那雄胺對(duì)BPH相關(guān)手術(shù)的影響01

234

151050安慰劑非那雄胺危險(xiǎn)性下降55%(p<0.001)手術(shù)概率(%)年安慰劑組：手術(shù)人數(shù)37 5232 31

手術(shù)高危人數(shù)15031454 13741314非那雄胺組：手術(shù)人數(shù)18 22 9 20

手術(shù)高危人數(shù)1513148314381410PLESS----

非那雄胺對(duì)前列腺體積的影響基線

1

234

20100-10-20安慰劑非那雄胺安慰劑n=1551361199885非那雄胺n=157144130116102基線前列腺體積的變化(%)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)

相差32%(p<0.001)年P(guān)LESS研究結(jié)論----

BPH是一種進(jìn)展性疾病研究期間手術(shù)和急性尿潴留發(fā)生率增高

-安慰劑組手術(shù)發(fā)生率為10%，非那雄胺組5%-安慰劑組急性尿潴留發(fā)生率為7%，非那雄胺組3%用安慰劑治療，大多數(shù)患者前列腺體積不斷增大雖然在安慰劑組治療開始時(shí)癥狀有改善，但癥狀積分在連續(xù)4年研究中又回復(fù)到基線水平PLESS研究結(jié)論----

非那雄胺對(duì)BPH的影響非那雄胺顯著地降低了臨床重要終點(diǎn)：急性尿潴留↓57%和手術(shù)需要↓55%(P<0.001對(duì)比安慰劑組)非那雄胺治療4年有助于防止前列腺大增大(P<0.001對(duì)比安慰劑組)↓32%非那雄胺治療4年中，獲得持續(xù)的癥狀明顯改善，尿流率亦顯著提高(P<0.001對(duì)比安慰劑組)MTOPS

(Medical

Therapy

of

Prostate

Symptoms)

前列腺癥狀的藥物治療

保列治可以縮小前列腺體積

又一循證醫(yī)學(xué)證實(shí)AdaptedfromMcConnellJDetalNEnglJMed2003;349(25):2385–2396.BPH＝良性前列腺增生癥AdaptedfromRoehrbornCGCurr

Opin

Urol2001;11:17–25;NationalCancerInstitute.NIHPublicationNo.99-4303,1999.α阻滯劑5-α還原酶抑制劑通過阻斷交感神經(jīng)活動(dòng)，松弛前列腺和膀胱頸平滑肌，改善癥狀，增加尿流率通過激素機(jī)制縮小前列腺體積，改善癥狀、增加尿流率、預(yù)防BPH進(jìn)展互補(bǔ)式作用機(jī)制確保既能快速緩

解癥狀，又能持續(xù)控制BPH16由NIH(NationalInstitutesofHealth)下屬的全國(guó)糖尿病、消化及腎臟病研究所(NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)出資研究前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心安慰劑對(duì)照17個(gè)中心，在美國(guó)研究隨訪4-6年，平均4.5年3047例，分4個(gè)治療組研究設(shè)計(jì)

3047例患者分為4個(gè)治療組：非那雄胺+多沙唑嗪 非那雄胺 多沙唑嗪 安慰劑研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì):概述雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)平均隨訪時(shí)間4.5年AUA=AmercianUrologicalAssociation;Qmax=最大尿流速率AdaptedfromBautistaOMetalControlClinTrials2003;24:224–243.

隨機(jī)分組人群

N=3047

入組標(biāo)準(zhǔn)

平均年齡50歲

AUA癥狀評(píng)分8–30

Qmax4–15ml/sec

膀胱排空容積125ml多沙唑嗪(n=756)保列治??

