遺傳性卵巢癌綜合征鄭州大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科崔金全遺傳性卵巢癌綜合征1前言盡管并不是所有的突變基因來自父母，但所有腫瘤的形成都是由一定基因的突變所致。然而有關(guān)腫瘤的家族病史研究文獻很早就顯示有些腫瘤患病的個體其一級和二級親屬中某些腫瘤的發(fā)生增高。作為父母生殖細胞一個或多個基因突變的結(jié)果，這些個體可能具有較高的癌癥易感性，在這些個體中發(fā)生的癌癥可能被分類為遺傳性和家族性癌癥。遺傳性卵巢癌占所有卵巢癌的5－15%。已知至少有兩類已經(jīng)確定的可遺傳的基因異常與卵巢癌的易感有關(guān)。與BRCA1和BRCA2突變有關(guān)的遺傳性乳腺癌－卵巢癌綜合征（HBOC）幾乎占所有遺傳性卵巢癌的90%；至少四個與DNA錯配修復(fù)基因（MMR）突變（MLH1,MSH2,MSH6和PMS2）有關(guān)的Lynch綜合征占10-15%。一些少見的與卵巢/乳腺癌發(fā)病有關(guān)的綜合征Li-FraumeniSyndromeCowdenSyndrome前言盡管并不是所有的突變基因來自父母，但所有腫瘤的形成都2乳腺和或卵巢癌遺傳學風險評估（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN臨床實踐指南2011）未來風險評估的標準一個滿足以下一個或更多條件的先癥者:發(fā)病年齡較年輕的乳腺癌（小于等于50歲）ER-,PR-,HER-2表達均陰性的乳腺癌一個個體中有兩個獨立乳腺原發(fā)癌符合下列條件中的任一條的任何年齡的乳腺癌先癥者血親親戚中至少有一個年齡小于等于50歲的乳腺癌患者血親親戚中至少有一個卵巢或輸卵管或原發(fā)腹膜上皮癌（年齡不限）血親親戚中至少有兩個乳腺癌和/或胰腺癌（年齡不限）乳腺癌和以下一個或多個癌癥的組合：甲狀腺癌、肉瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、腦部腫瘤、浸潤性胃癌、皮膚病、白血病或家族性淋巴瘤卵巢或輸卵管或原發(fā)腹膜癌男性乳腺癌

一個符合下面一個或多個條件的家族史未患病個體：兩個或兩個以上具有同一家族（母系或父系）的原發(fā)性乳腺癌一個以上具有同一家族（母系或父系）的原發(fā)性卵巢癌乳腺癌和一個或多個以下癌癥的組合：甲狀腺癌、肉瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、腦部腫瘤、浸潤性胃癌、皮膚病、白血病或家族性淋巴瘤。在一個乳腺癌的易感基因中有一個已知的突變。易感人群男性乳腺癌建議轉(zhuǎn)介予癌癥遺傳學專家乳腺和或卵巢癌遺傳學風險評估（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN3乳腺和或卵巢癌遺傳學風險評估內(nèi)容（NCCN臨床實踐指南2011）患者的需要和憂慮：對于基因檢測癌癥的風險的認知，包括益處、風險和局限性有癌癥家族風險評估的目的詳細的家族史：展開的家譜包括第一，第二和第三級親戚（父母，子女，兄弟姐妹，姑嬸，叔伯，侄女，侄子，外祖父母，外孫，堂兄妹曾祖父母，姑婆，舅公，曾孫，第一表兄妹癌癥的類型雙側(cè)性確診時的年齡化學預(yù)防和/或降低風險的治療史醫(yī)學資料的記錄，特別是早期癌癥的病理報告。詳細的內(nèi)外科病史：任何個體的癌癥病史致癌物暴露（包括放療史）復(fù)發(fā)史激素的應(yīng)用以前的活檢涉及特殊并發(fā)癥的重點部位身體檢查：乳腺或卵巢皮膚粘膜包括口腔粘膜頭圍甲狀腺乳腺和或卵巢癌遺傳學風險評估內(nèi)容（NCCN臨床實踐指南204卵巢癌遺傳綜合征課件5與BRCA1和BRCA2突變有關(guān)的遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征（HBOC)BRCA1是抑癌基因,位于17號染色體長臂(17q21),由22個編碼外顯子和2個非編碼外顯子構(gòu)成,其編碼蛋白由1863個氨基酸構(gòu)成。