腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇1Immunesuppressanttherapy:Sharpeningofanoldspear--FrankButtgereitLancet2005;365:801Immunesuppressanttherapy:--2腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇辨證論治治病求本同病異治、異病同治因時(shí)、因地、因人制宜整體觀念

有感于中醫(yī)學(xué)的治病法則《黃帝內(nèi)經(jīng)》腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇辨證論治有感3循證證據(jù)＋我們自己的經(jīng)驗(yàn)免疫抑制治療的合理選擇指南、建議＋辨證論治腎病綜合征循證證據(jù)＋我們自己的經(jīng)驗(yàn)免疫抑制治療的合理選擇指南、建議＋辨4KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEFORGLOMERULONEPHRITISKDIGOCLINICALPRACTICEGUIDEL5KDIGO2012指南中的中國聲音LiX,LiH,ChenJetal.Tacrolimusasasteroid-sparingagentforadultswithsteroid-dependentminimalchangenephroticsyndrome.NephrolDialTransplant2008;23:1919–1925中國引用文章LiZ,DuanC,HeJetal.Mycophenolatemofetiltherapyforchildrenwithsteroid-resistantnephroticsyndrome.PediatrNephrol2010;25:883–888.ZengCH,ChenHM,WangRSetal.EtiologyandclinicalcharacteristicsofmembranousnephropathyinChinesepatients.AmJKidneyDis2008;52:691–698.ChenM,LiH,LiXYetal.Tacrolimuscombinedwithcorticosteroidsintreatmentofnephroticidiopathicmembranousnephropathy:amulticenterrandomizedcontrolledtrial.AmJMedSci2010;339:233–238.4篇文章62KDIGO2012指南中的中國聲音LiX,LiH,6

？

需要臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)

KDIGO臨床實(shí)踐指南

7微小病變腎病(MCN)系膜增生性腎炎(MsPGN)局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)膜性腎病(MN)膜增殖性腎炎（MPGN）IgA腎病(IgAN)腎病綜合征常見病理類型微小病變腎病(MCN)腎病綜合征常見病理類型8MCN的免疫抑制治療方案兒童：每日2mg/kg(60mg/m2)4-6周隔日1.5mg/kg（40mg/m2)2-5個(gè)月，隨后逐漸減量成人：每日1mg/kg或2mg/kg，至少4周，未達(dá)完全緩解的患者維持足量激素不超過16周，達(dá)到完全緩解的患者在6個(gè)月內(nèi)緩慢減量至停用

不能耐受大劑量激素的患者，建議首選CTX或Calcineurininhibitor我們的體會(huì)：成人激素療程9-12個(gè)月，為減少或避免激素的副作用，可首選CNI替代激素MCN的免疫抑制治療方案兒童：每日2mg/kg(60mg/9MsPGN的免疫抑制治療方案目前缺少指南及足夠的循證證據(jù)綜合文獻(xiàn)及我們的體會(huì)：

輕度MsPGN：治療參照MCN中重度MsPGN：大多需要激素聯(lián)合其他免疫抑制藥物IgM腎?。函熜Р町惒灰?，治療參照MCN及FSGS

我們的體會(huì)：

IgA腎?。翰±磔p重不一，療效差異不一，酌情給予標(biāo)準(zhǔn)激素或激素聯(lián)合CNI(或MMF）

MsPGN的免疫抑制治療方案目前缺少指南及足夠的循證證據(jù)我們10FSGS的免疫抑制治療方案成人：

每日1mg/kg或2mg/kg，至少4周，未達(dá)完全緩解的患者維持足量激素不超過16周，達(dá)到完全緩解的患者在6個(gè)月內(nèi)緩慢減量至停用不能耐受大劑量激素的患者，建議首選Calcineurininhibitors

我們的體會(huì)：由于大劑量激素方案療效的不確定性，可首選激素＋CNI（CsA首選)方案FSGS的免疫抑制治療方案成人：每日1mg/kg或2mg/11IMN的免疫抑制治療方案初始治療：激素＋烷化劑

(環(huán)磷酰案或瘤可寧)初始治療的替代方案：激素＋CNI

綜合近年文獻(xiàn)及我們的體會(huì)：激素聯(lián)合CNI方案較激素聯(lián)合烷化劑方案更有優(yōu)勢(shì)IMN的免疫抑制治療方案初始治療：激素＋烷化劑(環(huán)磷酰案12IMN的免疫抑制治療方案治療抵抗：

烷化劑+激素CNI+激素復(fù)發(fā)：建議重復(fù)原先有效方案

綜合近年文獻(xiàn)：上述方案治療抵抗可嘗試?yán)孜魡慰?、MMF、ACTH、雷公藤多甙IMN的免疫抑制治療方案治療抵抗：綜合近年文獻(xiàn)：上述方案治療13MPGN的免疫抑制治療方案目前缺少強(qiáng)有力的循證證據(jù)I型MPGN，表現(xiàn)為腎功能下降，建議低劑量激素聯(lián)合口服CTX或MMF

我們的有限體會(huì)：嘗試低劑量激素聯(lián)合他克莫司、MMF或雷公藤制劑MPGN的免疫抑制治療方案目前缺少強(qiáng)有力的循證證據(jù)我們的有限14腎病綜合征“難治”的理解激素依賴及反復(fù)復(fù)發(fā)（SDNS)激素抵抗(SRNS)多種免疫抑制藥物依賴或抵抗存在影響采用常規(guī)免疫抑制治療的合并癥或并發(fā)癥合并乙型病毒性肝炎合并急性腎衰竭