(非那雄胺)

(n=768)保列治+

多沙唑嗪

(n=786)安慰劑

(n=737)MTOPS(MedicalTherapyOfProstaticSymptoms)?美國(guó)新澤西州白宮站默克公司的商標(biāo)MTOPS:

BPH的臨床進(jìn)展事件發(fā)生率%危險(xiǎn)性下降聯(lián)合療法(非那雄胺+多沙唑嗪)66%保列治單用34%多沙唑嗪?jiǎn)斡?9%三組都優(yōu)于安慰劑

保列治組與多沙唑嗪組差別無(wú)顯著性發(fā)生疾病進(jìn)展事件的病人百分比自隨機(jī)分組起年數(shù)良性前列腺增生疾病進(jìn)展事件的累積發(fā)生率p<0.0001;df=3

0510152025

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.5安慰劑非那雄胺多沙唑嗪聯(lián)合療法聯(lián)合療法組最佳！66%MTOPS:

急性尿潴留的危險(xiǎn)性(*)與安慰劑相比無(wú)顯著差異%危險(xiǎn)性下降聯(lián)合療法(非那雄胺+多沙唑嗪)81%保列治單用68%多沙唑嗪?jiǎn)斡?*)31%發(fā)生疾病進(jìn)展事件的病人百分比自隨機(jī)分組起年數(shù)急性尿潴留的累積發(fā)生率p=0.0034;df=3

0.00.51.01.52.02.53.03.54.0

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.5安慰劑非那雄胺多沙唑嗪聯(lián)合療法非那雄胺＝聯(lián)合療法α阻滯劑延遲AUR發(fā)生，但不能顯著降低其累積發(fā)生率MTOPS:

BPH相關(guān)手術(shù)的危險(xiǎn)性(*)與安慰劑相比無(wú)顯著差異%危險(xiǎn)性下降聯(lián)合療法(非那雄胺+多沙唑嗪)64%保列治單用67%多沙唑嗪?jiǎn)斡?*)8%發(fā)生疾病進(jìn)展事件的病人百分比自隨機(jī)分組起年數(shù)良性前列腺增生手術(shù)的累積發(fā)生率

0246810

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.5安慰劑非那雄胺多沙唑嗪聯(lián)合療法非那雄胺＝聯(lián)合療法α阻滯劑僅僅延遲AUR發(fā)生，但不能顯著降低手術(shù)累積發(fā)生率

在第4年前列腺體積的變化(p<0.001)(p<0.001)安慰劑多沙唑嗪非那雄胺聯(lián)合療法只有非那雄胺能夠縮小前列腺體積26又一個(gè)大型臨床研究證實(shí)了非那雄胺：顯著縮小前列腺體積減少AUR和BPH相關(guān)手術(shù)的危險(xiǎn)性第一個(gè)大型臨床研究證實(shí)了a阻滯劑：不能縮小前列腺體積不能減少AUR和BPH相關(guān)手術(shù)的危險(xiǎn)性a阻滯劑能夠推遲AUR和BPH相關(guān)手術(shù)的發(fā)生，但可能會(huì)掩蓋BPH的遠(yuǎn)期并發(fā)癥在治療的初始階段，聯(lián)合療法效果更好非那雄胺在BPH的治療中作為基本藥物的地位是不可替代的MTOPS的臨床意義根據(jù)基線前列腺體積分析保列治?（非那雄胺，MSD）聯(lián)合多沙唑嗪治療對(duì)BPH臨床進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的影響MTOPS(MedicalTherapyofProstaticSymptoms)的新分析保列治聯(lián)合多沙唑嗪治療效果顯著優(yōu)于單一藥物治療

保列治加多沙唑嗪聯(lián)合治療是最有效的BPH內(nèi)科治療模式BPH進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)下降66%(p<0.001)癥狀加重的風(fēng)險(xiǎn)下降64%(p<0.001)發(fā)生急性尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)下降81%(p<0.001)需要有創(chuàng)性BPH治療的風(fēng)險(xiǎn)下降67%(p<0.001)

長(zhǎng)期單一治療和聯(lián)合治療具有良好的耐受性和有效性AUR＝急性尿潴留AdaptedfromMcConnellJDetalNEnglJMed2003;349(25):2385–2396.MTOPS:結(jié)果保列治（非那雄胺）是美國(guó)新澤西州白宮站默克制藥公司的商標(biāo)能夠根據(jù)前列腺體積基線值確定哪些人需要聯(lián)合治療嗎？MTOPS:新分析新分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

意向性治療人群 評(píng)價(jià)前列腺體積基線值對(duì)研究指標(biāo)的影響 結(jié)果比較按前列腺總體積劃分三個(gè)臨床亞組<25ml(小腺體組)25–<40ml