BRCA1基因參與DNA損傷的修復(fù)和細胞對DNA損傷反應(yīng)的細胞周期時間點的調(diào)節(jié)，抑制腫瘤生長，然而其維持基因組穩(wěn)定性的分子機制還不清。BRCA2也是一個抑癌基因,位于13號染色體長臂(13q12~13),由27個外顯子組成,其編碼蛋白由3418個氨基酸構(gòu)成。BRCA2基因參與復(fù)制介導的雙鏈DNA斷裂修復(fù)過程。正常生理狀況下,BRCA1和BRCA2基因編碼蛋白抑制腫瘤的生長，BRCA1或BRCA2基因發(fā)生突變,就有可能發(fā)生乳腺癌或卵巢癌。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的BRCA基因突變種類有數(shù)百個之多。一般來說具有BRCA1突變的HBOC綜合征的婦女，一生患卵巢癌的可能性為11-66%。BRCA2突變的攜帶者一生患卵巢癌的風險為10-20%。與BRCA1和BRCA2突變有關(guān)的遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征6

遺傳性乳腺癌和/或卵巢癌綜合征診斷標準（NCCN2011版）

患者來自一個已知BRCA1/BRCA2基因突變的家庭患者有乳腺癌病史，同時具備一個或多個以下情況：乳診斷年齡小于等于45歲診斷年齡小于等于50歲且有一個患乳腺癌的近親，診斷年齡小于等于50歲和/或至少有一個患卵巢上皮癌/輸卵管癌/早期腹膜惡性腫瘤，發(fā)病年齡不限制具有兩個乳腺結(jié)節(jié)，且第一個乳腺癌發(fā)生在50歲之前診斷年齡小于60歲的ER、PR和HER2陰性的乳腺癌診斷年齡小于50歲且有一個局限的家族史在任何年齡發(fā)病，同時有2個以上患有乳腺癌和/或卵巢上皮癌/輸卵管癌/早期腹膜惡性腫瘤，他們在任何年齡均可發(fā)病男性近親中有患乳腺癌者有患卵巢上皮癌/輸卵管癌/早期腹膜惡性腫瘤的病史攜帶有種族相關(guān)的高基因突變頻率的個人，不一定具有家族史，如AshkenaziJewish人男性乳腺癌患者在任何年齡發(fā)病的乳腺癌和/或卵巢癌患者，同時有2個以上患有胰腺癌的近親，他們在任何年齡均可發(fā)病在任何年齡發(fā)病的胰腺癌患者，同時有2個以上患有乳腺癌和/或卵巢癌和/或胰腺癌的近親，他們在任何年齡均可發(fā)病僅具備有家族史：一級或者二級近親中具備以上任何一個標準具有患有乳腺癌和/或卵巢上皮癌/輸卵管癌/早期腹膜惡性腫瘤的三級近親，同時有2個以上二級近親患者乳腺癌（至少一個乳腺癌患者小于等于50歲）和/或卵巢癌如果符合已上標準，將行HBOS的進一步處理

遺傳性乳腺癌和/或卵巢癌綜合征診斷標準（NCCN20117（NCCN臨床實踐指南2011）（NCCN臨床實踐指南2011）8如果沒有缺乏相關(guān)基因突變的檢測，僅有家族史，可以使用Clausetables評估患癌癥的風險。如果要評估BRCA基因突變的風險可使用BRCAPRO、BOADICEA。危險度≥20-50%，認為婦女有高度的乳腺癌危險性如果沒有缺乏相關(guān)基因突變的檢測，僅有家族史，可以使用Clau9HBOC處理(1)（NCCN臨床實踐指南2011）從18歲開始乳腺自我測試鍛煉和教育。從25歲開始臨床乳腺檢測，每6-12個月一次。從20-25歲開始每年行乳房X線照片和/或乳腺MRI篩查?；蛘咴谌橄侔┘易逯懈鶕?jù)最早發(fā)病年齡需個性化選擇。根據(jù)具體情況討論低風險乳房切除術(shù)的選擇，商討有關(guān)保護乳房的措施、重建選擇和癌癥風險的評估。理想上在30-40歲期間完成生育后可推薦實行低風險的卵巢-輸卵管切除術(shù)，或者要據(jù)家族性卵巢癌的最早發(fā)病年齡提供個性化方案。咨詢包括生殖欲望、癌癥風險系數(shù)討論、乳腺和卵巢癌的防護措施、圍絕經(jīng)期癥狀的管理、短期激素替代療法的可能，來評估自然絕經(jīng)的最大年齡和相關(guān)的醫(yī)療問題。