新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略1主要內(nèi)容受體與其調(diào)節(jié)劑受體分類與功能一些重要受體拮抗劑的研究一些重要受體激動劑的研究受體活性中心的克隆與表達新的受體調(diào)節(jié)劑的篩選主要內(nèi)容受體與其調(diào)節(jié)劑2一受體與其調(diào)節(jié)劑一受體與其調(diào)節(jié)劑3受體概念受體(receptor)是細胞在進化過程中形成的細胞蛋白組分，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應或藥理效應。受體僅是一個“感覺器”，對相應配體有極高的識別能力。受體-配體是生命活動中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物(autocoid)等。受體分子在細胞中含量極微。受體概念受體(receptor)是細胞在進化過程中形成的細胞4新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略課件5受體與配體激動劑與拮抗劑能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體(ligand)。根據(jù)受體與配體結(jié)合的高度特異性，受體被分為若干亞型，如腎上腺素受體又分為α1、α2、β1和β2等亞型，其分布及功能都有區(qū)別。受體與配體有高度親和力，多數(shù)配體在1pmol～1nmol/L的濃度時即可引起細胞的藥理效應。能激活受體的配體稱為激動劑(agonist)，能阻斷其活性的配體稱為拮抗劑(antagonist)受體與配體激動劑與拮抗劑能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體(6新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略課件7二、受體分類與功能二、受體分類與功能8受體的分類根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導過程、效應性質(zhì)、受體位置等特點，受體大致可分為下列4類：1含離子通道的受體它們存在于快速反應細胞膜上，由單一肽鏈反復4次穿透細胞膜形成1個亞單位，并由4～5個亞單位組成穿透細胞膜的離子通道，受體激動時離子通道開放使細胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應。N型乙酰膽堿受體就是由α×2、β、γ、δ5個亞單位組成的鈉離子通道。2G-蛋白偶聯(lián)受體這一類受體最多，數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G-蛋白介導其細胞作用，例如腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、阿片類、嘌呤類、前列腺素及一些多肽激素等的受體，這些受體結(jié)構(gòu)非常相似，都為單一肽鏈形成7個α-螺旋來回穿透細胞膜，N-端在細胞外，C-端在細胞內(nèi)，這兩段肽鏈氨基酸組成受體差異很大，與其識別配體及轉(zhuǎn)導信息各不相同有關。受體的分類根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導過程、效應性質(zhì)、受體位置93具有酪氨酸激酶活性的受體這一類細胞膜上的受體由三個部分組成，細胞外有一段與配體結(jié)合區(qū)，中段穿透細胞膜，胞內(nèi)區(qū)段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強此酶活性，再對細胞內(nèi)其他底物作用，促進其酪氨酸磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，從而產(chǎn)生細胞生長分化等效應。胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子及某些淋巴因子(lymphokines)的受體屬于這一類型。4細胞內(nèi)受體甾體激素受體存在于細胞漿內(nèi)，與相應甾體結(jié)合后分出一個磷酸化蛋白，暴露與DNA結(jié)合區(qū)段，進入細胞核能識別特異DNA堿基區(qū)段并與之結(jié)合促進其轉(zhuǎn)錄及以后的某種活性蛋白增生。甲狀腺素受體存在于細胞核內(nèi)，功能大致相同。這兩種受體觸發(fā)的細胞效應很慢。受體的分類3具有酪氨酸激酶活性的受體這一類細胞膜上的受體由三個部10

四種受體類型

11新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略課件12受體的調(diào)節(jié)受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，并非固定不變的，而經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。連續(xù)用藥后藥效遞減是常見的現(xiàn)象，一般稱為耐受性(tolerance)、不應性(refractoriness)、快速耐受性(tachyphylaxis)等。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏(receptordesensitization)。N2-ACh受體在受激動藥連續(xù)作用后若干秒內(nèi)發(fā)生脫敏現(xiàn)象，這是由于受體蛋白構(gòu)象改變，鈉離子通道不再開放所致。具有酪氨酸激酶活性的受體可被細胞內(nèi)吞(endocytosis)而數(shù)目減少，這一現(xiàn)象稱為受體數(shù)目的向下調(diào)節(jié)(downregulation)。受體的調(diào)節(jié)受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，并非固定不變的，而經(jīng)常131據(jù)10月《中風》雜志（Stroke2004;35:2396-2401）上的一項報告，在腦缺血的體外模型中，組胺H2-受體拮抗劑避免了神經(jīng)元的死亡。

2美國佐治亞大學藥學院Ergul報告，內(nèi)皮素（ET）受體拮抗劑有可能成為治療心血管疾病的藥物。3許多受體拮抗劑藥物已經(jīng)應用于臨床。

應用前景1據(jù)10月《中風》雜志（Stroke2004;35:2314三一些重要受體拮抗劑的研究1內(nèi)皮素受體拮抗劑2白細胞介素－1（IL－1）受體拮抗劑3血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑4多巴胺受體拮抗劑55-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑

三一些重要受體拮抗劑的研究1內(nèi)皮素受體拮抗劑15內(nèi)皮素受體在高血壓和心衰等幾種血管功能和結(jié)構(gòu)改變的心血管疾病患者中，內(nèi)皮素系統(tǒng)被激活。內(nèi)皮素受體A（ETAR）和內(nèi)皮素受體B（ETBR）為已知的兩種內(nèi)皮素受體亞型，前者主要存在于血管平滑肌細胞，介導血管收縮和增殖；后者主要存在于內(nèi)皮細胞，介導血管舒張及內(nèi)皮素—1的清除，激活平滑肌ETBR可引起血管收縮。已有ETAR拮抗劑與非選擇性ETAR－ETBR拮抗劑，動物實驗和早期臨床研究提供了有力的證據(jù)，表明這些藥物治療心衰、原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓和動脈粥樣硬化有效。但由于這兩種受體介導的生物學作用較復雜，使選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑和非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑進行的治療變得很復雜。內(nèi)皮素受體在高血壓和心衰等幾種血管功能和結(jié)構(gòu)改變的心血管疾病16內(nèi)皮素受體拮抗劑BQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽類拮抗劑，具有高特異性、高親和力和水溶性的特點，能有效抑制內(nèi)皮素引起的升壓效應。BMS-182874是一種口服有效的特異性ETA受體拮抗劑，對多種高血壓動物模型均產(chǎn)生良好的降壓作用。Bosentan(Ro47-0203)則是一種非肽類的混合型拮抗劑，能拮抗所有的已知內(nèi)皮素受體，藥理研究表明，Bosentan是一種有效的慢性降壓藥物，具有心血管靶器官保護作用，能減弱兒茶酚胺介導的致心肌肥厚作用。內(nèi)皮素受體拮抗劑BQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽17白細胞介素－1（IL－1）受體拮抗劑類風濕關節(jié)炎(Rheumatoidarthritis，RA)是一種常見的慢性炎性關節(jié)疾病。在我國，患病率為0.33%，是造成勞動力喪失與致殘的主要病因之一。類風濕關節(jié)炎發(fā)病可見于任何年齡，發(fā)病一般隨著年齡增長而增加，給患者和社會造成巨大負擔。