腎病綜合征“難治”的理解激素依賴及反復(fù)復(fù)發(fā)（SDNS)存在影15InternationalStudyofKidneyDiseaseinChildren(ISKDC)

1.首次復(fù)發(fā)

潑尼松龍60mg/m2/d(最大80mg/d)直到緩解,然后40mg/m2/48h×4周,6個(gè)月內(nèi)緩慢減量至停藥2.再次復(fù)發(fā)

如無激素副作用仍按1進(jìn)行,如存在激素副作用考慮環(huán)磷酰胺(累計(jì)劑量168mg/kg)3.CTX后復(fù)發(fā)如無激素副作用仍按1進(jìn)行如存在激素副作用考慮：a.再次應(yīng)用CTXb.環(huán)孢霉素治療激素依賴腎病綜合征的處理流程InternationalStudyofKidney16Corticosteroid-sparingagents

Alkylatingagents(CyclophosphamideorChlorambucil):推薦使用

Levamisole:推薦使用Calcineurininhibitors(CyclosporineorTacrolimus):推薦使用

MMF:推薦使用

Rituximab:用于其它方案失敗的患者

Mizoribine、Azathioprine：不推薦使用

激素依賴或反復(fù)發(fā)作腎病綜合征

激素替代藥物方案Corticosteroid-sparingagents17

CNI聯(lián)合小劑量激素：初始治療方案

MMF:用于CNI治療失敗者

CTX：不推薦使用激素抵抗的FSGS(成人）：推薦使用環(huán)孢素，不耐受環(huán)孢素，可考慮地塞米松聯(lián)合MMF

激素抵抗腎病綜合征的治療方案綜合近年文獻(xiàn)及我們的體會(huì)：多種藥物治療抵抗可嘗試他克莫司、利妥昔單抗或多靶點(diǎn)方案等

CNI聯(lián)合小劑量激素：初始治療方案18

腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇根據(jù)病理類型選藥根據(jù)病理組織學(xué)特點(diǎn)選藥根據(jù)免疫損傷機(jī)制選藥根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)選藥治病求本腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇根據(jù)病理類型選藥治病19

根據(jù)不同病理類型選擇藥物FSGSMNMPGNMCN根據(jù)不同病理類型選擇藥物FSGSMNMPGNMCN20根據(jù)不同的組織病理學(xué)特點(diǎn)選藥炎性滲出為主－抗炎治療（Steroid）增殖性病變－antiproliferation治療(Aza，CTX，CsA)足細(xì)胞病變－修復(fù)足細(xì)胞－CNI抗體沉著為主（體液免疫為主）－他克莫司具有抗IL-10活性內(nèi)皮細(xì)胞增生為主－Rapamycin？根據(jù)不同的組織病理學(xué)特點(diǎn)選藥炎性滲出為主－抗炎治療（Ste21免疫損傷的多途徑TranscriptionCalcineurinTcellMAPkinasesMHC(antigen)

Antigen-presentingcellCostimulationSignal1Signal2B7CD28IL-2IL-15,IL-7,IL-9,etcSignal3Targetofrapmycin(TOR)Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesiscellcycleCytokinesCD40ligand免疫損傷的多途徑Transcri22Th2Th1Th0BMacAPC——BIL-12IL-4IFN-,IL-2TNF-IL-4,IL-10,IL-13Cellmediatedimmunity(DTH)IgG2IgG3Allergy/atopyIgEIgG1Th1andTh2Paradigm

Th2Th1Th0BMacAPC——BIL-12IL-4Ce23足細(xì)胞裂孔膜主要組成成分有P-cadherin、Nephrin、Mfat1、Podocin、CD2AP、Densin它們間的相互作用對(duì)維持足細(xì)胞正常的結(jié)構(gòu)和功能具有重要意義Nephrin、Podocin、CD2AP與蛋白尿關(guān)系研究最多最近研究證實(shí):腎病綜合征足細(xì)胞損傷足細(xì)胞裂孔膜主要組成成分有P-cadherin、Nephr24糖皮質(zhì)激素類：強(qiáng)的松，甲基強(qiáng)的松龍等烷化劑：環(huán)磷酰胺、瘤可寧、鹽酸氮芥嘌呤抑制劑非選擇性細(xì)胞藥物：硫唑嘌呤淋巴細(xì)胞選擇性：?jiǎn)崽纣溈挤吁ム奏ひ种苿簛矸滋剽}調(diào)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素、他克莫司針對(duì)淋巴細(xì)胞的單克隆抗體：如Rituximab腎病綜合征