對那些沒有選擇卵巢-輸卵管切除術(shù)的病人，認為可并行經(jīng)陰道超聲（最好是絕經(jīng)前婦女月經(jīng)周期的第1-10天）+CA125測試（最好是絕經(jīng)前婦女月經(jīng)周期的第5天）。從35歲開始每6個月一次或者在首次診斷家族性卵巢癌后提前5-10年。對乳腺和卵巢癌患者可考慮化學療法，包括潛在的風險和受益。如果在臨床實驗中，可考慮行研究性成像試驗和篩選研究（比如新穎的成像技術(shù)和更頻繁的成像間隔）。婦女處理HBOC處理(1)（NCCN臨床實踐指南2011）從1810預(yù)防性的雙側(cè)乳房切除術(shù)：前瞻性研究，隨訪13-14年，手術(shù)可以減少90%的中到高危婦女和已知有BRCA基因突變的婦女發(fā)生乳腺癌的機會。預(yù)防性雙側(cè)附件切除術(shù)：10個臨床試驗，手術(shù)可以減少80%具有BRCA基因突變婦女發(fā)生輸卵管和卵巢癌的機會。減少50%具有BRCA基因突變婦女發(fā)生乳腺癌。預(yù)防性的雙側(cè)乳房切除術(shù)：11男性在35歲開始乳房自我檢查的培訓和教育35歲開始，每6-12個月進行一次臨床乳房檢測40歲時考慮基線乳房X線檢查，如果男性乳房發(fā)育或?qū)嵸|(zhì)/腺體乳房密度在基線水平應(yīng)每年行乳房X線檢查堅持執(zhí)行前列腺癌篩查指南（參閱NCCN前列腺癌早期診斷指南）男性和女性進行有關(guān)腫瘤癥狀、體征的教育，尤其關(guān)于BRCA基因突變的癌癥請參閱合適的篩選其他癌癥的NCCN指南（參閱腫瘤檢測、預(yù)防及降低風險的NCCN指南）親屬（患癌癥）的風險存在患遺傳性癌癥風險的親戚，告知風險評估的辦法，并進行管理。建議存在患癌癥風險的親屬做遺傳咨詢和考慮基因測試

生殖選項對于夫婦有要求他們的后代不攜帶家族BRCA基因突變的愿望，建議進行產(chǎn)前診斷和輔助生殖選項，包括植入前基因診，討論應(yīng)包括已知的風險，限制，以及技術(shù)的優(yōu)勢對于BRCA2基因突變攜帶者，如果夫婦雙方攜帶BRCA2突變基因，應(yīng)該討論后代患一種罕見的（隱性的）Fanconi貧血/腦腫瘤型病的風險男性12Lynch綜合征是一個遺傳性的疾病，是最常見的一種在基因水平可以確定的直腸癌易感綜合征，占所有直腸癌的2-3%。受影響的個體除具有高于正常人群發(fā)展為結(jié)腸癌的機會，而且其它臟器癌癥的機會也增加，特別是子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、肝膽道癌、胰腺癌、輸尿管和腦瘤尤其是膠質(zhì)母細胞瘤，患者往往在50歲以前發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計攜帶有以上所述的DNA錯配修復(fù)基因突變的個體終生發(fā)生直腸癌的危險性為80%。Lynch綜合征是一個遺傳性的疾病，是最常見的一種在基因水平13Lynch綜合征的定義標準（NCCN臨床實踐指南2011）Lynch綜合征的定義標準（NCCN臨床實踐指南2011）14Lynch綜合征家族中的女性成員，到70歲時子宮內(nèi)膜癌積累風險明顯大于結(jié)直腸癌。有些研究表明Lynch綜合征親屬中的婦女患原發(fā)性卵巢癌終身危險性和標準化發(fā)病率高于除子宮內(nèi)膜癌以外的結(jié)腸外任何原發(fā)性癌癥。Watson等（2008）報道來自已經(jīng)證明或可疑MSH2和MLH1突變的Lynch綜合征攜帶者卵巢癌終生危險性為6.7%。來自另外一個報道顯示具有MLH1基因突變的Lynch綜合征攜帶者到70歲時患卵巢的積累危險性是10.4%，而MSH2基因突變者到70歲時患卵巢的積累危險性為3.4%。MLH1突變相關(guān)的家族中卵巢癌診斷的平均年齡為51歲，MSH2突變有關(guān)的家族中卵巢癌診斷的平均年齡為45歲。