IL—lra是一種存在于人體的蛋白質(zhì)類細胞因子受體拮抗劑，通過結(jié)合白細胞介素－1（IL－1）受體，特異性地封閉IL－1的活性。IL－1屬于炎癥性細胞因子，在多種疾?。ㄈ缱陨砻庖卟　⑿菘?、變態(tài)反應等）中表達升高，并產(chǎn)生促進炎癥和組織損傷的病理效應。由于IL－1受體拮抗劑為IL－1的天然拮抗劑，因而不具有免疫原性，副反應小，大量臨床試驗證實其人體耐受性很好。白細胞介素－1（IL－1）受體拮抗劑類風濕關節(jié)炎(Rheum18白細胞介素-1受體拮抗劑（rhIL-1ra）現(xiàn)已克隆出IL-1受體拮抗劑（IL-1receptorantagonist，IL-1ra），該物質(zhì)可在體內(nèi)外封閉IL-1的活性，是一種較理想的IL-1封閉因子。人重組白細胞介素-1受體拮抗劑（rhIL-1ra）由大腸桿菌表達，分子量為17KD，可通過與白介素-1的Ⅰ型和Ⅱ型受體結(jié)合，特異性地阻斷白介素-1的生物學作用。白細胞介素-1受體拮抗劑（rhIL-1ra）現(xiàn)已克隆出IL-19血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑ARB（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）類是一類新型抗高血壓藥物，被譽為20世紀九十年代心血管藥物的一個里程碑。從副作用角度上來看，它比以往的抗高血壓藥物具有更高的安全性。高血壓時RAS過度激活，過多生成的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合后才開始發(fā)揮有害作用。研究證明血管緊張素Ⅱ受體分為AT1、AT2兩種，AngⅡ主要作用于AT1受體，導致血壓升高、損傷靶器官。針對這一環(huán)節(jié)，科學家開發(fā)了ARB（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑），ARB就是與AngⅡ競爭性爭奪AT1，通過阻斷血管緊張素Ⅱ和AT1的結(jié)合，從而起到降壓保護靶器官的作用。并且ARB還可間接激活AT2，導致血管舒張，減輕心臟負擔。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑ARB（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）類是一20新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略課件21血管緊張素II受體拮抗劑（ATIIRa）ATIIRa是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）之后的對高血壓、動脈硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病腎病等具有良好作用的新一類作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的重要藥物。氯沙坦50~100mg/d、纈沙坦80~160mg/d、伊貝沙坦75-225mg/d、替米沙坦40-80mg/d對1、2級原發(fā)性高血壓（EH）的降壓幅度等同于β受體阻斷劑、氫氯噻嗪、鈣拮抗劑如控釋硝苯地平及氨氯地平、ACEI如依那普利。具有多種生理作用如降血壓、治療心力衰竭、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚等。

血管緊張素II受體拮抗劑（ATIIRa）ATIIRa是22多巴胺受體的結(jié)構(gòu)和功能多巴胺是大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)。多巴胺作為神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能。多巴胺系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙涉及帕金森病，精神分裂癥，Tourette’s綜合征，注意力缺陷多動綜合征和垂體腫瘤的發(fā)生等。多巴胺通過其相應的膜受體發(fā)揮作用，多巴胺受體為七個跨膜區(qū)域（7-GM）組成的G蛋白偶聯(lián)受體家族。目前已分離出五種多巴胺受體（DA-R）,根據(jù)它們的生物化學和藥理學性質(zhì)，可分為D1類和D2類受體。D1類受體包括D1和D5受體(在大鼠也稱D1A和D1B受體，D1A受體即為D1受體,D1B受體即為D5受體)。D2類受體包括D2，D3和D4受體。多巴胺受體的結(jié)構(gòu)和功能多巴胺是大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類神23多巴胺受體拮抗劑嗎丁啉/Motilium：藥物名：多潘立酮/Domperidone為外周性多巴胺受體拮抗劑，可促進上胃腸道的蠕動和張力恢復正常，促進胃排空，增加胃竇和十二指腸腸運動，協(xié)調(diào)幽門的收縮，同時也能增強食道的蠕動和食道下端括約肌的張力。由于它對血腦屏障的滲透力差，對腦內(nèi)多巴胺受體幾乎無拮抗作用，因此可排除精神和中樞神經(jīng)的副作用。利培酮Risperidone：苯并異噁唑衍生物，是新一代的抗 精神病藥。