免疫抑制藥物的多樣化糖皮質(zhì)激素類：強(qiáng)的松，甲基強(qiáng)的松龍等腎病綜合征

免疫抑制藥物25不同免疫抑制藥物的作用環(huán)節(jié)G0G0G1SG2/MG1/0APC

類固醇抗原激活

IL2R細(xì)胞因子（IL-2)合成CsAFK506類固醇IL-2反應(yīng)RapamycinDNA合成AzaMMF有絲分裂CTX不同免疫抑制藥物的作用環(huán)節(jié)G0G0G1SG2/MG1/0AP26CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalcineurinMAPkinasesIL-2IL-2ROtherTcellBcellTargetofrapmycin(TOR)IL-15,IL-7,IL-9etal.Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesisGCGCIBTcellGC-RNF-BCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒萊、賽尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720誘導(dǎo)歸巢不同免疫抑制藥物的作用靶點(diǎn)CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCal27ImmunosuppressivedrugsandTcellsignalingTranscriptionAzaAzathioprineMMFMycophenolatemofetilCsACyclosporineCTLA4lgFusionproteinGCGlucocorticoidsRapaRapamycinLl-2RInterleukin2receptorFKTacrolimus

GCCsAFKCalcineurinanti-CD3TcellMAPkinasesAntigenAntigen-presentingcellGCCostimulationCTLA4lgSignal1Signal2anti-CD40Lanti-IL-2RIL-2IL-15,IL-7,IL-9,etcSignal3Targetofrapmycin(TOR)RapaAzaMMFCyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesiscellcycleImmunosuppressivedrugsandT28

腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇同一病理類型---不同的難治類型同一難治類型---不同病理類型同一病理類型---不同免疫發(fā)病機(jī)制

同病異治腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇同病異治29激素依賴/反復(fù)復(fù)發(fā)的MCN

激素+MMF、CTX或CsA/TAC激素抵抗的MCN激素+CsA/TAC或CTX同一病理類型---不同的難治類型激素依賴/反復(fù)復(fù)發(fā)的MCN同一病理類型---不同的難治類型30激素依賴或反復(fù)復(fù)發(fā)的FSGS

激素+CTX、CsA/TAC激素抵抗的FSGS

激素+CsA/TAC同一病理類型---不同的難治類型激素依賴或反復(fù)復(fù)發(fā)的FSGS同一病理類型---不同的難治類型31激素抵抗的的MCN

激素+CsA/FK506或CTX激素抵抗的FSGS

激素+CsA/TAC同一難治類型---不同病理類型

激素抵抗的的MCN同一難治類型---不同病理類型

32同一病理類型有時(shí)需要不同作用靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)的免疫抑制藥物治療同一病理類型---不同的免疫發(fā)病機(jī)制

同一病理類型有時(shí)需要不同作用靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)的免疫抑制藥物治療同33

腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇異病同治不同病理類型---相似的免疫發(fā)病機(jī)制不同病理類型---相似的足細(xì)胞損傷特點(diǎn)不同學(xué)科的疾病---相似的治療靶點(diǎn)腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇異病同治不同病理類型-34FSGS不同的病理類型---相似的免疫發(fā)病機(jī)制

IgANMPGNMCNFSGS不同的病理類型---相似的免疫發(fā)病機(jī)制

IgANMP35

MCD、FSGS及MN均是足細(xì)胞病大量蛋白尿的發(fā)生主要由于足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)破壞及相關(guān)蛋白Nephrin、Mfat1、Podocin、CD2AP、Densin等的變化不同的病理類型---相似的足細(xì)胞損傷特點(diǎn)MCD、FSGS及MN均是足細(xì)胞病不同的病理類型---相似36

鈣調(diào)免疫抑制劑作用于足細(xì)胞使synaptopodin磷酸化，穩(wěn)定足細(xì)胞actin細(xì)胞骨架，降低尿蛋白FaulCA,NatMed2008;14:931-938CNI鈣調(diào)免疫抑制劑作用于足細(xì)胞使synaptopodin磷37他山之石，可以攻玉？嗎替麥考酚酯：選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖——器官移植后抗排斥他克莫司：通過干擾鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，阻斷早期T細(xì)胞淋巴因子轉(zhuǎn)錄抑制T細(xì)胞活化和增殖——器官移植后抗排斥

Rituximab：針對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合體單克隆抗體，主要抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡——淋巴瘤的化療

不同的學(xué)科的疾病---相似的治療靶點(diǎn)他山之石，可以攻玉？嗎替麥考酚酯：選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的38

腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇根據(jù)疾病的不同階段、不同程度選藥根據(jù)不同的種族、年齡、性別及體質(zhì)選藥因時(shí)、因人、因地制宜腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇根據(jù)疾病的不同階段、不39IMN的危險(xiǎn)分級(jí)治療MildproteinuriaModerateproteinuriaHeavyproteinuria<4g/d+normalrenalfunction>=4to<8g/d+normalrenalfunction>8g/dwithorwithoutrenalinsufficiencyACEIARBObservefor6moACEIARBObservefor<=6moPersistentnephroticrangeproteinuriaPersistentheavyprotein-uriaand/ordecreasingrenalfunctionCytotoxic/steroidsCyclosporineCytotoxic/steroidsCyclosporineJAmSocNephrol,16:1188-1194,2005ACEIARB,dietaryproteinrestriction,MaintainBP<125/75,ContinuetomonitorproteinuriaandrenalfunctionIMN的危險(xiǎn)分級(jí)治療MildproteinuriaMode40根據(jù)疾病的不同治療階段選藥誘導(dǎo)期（Inductiontherapy）

重在控制癥狀，緩解急性免疫性炎癥狀態(tài)，追求“效應(yīng)快，緩解率高”選擇作用迅速強(qiáng)烈的藥物維持期（Maintenancetherapy）