(中度增大腺體組)≥40ml

(大腺體組)TPV＝前列腺總體積AdaptedfromKaplanSAetal.PresentedattheannualmeetingoftheEuropeanAssociationofUrology,Istanbul,Turkey,March16–19,2005.MTOPS:新分析TRUS=transrectal

ultrasonographyAdaptedfromKaplanSAetal.PresentedattheannualmeetingoftheEuropeanAssociationofUrology,Istanbul,Turkey,March16–19,2005.人口學(xué)數(shù)據(jù)和基線特征31%

≥40ml38%

25–<40ml31%

<25ml31ml前列腺體積中位數(shù)(TRUS)10.5ml/sec平均Qmax

16.9平均AUA癥狀評(píng)分62.6歲平均年齡3047病人數(shù)MTOPS:新分析組間沒有顯著性差異根據(jù)TPV基線值組別判斷BPH進(jìn)展的相對(duì)危險(xiǎn)度MTOPS:新分析CI=confidenceintervalAdaptedfromKaplanSAetal.PresentedattheannualmeetingoftheEuropeanAssociationofUrology,Istanbul,Turkey,March16–19,2005.00.20.40.60.81.01.200.20.40.60.81.01.21.41.6BPH進(jìn)展的相對(duì)危險(xiǎn)度(95%CI)≥4025–<40<25基線TPV(ml)支持聯(lián)合治療支持多沙唑嗪支持聯(lián)合治療支持保列治保列治（非那雄胺）是美國(guó)新澤西州白宮站默克公司的商標(biāo)根據(jù)基線TPV組別評(píng)估需要有創(chuàng)治療的相對(duì)危險(xiǎn)度0123456700.511.522.53支持聯(lián)合治療支持多沙唑嗪支持聯(lián)合治療支持保列治需要有創(chuàng)治療的相對(duì)危險(xiǎn)度(95%CI)MTOPS:新分析≥4025–<40<25基線TPV(ml)保列治（非那雄胺）是美國(guó)新澤西州白宮站默克公司的商標(biāo)。AdaptedfromKaplanSAetal.PresentedattheannualmeetingoftheEuropeanAssociationofUrology,Istanbul,Turkey,March16–19,2005.根據(jù)基線TPV組別分析AUA癥狀評(píng)分的變化–3–2–101MTOPS:新分析–3–2–101支持聯(lián)合治療支持多沙唑嗪支持聯(lián)合治療支持保列治在隨訪第4年與基線值相比的平均組間差異（95％可信區(qū)間）≥4025–<40<25基線TPV(ml)保列治（非那雄胺）是美國(guó)新澤西州白宮站默克公司的商標(biāo)。AdaptedfromKaplanSAetal.PresentedattheannualmeetingoftheEuropeanAssociationofUrology,Istanbul,Turkey,March16–19,2005.根據(jù)基線TPV組別分析最大尿流速率的變化在隨訪第4年，與基線值相比的平均組間差異（95％可信區(qū)間）(ml/sec)42–101342–1013支持聯(lián)合治療支持多沙唑嗪支持聯(lián)合治療支持保列治?MTOPS:新分析≥4025–<40<25基線TPV(ml)保列治（非那雄胺）是美國(guó)新澤西州白宮站默克公司的商標(biāo)。AdaptedfromKaplanSAetal.PresentedattheannualmeetingoftheEuropeanAssociationofUrology,Istanbul,Turkey,March16–19,2005.結(jié)論在TPV≥25ml的有下尿路癥狀的病人中保列治加多沙唑嗪聯(lián)合治療在全面控制BPH方面優(yōu)于多沙唑嗪?jiǎn)为?dú)治療或保列治單獨(dú)治療在TPV<25ml的有下尿路癥狀的病人中保列治加多沙唑嗪聯(lián)合治療在總體改善方面與多沙唑嗪?jiǎn)为?dú)治療相似.MTOPS:新分析保列治（非那雄胺）是美國(guó)新澤西州白宮站默克公司的商標(biāo)。LUTS=lowerurinarytractsymptomsAdaptedfromKaplanSAetal.PresentedattheannualmeetingoftheEuropeanAssociationofUrology,Istanbul,Turkey,March16–19,2005.MTOPS結(jié)果—內(nèi)科療法決策樹MTOPS:新分析AdaptedfromKaplanSAetal.Presenteda