多巴胺受體拮抗劑嗎丁啉/Motilium：藥物名：多潘立酮/245-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑5-羥色胺（5-HT）主要存在于腦組織，腸道嗜鉻組織和血小板中。其受體根椐對不同配基的親和力可分為7類，各類中又可分為若干受體亞型。5-HT1A受體主要分布于神經(jīng)中樞，交感神經(jīng)末稍及平滑肌細胞上，介導血管擴張，而5-HT2受體可以導致血管收縮。5-HT可通過HT2受體使體內(nèi)縮血管物質(zhì)如組胺，PGF2α，血管緊張素Ⅱ，去甲腎上腺素的釋放增多，作用增強，也能刺激血管平滑肌細胞增殖。在某些類型的原發(fā)性高血壓中起一定的作用。5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑5-羥色胺（5-HT）主要存255-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑酮舍林(Ketanserin)是高度選擇性的HT2受體拮抗劑，兼有較弱的α1-受體阻滯作用，能干擾5-HT的縮血管作用，降低外周血管阻力，器官血流增多，血壓下降，尚能阻斷5-HT導致的血管平滑肌細胞增殖。烏拉地爾(Urapidil)可阻斷外周突觸后膜α1受體，兼有興奮中樞5-HT1A受體，抑制外周交感神經(jīng)張力，增強副交感神經(jīng)活動而降壓。本類藥具有較強的血管擴張作用，因?qū)χ袠械?-HT1A受體有興奮作用而阻斷反射性的心動過速。對心輸出量，動脈壓力感受器，心肺反射無影響。5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑酮舍林(Ketanserin26四一些重要的受體激動劑研究15-羥色胺（5-HT4）受體激動劑2

GABA受體選擇性激動劑3

?2受體激動劑4

雌激素受體(estrogenreceptor）激動劑四一些重要的受體激動劑研究15-羥色胺（5-HT4）受體275-羥色胺（5-HT4）受體激動劑莫沙必利為5-羥色胺（5-HT4,serotonin-4）受體激動劑，剌激乙酰膽堿釋放，增強胃及十二指腸運動，為新型安全有效的消化道動力藥。枸櫞酸莫沙必利片

5-羥色胺（5-HT4）受體激動劑莫沙必利為5-羥色胺（5-285HT4激動劑Zelnorm

本品是新一類以胃腸道為標靶開發(fā)的5-羥色胺4受體激動劑(5HT4激動劑)中的第一個。通過激活5HT4受體，本品可刺激胃腸道的蠕動反射，并使受損的能動性正?；?。本品是第一個證明能緩解以便秘為主的女性應激性腸綜合征(IBS)的腹痛、腹部不適、胃氣脹和便秘的藥物。2004年于7月24日成為第一個和唯一一個獲FDA批準的處方藥治療IBS。本品由Novartis公司研制，國際上還有一個商品名為Zelmac。本品已在30多個國家獲得許可，包括澳大利亞、瑞士、加拿大和巴西。5HT4激動劑Zelnorm

本品是新一類以胃腸道為標靶29GABA受體GABA是哺乳類動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種抑制性氨基酸遞質(zhì)，通過其三種受體發(fā)揮生理作用。隨著對腦缺血損傷機制的研究，發(fā)現(xiàn)，GABA的三種受體在腦缺血損傷與修復中發(fā)揮了重要的作用。GABA受體分為GABA-A,GABA-B和GABA-C3種亞型。GABA-A受體分布于整個神經(jīng)系統(tǒng),屬配體門控離子通道受體,由GABA識別位點、安定識別位點和Cl－通道三部分組成。GABA-A受體具有1~6

1~4,1~4,2l,2s,3,,等亞單元，每個GABA-A受體由四種共5個亞單元（如221等）組成，每個亞單元由具有四個跨膜螺旋（M1,M2,M3,M4）的長肽鏈組成。GABA受體GABA是哺乳類動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種抑制性氨30GABA受體選擇性激動劑GABA-A受體選擇性激動劑：蠅覃醇（muscimol）作用比GABA強10倍以上。THIP(4,5,6,7,-四氫異惡唑[5，4，-C]-吡啶酮-3醇)是蠅蕈醇的同類物，毒性較低且具鎮(zhèn)痛作用。荷包牡丹堿作用于GABA-A受體的識別位點，選擇性地阻斷GABA-A受體。印防己毒素直接作用于Cl-通道，是GABA不可逆的阻斷劑。GABA-B受體選擇性激動劑有苯氨丁酸（baclofen）。GABA-C受體選擇性激動劑有：TACA(trans-4-aminocrotonicacid),蠅蕈醇,CACA(cis-4-aminocrotonicacid)。拮抗劑有3APPA(3-aminoproylphossphonicacid)。而kojicamone及progabode對GABA-AGABA-B受體均有激動作用。（蕈xun)GABA受體選擇性激動劑GABA-A受體選擇性激動劑：蠅覃醇31?2受體激動劑β2-受體激動劑作用于小氣道，通過興奮β2受體而松弛支氣管平滑肌，增強腎上腺皮質(zhì)激素受體的移位。人體的支氣管平滑肌受交感和副交感神經(jīng)的雙重支配，細胞膜分別存有腎上腺素α、β1\、β2、膽堿能M受體，其中β2受體的結(jié)構(gòu)為413個氨基酸多肽，分布于磷脂雙層細胞膜上，β2受體激動劑可激活細胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶，后者又催化細胞內(nèi)cAMP的合成，使游離Ca2+減少，cAMP的水平提高可穩(wěn)定支氣管平滑肌的膜電位，擴張支氣管；并能使肥大細胞和嗜鹼細胞的cAMP水平提高，對細胞膜亦有穩(wěn)定作用，并抑制組胺、慢反應物質(zhì)(SRS-A)等過敏介質(zhì)的釋放，從而減輕由于這些介質(zhì)所引起的支氣管痙攣和呼吸道黏膜充血水腫現(xiàn)象。?2受體激動劑β2-受體激動劑作用于小氣道，通過興奮β2受體3220世紀60年代末，首例選擇性β2受體激動劑—沙丁胺醇上市，開創(chuàng)了選擇性激動劑的治療史，其平哮效果較理想，氣霧吸入可迅速緩解哮喘的急性發(fā)作，口服可預防頻發(fā)和慢性哮喘的控制，但作用持續(xù)時間尚短(短效)，給藥次數(shù)頻繁，長期使用可致氣道高反應性進一步增加，平滑肌受體下調(diào)而對藥物出現(xiàn)耐受，過度和頻繁應用會使病情惡化而增加死亡率。80年代以來，選擇性β2受體激動劑已廣泛用于支氣管哮喘(Bronchiaasthma)、慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease，COPD)的治療，其松弛平滑肌的作用強大，起效在數(shù)分鐘之內(nèi)，受到臨床歡迎，成為緩解輕、中度急性哮喘的首選。?2受體激動劑20世紀60年代末，首例選擇性β2受體激動劑—沙丁胺醇上市，33?2受體激動劑對?2受體有較強選擇性，對?1受體無作用?？诜行?。采用吸入給藥法幾乎無心血管系統(tǒng)不良反應。但劑量過大．仍可引起心悸、頭暈、手指震顫等。臨床常用的有：沙丁胺醇(salbutamol，舒喘靈)對?2受體作用強于?1受體，興奮心臟作用僅為異丙腎上腺素的1／10。適用于夜間哮喘發(fā)作?？藗愄亓_(clenbuterol)為強效選擇性?2受體激動劑,福莫特羅(formoterol)和沙美特羅(salmeterol)均為長效選擇性?2受體激動藥，作用強而持久。?2受體激動劑對?2受體有較強選擇性，對?1受體無作用。34Tab1.Thegeneralsituationoftheβ2-receptoragonist