延長(zhǎng)緩解期，減少或避免復(fù)發(fā)追求“副作用少，順應(yīng)性好”選擇毒副作用小、應(yīng)用方便的藥物根據(jù)疾病的不同治療階段選藥誘導(dǎo)期（Inductionthe41根據(jù)不同的種族、年齡、性別、體質(zhì)選藥不同藥物對(duì)不同種族人群的治療反應(yīng)的不同兒童與成人各種病理類型對(duì)藥物的治療反應(yīng)的不同藥物對(duì)兒童與成人、男與女的副作用的不同不同體質(zhì)對(duì)藥物耐受性的不同強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療是未來腎病綜合征治療的方向根據(jù)不同的種族、年齡、性別、體質(zhì)選藥不同藥物對(duì)不同種族人群的42

腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇免疫抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益合并HBV感染的腎病綜合征的治療選擇合并糖尿病的腎病綜合征的治療選擇免疫抑制治療和感染的預(yù)防整體觀念腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇免疫抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)43乙型病毒性肝炎的發(fā)病情況我國慢性HBV感染者約9300萬人，腎病綜合征合并HBV感染的比例較高乙型病毒性肝炎的發(fā)病情況我國慢性HBV感染者約9300萬人，44合并HBV感染的腎病綜合征治療上的矛盾腎病綜合征糖皮質(zhì)激素細(xì)胞毒藥物環(huán)孢素乙肝病毒感染肝功能損害乙肝病毒活動(dòng)使用不當(dāng)暴發(fā)性肝衰竭合并HBV感染的腎病綜合征治療上的矛盾腎病綜合征糖皮質(zhì)激素細(xì)45合并HBV感染的腎病綜合征免疫抑制藥物選擇的基本原則

根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針對(duì)不同腎臟病理類型選擇有效的免疫抑制藥物或方案選擇肝損害及促進(jìn)HBV復(fù)制作用相對(duì)小的免疫抑制藥物或方案合并HBV感染的腎病綜合征根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針對(duì)不同腎臟46他山之石可以攻玉乙肝患者腎移植后的有效、安全的抗排異治療方案

乙肝患者肝移植后有效、安全的抗排異治療方案

嗎替麥考酚酯他克莫司MMF及他克莫司治療合并HBV感染的腎病綜合征的有效性和安全性？他山之石可以攻玉乙肝患者腎移植后的有效、安全的抗排異治47免疫抑制治療時(shí)抗病毒治療方案參照中國慢性乙型肝炎防治指南2010年版對(duì)于接受免疫抑制劑治療的患者，若HBsAg為陽性，即使HBV-DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物對(duì)于HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBVDNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療中華臨床感染雜志2010;4（1）:1-13

免疫抑制治療時(shí)抗病毒治療方案參照中國慢性乙型肝炎防治指南2048療效免疫干預(yù)治療免疫系統(tǒng)感染？副作用療效免疫干預(yù)治療免疫系統(tǒng)感染？副作用49NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

免疫抑制治療的感染問題

NephrolDialTransplant2008;50副作用激素組(n=22)驍悉組(n=19)感染尿路感染上呼吸道感染霉菌性肺炎細(xì)菌性肺炎消化道反應(yīng)白細(xì)胞減少癥6(27.3%)2(9.1%)2(9.1%)0

2(9.1%)3(13.6%)05(26.3%)1(5.3%)2(10.5%)1(5.3%)1(5.3%)4(21.1%)2(10.5%)ClinicalTherapeutics2009;31:741-750免疫抑制治療的感染問題

副作用激素組驍悉組感染6(27.51免疫受損宿主感染的病原體_______________________________________________

病毒

單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、微小病毒B19、多瘤病毒細(xì)菌

表皮葡萄球菌、克雷白菌屬、綠膿桿菌等假單胞菌及其他葡萄糖非發(fā)酵菌、腸桿菌、沙雷菌、類桿菌、非典型分支桿菌、李斯德菌、軍團(tuán)桿菌真菌

念珠菌、曲菌、毛霉菌、隱球菌、組織胞漿菌寄生蟲

卡氏肺囊蟲、剛地弓形蟲、隱孢子蟲、糞園線蟲

蠊纓滴蟲_______________________________________________免疫受損宿主感染的病原體__________________52重癥肺部感染重癥肺部感染53腎病綜合征

預(yù)防感染治療初步經(jīng)驗(yàn)接受多個(gè)療程激素治療或采用二聯(lián)以上免疫抑制治療患者采用復(fù)方新諾明0.5片/天，口服3-6個(gè)月腎病綜合征

預(yù)防感染治療初步經(jīng)驗(yàn)接受多個(gè)療程激素治療或采用54Now,weneedmorenewspears!Now,weneedmoreheroes!Now,weneedmorenewspears!N55腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇優(yōu)質(zhì)課件56ClinicalCaseReport請(qǐng)您選擇:

合理的免疫抑制治療藥物或方案ClinicalCaseReport請(qǐng)您選擇:

合理的免57沈某某，男性，18歲腎病綜合征，微小病變性腎病，病程9年腎病綜合征反復(fù)復(fù)發(fā)47次，反復(fù)使用激素，不能耐受激素的副作用Case1沈某某，男性，18歲Case158董某某，男性，18歲腎病綜合征，微小病變腎病激素治療敏感，腎病綜合征反復(fù)復(fù)發(fā)，加用FK506治療有效，但繼發(fā)FK506依賴狀態(tài)Case2董某某，男性，18歲Case259葉某某，男性，25歲腎病綜合征，微小病變腎病，單用他克莫司及加用激素均無治療反應(yīng)Case3葉某某，男性，25歲Case360毛某某，女性，24歲腎病綜合征，局灶節(jié)段性腎小球硬化標(biāo)準(zhǔn)劑量激素8周，腎病綜合征仍不能緩解Case4毛某某，女性，24歲Case461藍(lán)某某，男性，20歲腎病綜合征，系膜增生性腎炎，標(biāo)準(zhǔn)劑量激素治療8周無效加他克莫司治療16周，切換成環(huán)孢素12周，腎病綜合征仍不能緩解，重復(fù)腎活檢示局灶節(jié)段性腎小球硬化Case5藍(lán)某某，男性，20歲Case562陳某，男性，26歲腎病綜合征，微小病變性腎病,標(biāo)準(zhǔn)劑量激素8周，加用靜脈環(huán)磷酰胺總量6g，腎病綜合征仍不能緩解全身浮腫加重，利尿反應(yīng)差，合并急性腎衰竭，重復(fù)腎活檢提示輕度系膜增生性腎炎Case6陳某，男性，26歲Case663薛某，男性，40歲腎病綜合征，微小病變性腎病乙肝小三陽，HBV-DNA3.5×106Case7薛某，男性，40歲Case764胡某某，男性，60歲腎病綜合征，IgA腎病，乙肝肝硬化，外院先后予激素治療曾部分緩解，復(fù)發(fā)后加用激素?zé)o效，目前少尿，大量腹水Case8胡某某，男性，60歲Case865沈某某，男性，51歲腎病綜合征，微小病變性腎病2型糖尿病4年，口服降糖藥治療Case9沈某某，男性，51歲Case966林某某，男性，55歲腎病綜合征，腎活檢示FSGS，糖耐量異常Case10林某某，男性，55歲Case1067應(yīng)某某，男性，65歲腎病綜合征，特發(fā)性膜性腎病外院先后予激素+CTX及CsA治療無效，3月前出現(xiàn)重癥肺炎，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)Case11應(yīng)某某，男性，65歲Case1168曹某，女性，24歲，畢業(yè)于北京電影學(xué)院，演員腎病綜合征，全身浮腫，激素治療快速緩解拒絕接受激素治療的副作用Case12曹某，女性，24歲，畢業(yè)于北京電影學(xué)院，演員Case1269

激素使用12周他克莫司使用12周激素使用12周他克莫司使用12周70腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇71Immunesuppressanttherapy:Sharpeningofanoldspear--FrankButtgereitLancet2005;365:801Immunesuppressanttherapy:--72腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇辨證論治治病求本同病異治、異病同治因時(shí)、因地、因人制宜整體觀念

有感于中醫(yī)學(xué)的治病法則《黃帝內(nèi)經(jīng)》腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇辨證論治有感73循證證據(jù)＋我們自己的經(jīng)驗(yàn)免疫抑制治療的合理選擇指南、建議＋辨證論治腎病綜合征循證證據(jù)＋我們自己的經(jīng)驗(yàn)免疫抑制治療的合理選擇指南、建議＋辨74KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEFORGLOMERULONEPHRITISKDIGOCLINICALPRACTICEGUIDEL75KDIGO2012指南中的中國聲音LiX,LiH,ChenJetal.Tacrolimusasasteroid-sparingagentforadultswithsteroid-dependentminimalchangenephroticsyndrome.NephrolDialTransplant2008;23:1919–1925中國引用文章LiZ,DuanC,HeJetal.Mycophenolatemofetiltherapyforchildrenwithsteroid-resistantnephroticsyndrome.PediatrNephrol2010;25:883–888.ZengCH,ChenHM,WangRSetal.EtiologyandclinicalcharacteristicsofmembranousnephropathyinChinesepatients.AmJKidneyDis2008;52:691–698.ChenM,LiH,LiXYetal.Tacrolimuscombinedwithcorticosteroidsintreatmentofnephroticidiopathicmembranousnephropathy:amulticenterrandomizedcontrolledtrial.AmJMedSci2010;339:233–238.4篇文章62KDIGO2012指南中的中國聲音LiX,LiH,76

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需要臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)

KDIGO臨床實(shí)踐指南

77微小病變腎病(MCN)系膜增生性腎炎(MsPGN)局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)膜性腎病(MN)膜增殖性腎炎（MPGN）IgA腎病(IgAN)腎病綜合征常見病理類型微小病變腎病(MCN)腎病綜合征常見病理類型78MCN的免疫抑制治療方案兒童：每日2mg/kg(60mg/m2)4-6周隔日1.5mg/kg（40mg/m2)2-5個(gè)月，隨后逐漸減量成人：每日1mg/kg或2mg/kg，至少4周，未達(dá)完全緩解的患者維持足量激素不超過16周，達(dá)到完全緩解的患者在6個(gè)月內(nèi)緩慢減量至停用

不能耐受大劑量激素的患者，建議首選CTX或Calcineurininhibitor我們的體會(huì)：成人激素療程9-12個(gè)月，為減少或避免激素的副作用，可首選CNI替代激素MCN的免疫抑制治療方案兒童：每日2mg/kg(60mg/79MsPGN的免疫抑制治療方案目前缺少指南及足夠的循證證據(jù)綜合文獻(xiàn)及我們的體會(huì)：