Lynch綜合征家族中的女性成員，到70歲時子宮內(nèi)膜癌積累風15（NCCN臨床實踐指南2011）（NCCN臨床實踐指南2011）16Lynch綜合征遺傳學篩查和處理見NCCN結(jié)腸癌的篩查指南有關(guān)Lynch綜合征部分Lynch綜合征遺傳學篩查和處理見NCCN結(jié)腸癌的篩查指南有17L-Fraumeni綜合征（LFS）是一個罕見的遺傳性癌癥綜合征，又是具有終生高度患癌危險的高顯性癌癥綜合征，年輕者患病，癌癥發(fā)生譜廣泛，肉瘤、乳腺癌、腎上腺皮質(zhì)腫瘤和一定類型的腦腫瘤是該綜合征的核心癌癥，約占遺傳性乳腺癌的1%。該綜合征與生殖細胞的TP53基因的突變有關(guān)，TP53基因是個重要的抑癌基因，位于17號染色體，TP53蛋被認為基因組的衛(wèi)士，在控制細胞周期和凋亡方面起著重要的左右。對于LFS的診斷標準和基因檢查及處理我們可以參考NCCN的臨床指南。L-Fraumeni綜合征（LFS）是一個罕見的遺傳性癌癥綜18卵巢癌中TP53的表達情況和突變情況50－60%的漿液性卵巢癌中有TP53的突變，TP53的突變可以在卵巢的臨近囊性腺癌部位的包涵囊腫及顯微鏡下的卵巢癌以及由于BRCA1突變而行預(yù)防性手術(shù)的輸卵管上皮內(nèi)癌檢測到，說明P53的失活是卵巢癌相對早期的病理過程。卵巢癌中TP53的表達情況和突變情況50－60%的漿液性卵巢19Cowden綜合征罕見的癌癥綜合征，屬于PTEN錯構(gòu)瘤綜合征中的一部分，PTEN基因位于10號染色體，編碼一個抑制基因蛋白，參與細胞調(diào)控和細胞生存。診斷為Cowden綜合征的婦女具有高度的發(fā)生乳腺纖維瘤的機會，其終生發(fā)生乳腺癌的危險性為25-50%，平均發(fā)病年齡為38-46歲；內(nèi)膜癌的危險性為5-10%，且子宮肌瘤的發(fā)生危險性增加。對于LFS的診斷標準和基因檢查及處理我們可以參考NCCN的臨床指南。Cowden綜合征罕見的癌癥綜合征，屬于PTEN錯構(gòu)瘤綜合20PTEN與內(nèi)膜癌和卵巢癌及DNA錯配修復(fù)基因之間的關(guān)系子宮內(nèi)膜癌中20%缺乏PTEN的表達。Risingeretal.(1997)34%內(nèi)膜癌存在有PTEN基因的突變Tashiroetal.(1997)62%內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌有PTEN突變，86%的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性陽性的內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌具有PTEN基因的突變Mutteretal.(2000)83%內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌有PTEN基因的突變，在正常內(nèi)膜未見突變PTEN在子宮內(nèi)膜樣內(nèi)膜癌的蛋白表達丟失顯著高于非子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌卵巢癌中子宮內(nèi)膜樣腺癌和透明細胞癌中的PTEN突變和失表達情況常見于其它類型的癌癥錯配修復(fù)基因的突變與PTEN在腫瘤中的突變關(guān)系密切PTEN與內(nèi)膜癌和卵巢癌及DNA錯配修復(fù)基因之間的關(guān)系子宮內(nèi)21卵巢癌發(fā)展的二元模型示意圖MolOncol.2009April;3(2):97–137.doi:10.1016/j.molonc.2009.02.004.卵巢癌發(fā)展的二元模型示意圖MolOncol.2009A22結(jié)語遺傳性卵巢癌綜合征從基因型和表現(xiàn)型上都表現(xiàn)出雜合性疾病類型，具有不同的臨床疾病過程。對于遺傳性卵巢癌的預(yù)防取決于醫(yī)生的知識和對這些遺傳性卵巢癌綜合征自然發(fā)病史的認識，卵巢癌是這些遺傳綜合征的必不可缺少的疾病。