———————————————————————————————————————藥物名稱商品名研發(fā)與上市公司首次上市時間上市國家———————————————————————————————————————沙丁胺醇全特寧、愛莎、舒喘靈英國Glaxo-Welcome1968年11月英國SalbutamolVentolin、Saltanol公司特布他林博利康尼瑞典Astrazenaca1978年5月瑞士TerbutalineBricanyl、Arubendol公司非諾特羅備勞喘德國Boehringer1976年6月德國FenoterolBerotec、AirumIngelheim公司妥洛特羅丁氯喘、喘舒、息克平日本TanabeSeigaku1981年9月日本TulobuterolChlobamol、Berachin(田邊)制藥株式會社吡布特羅吡丁醇美國Pfizer公司1982年7月日本PirbuterolMaxair、Exirel克侖特羅氨哮素德國Boehringer1986年3月日本ClenbuterolSpiropentIngelheim公司福莫特羅安通克日本Yamanouchi1986年11月日本FormoterolAtock(山之內(nèi))制藥株式會社班布特羅邦尼、羅利、幫備瑞典Astrazenaca1987年6月瑞典BamubuterolBambec公司丙卡特羅美喘清中國天津大冢制藥1988年1月中國ProcaterolMeptin、Masacin有限公司瑞普特羅茶丙喘寧德國Homburg公司1990年2月德國ReproterolBronchodil利米特羅立滅喘、哌喘定美國Ricker公司1991年7月美國RimiterolAsmaten沙美特羅施立穩(wěn)、施立碟英國Glaxo-Welcome1990年9月英國SalmeterolSerevent——————————————————————————————————Tab1.Thegeneralsituationof35StructureandfunctionaldomainsofERandER?TheclassicalER(nowcalled

ER)contains595aminoacidswithacentralDNA-bindingdomain

(DBD),alongwithacarboxy-terminalhormone-bindingdomain

(HBD).calledER?,hasbeen

dentified,ER?issomewhatshorterthanER,

containing530aminoacids.8Theregionofhighesthomology

betweenERandER?isintheDBD(95%).Thereisless

conservationintheA/B,D,andEdomains.

genistein,areER?-selectiveagonists.雌激素受體(estrogenreceptor，

ER）Structureandfunctionaldomai36

estrogenreceptor

(ER)selectiveestrogenreceptormodulators(SERMs)SERMs

bindER,alterreceptorconformation,andfacilitatebinding

ofcoregulatoryproteinsthatactivateorrepresstranscriptional

activationofestrogentargetgenes.