輕度MsPGN：治療參照MCN中重度MsPGN：大多需要激素聯(lián)合其他免疫抑制藥物IgM腎病：療效差異不一，治療參照MCN及FSGS

我們的體會(huì)：

IgA腎?。翰±磔p重不一，療效差異不一，酌情給予標(biāo)準(zhǔn)激素或激素聯(lián)合CNI(或MMF）

MsPGN的免疫抑制治療方案目前缺少指南及足夠的循證證據(jù)我們80FSGS的免疫抑制治療方案成人：

每日1mg/kg或2mg/kg，至少4周，未達(dá)完全緩解的患者維持足量激素不超過16周，達(dá)到完全緩解的患者在6個(gè)月內(nèi)緩慢減量至停用不能耐受大劑量激素的患者，建議首選Calcineurininhibitors

我們的體會(huì)：由于大劑量激素方案療效的不確定性，可首選激素＋CNI（CsA首選)方案FSGS的免疫抑制治療方案成人：每日1mg/kg或2mg/81IMN的免疫抑制治療方案初始治療：激素＋烷化劑

(環(huán)磷酰案或瘤可寧)初始治療的替代方案：激素＋CNI

綜合近年文獻(xiàn)及我們的體會(huì)：激素聯(lián)合CNI方案較激素聯(lián)合烷化劑方案更有優(yōu)勢(shì)IMN的免疫抑制治療方案初始治療：激素＋烷化劑(環(huán)磷酰案82IMN的免疫抑制治療方案治療抵抗：

烷化劑+激素CNI+激素復(fù)發(fā)：建議重復(fù)原先有效方案

綜合近年文獻(xiàn)：上述方案治療抵抗可嘗試?yán)孜魡慰?、MMF、ACTH、雷公藤多甙IMN的免疫抑制治療方案治療抵抗：綜合近年文獻(xiàn)：上述方案治療83MPGN的免疫抑制治療方案目前缺少強(qiáng)有力的循證證據(jù)I型MPGN，表現(xiàn)為腎功能下降，建議低劑量激素聯(lián)合口服CTX或MMF

我們的有限體會(huì)：嘗試低劑量激素聯(lián)合他克莫司、MMF或雷公藤制劑MPGN的免疫抑制治療方案目前缺少強(qiáng)有力的循證證據(jù)我們的有限84腎病綜合征“難治”的理解激素依賴及反復(fù)復(fù)發(fā)（SDNS)激素抵抗(SRNS)多種免疫抑制藥物依賴或抵抗存在影響采用常規(guī)免疫抑制治療的合并癥或并發(fā)癥合并乙型病毒性肝炎合并急性腎衰竭

腎病綜合征“難治”的理解激素依賴及反復(fù)復(fù)發(fā)（SDNS)存在影85InternationalStudyofKidneyDiseaseinChildren(ISKDC)

1.首次復(fù)發(fā)

潑尼松龍60mg/m2/d(最大80mg/d)直到緩解,然后40mg/m2/48h×4周,6個(gè)月內(nèi)緩慢減量至停藥2.再次復(fù)發(fā)

如無激素副作用仍按1進(jìn)行,如存在激素副作用考慮環(huán)磷酰胺(累計(jì)劑量168mg/kg)3.CTX后復(fù)發(fā)如無激素副作用仍按1進(jìn)行如存在激素副作用考慮：a.再次應(yīng)用CTXb.環(huán)孢霉素治療激素依賴腎病綜合征的處理流程InternationalStudyofKidney86Corticosteroid-sparingagents

Alkylatingagents(CyclophosphamideorChlorambucil):推薦使用

Levamisole:推薦使用Calcineurininhibitors(CyclosporineorTacrolimus):推薦使用

MMF:推薦使用

Rituximab:用于其它方案失敗的患者

Mizoribine、Azathioprine：不推薦使用

激素依賴或反復(fù)發(fā)作腎病綜合征

激素替代藥物方案Corticosteroid-sparingagents87

CNI聯(lián)合小劑量激素：初始治療方案

MMF:用于CNI治療失敗者

CTX：不推薦使用激素抵抗的FSGS(成人）：推薦使用環(huán)孢素，不耐受環(huán)孢素，可考慮地塞米松聯(lián)合MMF

激素抵抗腎病綜合征的治療方案綜合近年文獻(xiàn)及我們的體會(huì)：多種藥物治療抵抗可嘗試他克莫司、利妥昔單抗或多靶點(diǎn)方案等

CNI聯(lián)合小劑量激素：初始治療方案88

腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇根據(jù)病理類型選藥根據(jù)病理組織學(xué)特點(diǎn)選藥根據(jù)免疫損傷機(jī)制選藥根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)選藥治病求本腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇根據(jù)病理類型選藥治病89

根據(jù)不同病理類型選擇藥物FSGSMNMPGNMCN根據(jù)不同病理類型選擇藥物FSGSMNMPGNMCN90根據(jù)不同的組織病理學(xué)特點(diǎn)選藥炎性滲出為主－抗炎治療（Steroid）增殖性病變－antiproliferation治療(Aza，CTX，CsA)足細(xì)胞病變－修復(fù)足細(xì)胞－CNI抗體沉著為主（體液免疫為主）－他克莫司具有抗IL-10活性內(nèi)皮細(xì)胞增生為主－Rapamycin？根據(jù)不同的組織病理學(xué)特點(diǎn)選藥炎性滲出為主－抗炎治療（Ste91免疫損傷的多途徑TranscriptionCalcineurinTcellMAPkinasesMHC(antigen)

Antigen-presentingcellCostimulationSignal1Signal2B7CD28IL-2IL-15,IL-7,IL-9,etcSignal3Targetofrapmycin(TOR)Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesiscellcycleCytokinesCD40ligand免疫損傷的多途徑Transcri92Th2Th1Th0BMacAPC——BIL-12IL-4IFN-,IL-2TNF-IL-4,IL-10,IL-13Cellmediatedimmunity(DTH)IgG2IgG3Allergy/atopyIgEIgG1Th1andTh2Paradigm

Th2Th1Th0BMacAPC——BIL-12IL-4Ce93足細(xì)胞裂孔膜主要組成成分有P-cadherin、Nephrin、Mfat1、Podocin、CD2AP、Densin它們間的相互作用對(duì)維持足細(xì)胞正常的結(jié)構(gòu)和功能具有重要意義Nephrin、Podocin、CD2AP與蛋白尿關(guān)系研究最多最近研究證實(shí):腎病綜合征足細(xì)胞損傷足細(xì)胞裂孔膜主要組成成分有P-cadherin、Nephr94糖皮質(zhì)激素類：強(qiáng)的松，甲基強(qiáng)的松龍等烷化劑：環(huán)磷酰胺、瘤可寧、鹽酸氮芥嘌呤抑制劑非選擇性細(xì)胞藥物：硫唑嘌呤淋巴細(xì)胞選擇性：?jiǎn)崽纣溈挤吁ム奏ひ种苿簛矸滋剽}調(diào)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素、他克莫司針對(duì)淋巴細(xì)胞的單克隆抗體：如Rituximab腎病綜合征

免疫抑制藥物的多樣化糖皮質(zhì)激素類：強(qiáng)的松，甲基強(qiáng)的松龍等腎病綜合征

免疫抑制藥物95不同免疫抑制藥物的作用環(huán)節(jié)G0G0G1SG2/MG1/0APC

類固醇抗原激活

IL2R細(xì)胞因子（IL-2)合成CsAFK506類固醇IL-2反應(yīng)RapamycinDNA合成AzaMMF有絲分裂CTX不同免疫抑制藥物的作用環(huán)節(jié)G0G0G1SG2/MG1/0AP96CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalcineurinMAPkinasesIL-2IL-2ROtherTcellBcellTargetofrapmycin(TOR)IL-15,IL-7,IL-9etal.Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesisGCGCIBTcellGC-RNF-BCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒萊、賽尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720誘導(dǎo)歸巢不同免疫抑制藥物的作用靶點(diǎn)CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCal97ImmunosuppressivedrugsandTcellsignalingTranscriptionAzaAzathioprineMMFMycophenolatemofetilCsACyclosporineCTLA4lgFusionproteinGCGlucocorticoidsRapaRapamycinLl-2RInterleukin2receptorFKTacrolimus

GCCsAFKCalcineurinanti-CD3TcellMAPkinasesAntigenAntigen-presentingcellGCCostimulationCTLA4lgSignal1Signal2anti-CD40Lanti-IL-2RIL-2IL-15,IL-7,IL-9,etcSignal3Targetofrapmycin(TOR)RapaAzaMMFCyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesiscellcycleImmunosuppressivedrugsandT98

腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇同一病理類型---不同的難治類型同一難治類型---不同病理類型同一病理類型---不同免疫發(fā)病機(jī)制

同病異治腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇同病異治99激素依賴/反復(fù)復(fù)發(fā)的MCN

激素+MMF、CTX或CsA/TAC激素抵抗的MCN激素+CsA/TAC或CTX同一病理類型---不同的難治類型激素依賴/反復(fù)復(fù)發(fā)的MCN同一病理類型---不同的難治類型100激素依賴或反復(fù)復(fù)發(fā)的FSGS

激素+CTX、CsA/TAC激素抵抗的FSGS

激素+CsA/TAC同一病理類型---不同的難治類型激素依賴或反復(fù)復(fù)發(fā)的FSGS同一病理類型---不同的難治類型101激素抵抗的的MCN

激素+CsA/FK506或CTX激素抵抗的FSGS

激素+CsA/TAC同一難治類型---不同病理類型

激素抵抗的的MCN同一難治類型---不同病理類型

102同一病理類型有時(shí)需要不同作用靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)的免疫抑制藥物治療同一病理類型---不同的免疫發(fā)病機(jī)制

同一病理類型有時(shí)需要不同作用靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)的免疫抑制藥物治療同103

腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇異病同治不同病理類型---相似的免疫發(fā)病機(jī)制不同病理類型---相似的足細(xì)胞損傷特點(diǎn)不同學(xué)科的疾病---相似的治療靶點(diǎn)腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇異病同治不同病理類型-104FSGS不同的病理類型---相似的免疫發(fā)病機(jī)制