37Chemicalstructuresof17?estradiolandvariousSERMs.Chemicalstructuresof17?est38新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略課件39五受體活性中心的克隆與表達現(xiàn)代新藥研究與開發(fā)的關鍵首先是尋找、確定和制備藥物篩選靶—分子藥靶。迄今已發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶點的總數(shù)約500個，其中受體尤其是G-蛋白偶聯(lián)的受體（GPCR）靶點占絕大多數(shù)。五受體活性中心的克隆與表達現(xiàn)代新藥研究與開發(fā)的關鍵首先是尋40GPCR家族是藥物開發(fā)史上最有價值的受體藥物靶體之一，涉及到目前市場上幾乎60%的處方藥物。治療受GPCR調(diào)節(jié)疾病的藥物覆蓋了大多數(shù)醫(yī)療領域，在全球市場上的年銷售額達到幾十億。GPCR家族是藥物開發(fā)史上最有價值的受體藥物靶體之一，涉及到41受體靶克隆華大天源生物科技公司已成功克隆了五十余個與心血管疾病、肥胖癥、衰老、糖尿病及神經(jīng)系統(tǒng)等重要疾病相關的藥物靶體。如β2R（腎上腺素受體，心血管疾病相關），5-HT7R（5-羥色胺受體，精神疾病相關）,MC4R（Melanocortin4receptor,黑皮質(zhì)激素受體，肥胖相關），D1R（D1receptor,多巴胺受體，精神疾病相關），PTHreceptors（副甲狀腺激素受體，甲狀旁腺功能亢進相關），SubstancePreceptor，PAFR（PAFreceptor,血小板活化因子受體，炎癥、哮喘相關）等。正在克隆的藥物靶體包括：H1R,H2R（H1receptor,H2receptor組胺受體，鎮(zhèn)痛相關），D5R（D5receptor,多巴胺受體，精神疾病相關）等。受體靶克隆華大天源生物科技公司已成功克隆了五十余個與心血管疾42白細胞介素12(interleukin12,IL-12)IL-12受體IL-12R亞單位的基因最近克隆成功，推算有662個氨基酸，裸肽分子量70kDa，糖基化后約為100kDa。IL-12R亞單位為Ⅰ型穿膜蛋白，胞膜外區(qū)含516個氨基酸殘基，與gp130、G-CSFR、LIFR高度同源。單體IL-12R不結(jié)合IL-12，雙體或寡聚體IL-12R亞單位與IL-12(p40亞單位為與受體結(jié)合部位)結(jié)合為低親和力，Kd2～6nM。白細胞介素12(interleukin12,IL-12)43HIV受體人免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus,HIV)是引起艾滋病的病原。由于該病的病死率較高，目前尚沒有被廣泛接受的有效的醫(yī)治方法。在感染HIV時，HIV首先與靶細胞上的受體(receptor)結(jié)合后，才能進入該細胞并在其內(nèi)繁殖。所以充分地了解HIV的受體及輔助受體(coreceptor)，對控制HIV的感染和傳播是至關重要的。HIV受體人免疫缺陷病毒(HumanImmunodefic44HIV受體的CD4早在10多年以前，人們就發(fā)現(xiàn)CD4是HIV的受體。后來經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，HIV包膜糖蛋白前體gp160轉(zhuǎn)錄后切割成gp120和gp41，二者以非共價鍵方式連接在一起，形成分別由三個gp120和gp41所組成的寡聚體，其中gp41可穿過病毒的包膜。gp120與宿主細胞的CD4分子具有較高親和力，通過二者的識別，病毒吸附到細胞的表面并使gp41的構(gòu)型發(fā)生變化，觸發(fā)細胞間融合，受感染并表達gp120的細胞與未受感染的正常的CD4細胞形成合胞體(syncytium)，而導致該正常細胞死亡。HIV受體的CD4早在10多年以前，人們就發(fā)現(xiàn)CD4是HIV45新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略課件46六新的受體調(diào)節(jié)劑的篩選六新的受體調(diào)節(jié)劑的篩選47受體調(diào)節(jié)劑的篩選在1982年，Nisbet曾提出受體定向篩選（Receptor－directedscreen)的設想，隨后該方法受到國內(nèi)外學者的關注，1990年至2000年發(fā)表15類70多種微生物來源的受體拮抗劑或激動劑。篩選系統(tǒng)：建立體外的受體結(jié)合反應系統(tǒng)，受體膜可以取自大鼠腦皮層或細胞培養(yǎng)的動物細胞膜。受體調(diào)節(jié)劑的篩選在1982年，Nisbet曾提出受體定向篩選48篩選模型與拮抗劑受體種類受體拮抗劑縮膽囊素受體（CCK）Asperlicin催產(chǎn)素受體（Oxytocin）L－156，373內(nèi)皮素受體（Endothelin）WS－7338A－D－腎上腺素受體MY－336N－甲基－D－天門冬氨酸受體（NMDA)ES-242-1,-2,-8白血胞三烯B4受體（LTB4）WF11，605血小板分化生長因子受體SU101篩選模型與拮抗劑受體種類受體拮抗劑縮膽囊素受體（CCK）As49第九講新的酶抑制劑篩選研究策略新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略課件50新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略51主要內(nèi)容受體與其調(diào)節(jié)劑受體分類與功能一些重要受體拮抗劑的研究一些重要受體激動劑的研究受體活性中心的克隆與表達新的受體調(diào)節(jié)劑的篩選主要內(nèi)容受體與其調(diào)節(jié)劑52一受體與其調(diào)節(jié)劑一受體與其調(diào)節(jié)劑53受體概念受體(receptor)是細胞在進化過程中形成的細胞蛋白組分，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應或藥理效應。受體僅是一個“感覺器”，對相應配體有極高的識別能力。受體-配體是生命活動中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物(autocoid)等。受體分子在細胞中含量極微。受體概念受體(receptor)是細胞在進化過程中形成的細胞54新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略課件55受體與配體激動劑與拮抗劑能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體(ligand)。根據(jù)受體與配體結(jié)合的高度特異性，受體被分為若干亞型，如腎上腺素受體又分為α1、α2、β1和β2等亞型，其分布及功能都有區(qū)別。受體與配體有高度親和力，多數(shù)配體在1pmol～1nmol/L的濃度時即可引起細胞的藥理效應。能激活受體的配體稱為激動劑(agonist)，能阻斷其活性的配體稱為拮抗劑(antagonist)受體與配體激動劑與拮抗劑能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體(56新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略課件57二、受體分類與功能二、受體分類與功能58受體的分類根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導過程、效應性質(zhì)、受體位置等特點，受體大致可分為下列4類：1含離子通道的受體它們存在于快速反應細胞膜上，由單一肽鏈反復4次穿透細胞膜形成1個亞單位，并由4～5個亞單位組成穿透細胞膜的離子通道，受體激動時離子通道開放使細胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應。N型乙酰膽堿受體就是由α×2、β、γ、δ5個亞單位組成的鈉離子通道。2G-蛋白偶聯(lián)受體這一類受體最多，數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G-蛋白介導其細胞作用，例如腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、阿片類、嘌呤類、前列腺素及一些多肽激素等的受體，這些受體結(jié)構(gòu)非常相似，都為單一肽鏈形成7個α-螺旋來回穿透細胞膜，N-端在細胞外，C-端在細胞內(nèi)，這兩段肽鏈氨基酸組成受體差異很大，與其識別配體及轉(zhuǎn)導信息各不相同有關。受體的分類根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導過程、效應性質(zhì)、受體位置593具有酪氨酸激酶活性的受體這一類細胞膜上的受體由三個部分組成，細胞外有一段與配體結(jié)合區(qū)，中段穿透細胞膜，胞內(nèi)區(qū)段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強此酶活性，再對細胞內(nèi)其他底物作用，促進其酪氨酸磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，從而產(chǎn)生細胞生長分化等效應。胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子及某些淋巴因子(lymphokines)的受體屬于這一類型。4細胞內(nèi)受體甾體激素受體存在于細胞漿內(nèi)，與相應甾體結(jié)合后分出一個磷酸化蛋白，暴露與DNA結(jié)合區(qū)段，進入細胞核能識別特異DNA堿基區(qū)段并與之結(jié)合促進其轉(zhuǎn)錄及以后的某種活性蛋白增生。甲狀腺素受體存在于細胞核內(nèi)，功能大致相同。這兩種受體觸發(fā)的細胞效應很慢。受體的分類3具有酪氨酸激酶活性的受體這一類細胞膜上的受體由三個部60

四種受體類型

61新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略課件62受體的調(diào)節(jié)受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，并非固定不變的，而經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。連續(xù)用藥后藥效遞減是常見的現(xiàn)象，一般稱為耐受性(tolerance)、不應性(refractoriness)、快速耐受性(tachyphylaxis)等。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏(receptordesensitization)。N2-ACh受體在受激動藥連續(xù)作用后若干秒內(nèi)發(fā)生脫敏現(xiàn)象，這是由于受體蛋白構(gòu)象改變，鈉離子通道不再開放所致。具有酪氨酸激酶活性的受體可被細胞內(nèi)吞(endocytosis)而數(shù)目減少，這一現(xiàn)象稱為受體數(shù)目的向下調(diào)節(jié)(downregulation)。受體的調(diào)節(jié)受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，并非固定不變的，而經(jīng)常631據(jù)10月《中風》雜志（Stroke2004;35:2396-2401）上的一項報告，在腦缺血的體外模型中，組胺H2-受體拮抗劑避免了神經(jīng)元的死亡。

2美國佐治亞大學藥學院Ergul報告，內(nèi)皮素（ET）受體拮抗劑有可能成為治療心血管疾病的藥物。3許多受體拮抗劑藥物已經(jīng)應用于臨床。

應用前景1據(jù)10月《中風》雜志（Stroke2004;35:2364三一些重要受體拮抗劑的研究1內(nèi)皮素受體拮抗劑2白細胞介素－1（IL－1）受體拮抗劑3血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑4多巴胺受體拮抗劑55-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑

三一些重要受體拮抗劑的研究1內(nèi)皮素受體拮抗劑65內(nèi)皮素受體在高血壓和心衰等幾種血管功能和結(jié)構(gòu)改變的心血管疾病患者中，內(nèi)皮素系統(tǒng)被激活。內(nèi)皮素受體A（ETAR）和內(nèi)皮素受體B（ETBR）為已知的兩種內(nèi)皮素受體亞型，前者主要存在于血管平滑肌細胞，介導血管收縮和增殖；后者主要存在于內(nèi)皮細胞，介導血管舒張及內(nèi)皮素—1的清除，激活平滑肌ETBR可引起血管收縮。已有ETAR拮抗劑與非選擇性ETAR－ETBR拮抗劑，動物實驗和早期臨床研究提供了有力的證據(jù)，表明這些藥物治療心衰、原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓和動脈粥樣硬化有效。但由于這兩種受體介導的生物學作用較復雜，使選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑和非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑進行的治療變得很復雜。內(nèi)皮素受體在高血壓和心衰等幾種血管功能和結(jié)構(gòu)改變的心血管疾病66內(nèi)皮素受體拮抗劑BQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽類拮抗劑，具有高特異性、高親和力和水溶性的特點，能有效抑制內(nèi)皮素引起的升壓效應。BMS-182874是一種口服有效的特異性ETA受體拮抗劑，對多種高血壓動物模型均產(chǎn)生良好的降壓作用。Bosentan(Ro47-0203)則是一種非肽類的混合型拮抗劑，能拮抗所有的已知內(nèi)皮素受體，藥理研究表明，Bosentan是一種有效的慢性降壓藥物，具有心血管靶器官保護作用，能減弱兒茶酚胺介導的致心肌肥厚作用。內(nèi)皮素受體拮抗劑BQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽67白細胞介素－1（IL－1）受體拮抗劑類風濕關節(jié)炎(Rheumatoidarthritis，RA)是一種常見的慢性炎性關節(jié)疾病。在我國，患病率為0.33%，是造成勞動力喪失與致殘的主要病因之一。類風濕關節(jié)炎發(fā)病可見于任何年齡，發(fā)病一般隨著年齡增長而增加，給患者和社會造成巨大負擔。

IL—lra是一種存在于人體的蛋白質(zhì)類細胞因子受體拮抗劑，通過結(jié)合白細胞介素－1（IL－1）受體，特異性地封閉IL－1的活性。IL－1屬于炎癥性細胞因子，在多種疾?。ㄈ缱陨砻庖卟?、休克、變態(tài)反應等）中表達升高，并產(chǎn)生促進炎癥和組織損傷的病理效應。由于IL－1受體拮抗劑為IL－1的天然拮抗劑，因而不具有免疫原性，副反應小，大量臨床試驗證實其人體耐受性很好。白細胞介素－1（IL－1）受體拮抗劑類風濕關節(jié)炎(Rheum68白細胞介素-1受體拮抗劑（rhIL-1ra）現(xiàn)已克隆出IL-1受體拮抗劑（IL-1receptorantagonist，IL-1ra），該物質(zhì)可在體內(nèi)外封閉IL-1的活性，是一種較理想的IL-1封閉因子。人重組白細胞介素-1受體拮抗劑（rhIL-1ra）由大腸桿菌表達，分子量為17KD，可通過與白介素-1的Ⅰ型和Ⅱ型受體結(jié)合，特異性地阻斷白介素-1的生物學作用。白細胞介素-1受體拮抗劑（rhIL-1ra）現(xiàn)已克隆出IL-69血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑ARB（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）類是一類新型抗高血壓藥物，被譽為20世紀九十年代心血管藥物的一個里程碑。從副作用角度上來看，它比以往的抗高血壓藥物具有更高的安全性。高血壓時RAS過度激活，過多生成的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合后才開始發(fā)揮有害作用。研究證明血管緊張素Ⅱ受體分為AT1、AT2兩種，AngⅡ主要作用于AT1受體，導致血壓升高、損傷靶器官。針對這一環(huán)節(jié)，科學家開發(fā)了ARB（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑），ARB就是與AngⅡ競爭性爭奪AT1，通過阻斷血管緊張素Ⅱ和AT1的結(jié)合，從而起到降壓保護靶器官的作用。并且ARB還可間接激活AT2，導致血管舒張，減輕心臟負擔。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑ARB（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）類是一70新的受體拮抗劑或激動劑篩選研究策略課件71血管緊張素II受體拮抗劑（ATIIRa）ATIIRa是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）之后的對高血壓、動脈硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病腎病等具有良好作用的新一類作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的重要藥物。氯沙坦50~100mg/d、纈沙坦80~160mg/d、伊貝沙坦75-225mg/d、替米沙坦40-80mg/d對1、2級原發(fā)性高血壓（EH）的降壓幅度等同于β受體阻斷劑、氫氯噻嗪、鈣拮抗劑如控釋硝苯地平及氨氯地平、ACEI如依那普利。具有多種生理作用如降血壓、治療心力衰竭、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚等。