IgANMPGNMCNFSGS不同的病理類型---相似的免疫發(fā)病機(jī)制

IgANMP105

MCD、FSGS及MN均是足細(xì)胞病大量蛋白尿的發(fā)生主要由于足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)破壞及相關(guān)蛋白Nephrin、Mfat1、Podocin、CD2AP、Densin等的變化不同的病理類型---相似的足細(xì)胞損傷特點(diǎn)MCD、FSGS及MN均是足細(xì)胞病不同的病理類型---相似106

鈣調(diào)免疫抑制劑作用于足細(xì)胞使synaptopodin磷酸化，穩(wěn)定足細(xì)胞actin細(xì)胞骨架，降低尿蛋白FaulCA,NatMed2008;14:931-938CNI鈣調(diào)免疫抑制劑作用于足細(xì)胞使synaptopodin磷107他山之石，可以攻玉？嗎替麥考酚酯：選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖——器官移植后抗排斥他克莫司：通過干擾鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，阻斷早期T細(xì)胞淋巴因子轉(zhuǎn)錄抑制T細(xì)胞活化和增殖——器官移植后抗排斥

Rituximab：針對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合體單克隆抗體，主要抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡——淋巴瘤的化療

不同的學(xué)科的疾病---相似的治療靶點(diǎn)他山之石，可以攻玉？嗎替麥考酚酯：選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的108

腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇根據(jù)疾病的不同階段、不同程度選藥根據(jù)不同的種族、年齡、性別及體質(zhì)選藥因時(shí)、因人、因地制宜腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇根據(jù)疾病的不同階段、不109IMN的危險(xiǎn)分級(jí)治療MildproteinuriaModerateproteinuriaHeavyproteinuria<4g/d+normalrenalfunction>=4to<8g/d+normalrenalfunction>8g/dwithorwithoutrenalinsufficiencyACEIARBObservefor6moACEIARBObservefor<=6moPersistentnephroticrangeproteinuriaPersistentheavyprotein-uriaand/ordecreasingrenalfunctionCytotoxic/steroidsCyclosporineCytotoxic/steroidsCyclosporineJAmSocNephrol,16:1188-1194,2005ACEIARB,dietaryproteinrestriction,MaintainBP<125/75,ContinuetomonitorproteinuriaandrenalfunctionIMN的危險(xiǎn)分級(jí)治療MildproteinuriaMode110根據(jù)疾病的不同治療階段選藥誘導(dǎo)期（Inductiontherapy）

重在控制癥狀，緩解急性免疫性炎癥狀態(tài)，追求“效應(yīng)快，緩解率高”選擇作用迅速強(qiáng)烈的藥物維持期（Maintenancetherapy）

延長(zhǎng)緩解期，減少或避免復(fù)發(fā)追求“副作用少，順應(yīng)性好”選擇毒副作用小、應(yīng)用方便的藥物根據(jù)疾病的不同治療階段選藥誘導(dǎo)期（Inductionthe111根據(jù)不同的種族、年齡、性別、體質(zhì)選藥不同藥物對(duì)不同種族人群的治療反應(yīng)的不同兒童與成人各種病理類型對(duì)藥物的治療反應(yīng)的不同藥物對(duì)兒童與成人、男與女的副作用的不同不同體質(zhì)對(duì)藥物耐受性的不同強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療是未來腎病綜合征治療的方向根據(jù)不同的種族、年齡、性別、體質(zhì)選藥不同藥物對(duì)不同種族人群的112

腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇免疫抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益合并HBV感染的腎病綜合征的治療選擇合并糖尿病的腎病綜合征的治療選擇免疫抑制治療和感染的預(yù)防整體觀念腎病綜合征免疫抑制治療的合理選擇免疫抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)113乙型病毒性肝炎的發(fā)病情況我國慢性HBV感染者約9300萬人，腎病綜合征合并HBV感染的比例較高乙型病毒性肝炎的發(fā)病情況我國慢性HBV感染者約9300萬人，114合并HBV感染的腎病綜合征治療上的矛盾腎病綜合征糖皮質(zhì)激素細(xì)胞毒藥物環(huán)孢素乙肝病毒感染肝功能損害乙肝病毒活動(dòng)使用不當(dāng)暴發(fā)性肝衰竭合并HBV感染的腎病綜合征治療上的矛盾腎病綜合征糖皮質(zhì)激素細(xì)115合并HBV感染的腎病綜合征免疫抑制藥物選擇的基本原則

根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針對(duì)不同腎臟病理類型選擇有效的免疫抑制藥物或方案選擇肝損害及促進(jìn)HBV復(fù)制作用相對(duì)小的免疫抑制藥物或方案合并HBV感染的腎病綜合征根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針對(duì)不同腎臟116他山之石可以攻玉乙肝患者腎移植后的有效、安全的抗排異治療方案

乙肝患者肝移植后有效、安全的抗排異治療方案

嗎替麥考酚酯他克莫司MMF及他克莫司治療合并HBV感染的腎病綜合征的有效性和安全性？他山之石可以攻玉乙肝患者腎移植后的有效、安全的抗排異治117免疫抑制治療時(shí)抗病毒治療方案參照中國慢性乙型肝炎防治指南2010年版對(duì)于接受免疫抑制劑治療的患者，若HBsAg為陽性，即使HBV-DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物對(duì)于HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBVDNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療中華臨床感染雜志2010;4（1）:1-13

免疫抑制治療時(shí)抗病毒治療方案參照中國慢性乙型肝炎防治指南201