血管緊張素II受體拮抗劑（ATIIRa）ATIIRa是72多巴胺受體的結(jié)構(gòu)和功能多巴胺是大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)。多巴胺作為神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能。多巴胺系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙涉及帕金森病，精神分裂癥，Tourette’s綜合征，注意力缺陷多動綜合征和垂體腫瘤的發(fā)生等。多巴胺通過其相應的膜受體發(fā)揮作用，多巴胺受體為七個跨膜區(qū)域（7-GM）組成的G蛋白偶聯(lián)受體家族。目前已分離出五種多巴胺受體（DA-R）,根據(jù)它們的生物化學和藥理學性質(zhì)，可分為D1類和D2類受體。D1類受體包括D1和D5受體(在大鼠也稱D1A和D1B受體，D1A受體即為D1受體,D1B受體即為D5受體)。D2類受體包括D2，D3和D4受體。多巴胺受體的結(jié)構(gòu)和功能多巴胺是大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類神73多巴胺受體拮抗劑嗎丁啉/Motilium：藥物名：多潘立酮/Domperidone為外周性多巴胺受體拮抗劑，可促進上胃腸道的蠕動和張力恢復正常，促進胃排空，增加胃竇和十二指腸腸運動，協(xié)調(diào)幽門的收縮，同時也能增強食道的蠕動和食道下端括約肌的張力。由于它對血腦屏障的滲透力差，對腦內(nèi)多巴胺受體幾乎無拮抗作用，因此可排除精神和中樞神經(jīng)的副作用。利培酮Risperidone：苯并異噁唑衍生物，是新一代的抗 精神病藥。

多巴胺受體拮抗劑嗎丁啉/Motilium：藥物名：多潘立酮/745-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑5-羥色胺（5-HT）主要存在于腦組織，腸道嗜鉻組織和血小板中。其受體根椐對不同配基的親和力可分為7類，各類中又可分為若干受體亞型。5-HT1A受體主要分布于神經(jīng)中樞，交感神經(jīng)末稍及平滑肌細胞上，介導血管擴張，而5-HT2受體可以導致血管收縮。5-HT可通過HT2受體使體內(nèi)縮血管物質(zhì)如組胺，PGF2α，血管緊張素Ⅱ，去甲腎上腺素的釋放增多，作用增強，也能刺激血管平滑肌細胞增殖。在某些類型的原發(fā)性高血壓中起一定的作用。5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑5-羥色胺（5-HT）主要存755-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑酮舍林(Ketanserin)是高度選擇性的HT2受體拮抗劑，兼有較弱的α1-受體阻滯作用，能干擾5-HT的縮血管作用，降低外周血管阻力，器官血流增多，血壓下降，尚能阻斷5-HT導致的血管平滑肌細胞增殖。烏拉地爾(Urapidil)可阻斷外周突觸后膜α1受體，兼有興奮中樞5-HT1A受體，抑制外周交感神經(jīng)張力，增強副交感神經(jīng)活動而降壓。本類藥具有較強的血管擴張作用，因?qū)χ袠械?-HT1A受體有興奮作用而阻斷反射性的心動過速。對心輸出量，動脈壓力感受器，心肺反射無影響。5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑酮舍林(Ketanserin76四一些重要的受體激動劑研究15-羥色胺（5-HT4）受體激動劑2

GABA受體選擇性激動劑3

?2受體激動劑4

雌激素受體(estrogenreceptor）激動劑四一些重要的受體激動劑研究15-羥色胺（5-HT4）受體775-羥色胺（5-HT4）受體激動劑莫沙必利為5-羥色胺（5-HT4,serotonin-4）受體激動劑，剌激乙酰膽堿釋放，增強胃及十二指腸運動，為新型安全有效的消化道動力藥。枸櫞酸莫沙必利片

5-羥色胺（5-HT4）受體激動劑莫沙必利為5-羥色胺（5-785HT4激動劑Zelnorm

本品是新一類以胃腸道為標靶開發(fā)的5-羥色胺4受體激動劑(5HT4激動劑)中的第一個。通過激活5HT4受體，本品可刺激胃腸道的蠕動反射，并使受損的能動性正?；?。本品是第一個證明能緩解以便秘為主的女性應激性腸綜合征(IBS)的腹痛、腹部不適、胃氣脹和便秘的藥物。2004年于7月24日成為第一個和唯一一個獲FDA批準的處方藥治療IBS。本品由Novartis公司研制，國際上還有一個商品名為Zelmac。本品已在30多個國家獲得許可，包括澳大利亞、瑞士、加拿大和巴西。5HT4激動劑Zelnorm

本品是新一類以胃腸道為標靶79GABA受體GABA是哺乳類動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種抑制性氨基酸遞質(zhì)，通過其三種受體發(fā)揮生理作用。隨著對腦缺血損傷機制的研究，發(fā)現(xiàn)，GABA的三種受體在腦缺血損傷與修復中發(fā)揮了重要的作用。GABA受體分為GABA-A,GABA-B和GABA-C3種亞型。GABA-A受體分布于整個神經(jīng)系統(tǒng),屬配體門控離子通道受體,由GABA識別位點、安定識別位點和Cl－通道三部分組成。GABA-A受體具有1~6

1~4,1~4,2l,2s,3,,等亞單元，每個GABA-A受體由四種共5個亞單元（如221等）組成，每個亞單元由具有四個跨膜螺旋（M1,M2,M3,M4）的長肽鏈組成。GABA受體GABA是哺乳類動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種抑制性氨80GABA受體選擇性激動劑GABA-A受體選擇性激動劑：蠅覃醇（muscimol）作用比GABA強10倍以上。THIP(4,5,6,7,-四氫異惡唑[5，4，-C]-吡啶酮-3醇)是蠅蕈醇的同類物，毒性較低且具鎮(zhèn)痛作用。荷包牡丹堿作用于GABA-A受體的識別位點，選擇性地阻斷GABA-A受體。印防己毒素直接作用于Cl-通道，是GABA不可逆的阻斷劑。GABA-B受體選擇性激動劑有苯氨丁酸（baclofen）。GABA-C受體選擇性激動劑有：TACA(trans-4-aminocrotonicacid),蠅蕈醇,CACA(cis-4-aminocrotonicacid)。拮抗劑有3APPA(3-aminoproylphossphonicacid)。而kojicamone及progabode對GABA-AGABA-B受體均有激動作用。（蕈xun)GABA受體選擇性激動劑GABA-A受體選擇性激動劑：蠅覃醇81?2受體激動劑β2-受體激動劑作用于小氣道，通過興奮β2受體而松弛支氣管平滑肌，增強腎上腺皮質(zhì)激素受體的移位。人體的支氣管平滑肌受交感和副交感神經(jīng)的雙重支配，細胞膜分別存有腎上腺素α、β1\、β2、膽堿能M受體，其中β2受體的結(jié)構(gòu)為413個氨基酸多肽，分布于磷脂雙層細胞膜上，β2受體激動劑可激活細胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶，后者又催化細胞內(nèi)cAMP的合成，使游離Ca2+減少，cAMP的水平提高可穩(wěn)定支氣管平滑肌的膜電位，擴張支氣管；并能使肥大細胞和嗜鹼細胞的cAMP水平提高，對細胞膜亦有穩(wěn)定作用，并抑制組胺、慢反應物質(zhì)(SRS-A)等過敏介質(zhì)的釋放，從而減輕由于這些介質(zhì)所引起的支氣管痙攣和呼吸道黏膜充血水腫現(xiàn)象。?2受體激動劑β2-受體激動劑作用于小氣道，通過興奮β2受體8220世紀60年代末，首例選擇性β2受體激動劑—沙丁胺醇上市，開創(chuàng)了選擇性激動劑的治療史，其平哮效果較理想，氣霧吸入可迅速緩解哮喘的急性發(fā)作，口服可預防頻發(fā)和慢性哮喘的控制，但作用持續(xù)時間尚短(短效)，給藥次數(shù)頻繁，長期使用可致氣道高反應性進一步增加，平滑肌受體下調(diào)而對藥物出現(xiàn)耐受，過度和頻繁應用會使病情惡化而增加死亡率。80年代以來，選擇性β2受體激動劑已廣泛用于支氣管哮喘(Bronchiaasthma)、慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease，COPD)的治療，其松弛平滑肌的作用強大，起效在數(shù)分鐘之內(nèi)，受到臨床歡迎，成為緩解輕、中度急性哮喘的首選。?2受體激動劑20世紀60年代末，首例選擇性β2受體激動劑—沙丁胺醇上市，83?2受體激動劑對?2受體有較強選擇性，對?1受體無作用?？诜行А２捎梦虢o藥法幾乎無心血管系統(tǒng)不良反應。但劑量過大．仍可引起心悸、頭暈、手指震顫等。臨床常用的有：沙丁胺醇(salbutamol，舒喘靈)對?2受體作用強于?1受體，興奮心臟作用僅為異丙腎上腺素的1／10。適用于夜間哮喘發(fā)作?？藗愄亓_(clenbuterol)為強效選擇性?2受體激動劑,福莫特羅(formoterol)和沙美特羅(salmeterol)均為長效選擇性?2受體激動藥，作用強而持久。?2受體激動劑對?2受體有較強選擇性，對?1受體無作用。84Tab1.Thegeneralsituationoftheβ2-receptoragonist

———————————————————————————————————————藥物名稱商品名研發(fā)與上市公司首次上市時間上市國家———————————————————————————————————————沙丁胺醇全特寧、愛莎、舒喘靈英國Glaxo-Welcome1968年11月英國SalbutamolVentolin、Saltanol公司特布他林博利康尼瑞典Astrazenaca1978年5月瑞士TerbutalineBricanyl、Arubendol公司非諾特羅備勞喘德國Boehringer1976年6月德國FenoterolBerotec、AirumIngelheim公司妥洛特羅丁氯喘、喘舒、息克平日本TanabeSeigaku1981年9月日本TulobuterolChlobamol、Berachin(田邊)制藥株式會社吡布特羅吡丁醇美國Pfizer公司1982年7月日本PirbuterolMaxair、Exirel克侖特羅氨哮素德國Boehringer1986年3月日本ClenbuterolSpiropentIngelheim公司福莫特羅安通克日本Yamanouchi1986年11月日本FormoterolAtock(山之內(nèi))制藥株式會社班布特羅邦尼、羅利、幫備瑞典Astrazenaca1987年6月瑞典BamubuterolBambec公司丙卡特羅美喘清中國天津大冢制藥1988年1月中國ProcaterolMeptin、Masacin有限公司瑞普特羅茶丙喘寧德國Homburg公司1990年2月德國ReproterolBronchodil利米特羅立滅喘、哌喘定美國Ricker公司1991年7月美國RimiterolAsmaten沙美特羅施立穩(wěn)、施立碟英國Glaxo-Welcome1990年9月英國SalmeterolSerevent——————————————————————————————————Tab1.Thegeneralsituationof85StructureandfunctionaldomainsofERandER?TheclassicalER(nowcalled

ER)contains595aminoacidswithacentralDNA-bindingdomain

(DBD),alongwithacarboxy-terminalhormone-bindingdomain

(HBD).calledER?,hasbeen

dentified,ER?issomewhatshorterthanER,

containing530aminoacids.8Theregionofhighesthomology

betweenERandER?isintheDBD(95%).Thereisless

conservationintheA/B,D,andEdomains.

genistein,areER?-selectiveagonists.雌激素受體(estrogenreceptor，

ER）Structureandfunctionaldomai86