全面理解家族病史是目前對診斷這些遺傳性卵巢癌綜合征最關(guān)鍵部分，以至于能夠有效的臨床干預(yù)、預(yù)防和研究這些基因?qū)W上具有易感性的個體。結(jié)語遺傳性卵巢癌綜合征從基因型和表現(xiàn)型上都表現(xiàn)出雜合性疾病類23遺傳性卵巢癌綜合征鄭州大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科崔金全遺傳性卵巢癌綜合征24前言盡管并不是所有的突變基因來自父母，但所有腫瘤的形成都是由一定基因的突變所致。然而有關(guān)腫瘤的家族病史研究文獻很早就顯示有些腫瘤患病的個體其一級和二級親屬中某些腫瘤的發(fā)生增高。作為父母生殖細胞一個或多個基因突變的結(jié)果，這些個體可能具有較高的癌癥易感性，在這些個體中發(fā)生的癌癥可能被分類為遺傳性和家族性癌癥。遺傳性卵巢癌占所有卵巢癌的5－15%。已知至少有兩類已經(jīng)確定的可遺傳的基因異常與卵巢癌的易感有關(guān)。與BRCA1和BRCA2突變有關(guān)的遺傳性乳腺癌－卵巢癌綜合征（HBOC）幾乎占所有遺傳性卵巢癌的90%；至少四個與DNA錯配修復(fù)基因（MMR）突變（MLH1,MSH2,MSH6和PMS2）有關(guān)的Lynch綜合征占10-15%。一些少見的與卵巢/乳腺癌發(fā)病有關(guān)的綜合征Li-FraumeniSyndromeCowdenSyndrome前言盡管并不是所有的突變基因來自父母，但所有腫瘤的形成都25乳腺和或卵巢癌遺傳學風險評估（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN臨床實踐指南2011）未來風險評估的標準一個滿足以下一個或更多條件的先癥者:發(fā)病年齡較年輕的乳腺癌（小于等于50歲）ER-,PR-,HER-2表達均陰性的乳腺癌一個個體中有兩個獨立乳腺原發(fā)癌符合下列條件中的任一條的任何年齡的乳腺癌先癥者血親親戚中至少有一個年齡小于等于50歲的乳腺癌患者血親親戚中至少有一個卵巢或輸卵管或原發(fā)腹膜上皮癌（年齡不限）血親親戚中至少有兩個乳腺癌和/或胰腺癌（年齡不限）乳腺癌和以下一個或多個癌癥的組合：甲狀腺癌、肉瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、腦部腫瘤、浸潤性胃癌、皮膚病、白血病或家族性淋巴瘤卵巢或輸卵管或原發(fā)腹膜癌男性乳腺癌

一個符合下面一個或多個條件的家族史未患病個體：兩個或兩個以上具有同一家族（母系或父系）的原發(fā)性乳腺癌一個以上具有同一家族（母系或父系）的原發(fā)性卵巢癌乳腺癌和一個或多個以下癌癥的組合：甲狀腺癌、肉瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、腦部腫瘤、浸潤性胃癌、皮膚病、白血病或家族性淋巴瘤。在一個乳腺癌的易感基因中有一個已知的突變。易感人群男性乳腺癌建議轉(zhuǎn)介予癌癥遺傳學專家乳腺和或卵巢癌遺傳學風險評估（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN26乳腺和或卵巢癌遺傳學風險評估內(nèi)容（NCCN臨床實踐指南2011）患者的需要和憂慮：對于基因檢測癌癥的風險的認知，包括益處、風險和局限性有癌癥家族風險評估的目的詳細的家族史：展開的家譜包括第一，第二和第三級親戚（父母，子女，兄弟姐妹，姑嬸，叔伯，侄女，侄子，外祖父母，外孫，堂兄妹曾祖父母，姑婆，舅公，曾孫，第一表兄妹癌癥的類型雙側(cè)性確診時的年齡化學預(yù)防和/或降低風險的治療史醫(yī)學資料的記錄，特別是早期癌癥的病理報告。詳細的內(nèi)外科病史：任何個體的癌癥病史致癌物暴露（包括放療史）復(fù)發(fā)史激素的應(yīng)用以前的活檢涉及特殊并發(fā)癥的重點部位身體檢查：乳腺或卵巢皮膚粘膜包括口腔粘膜頭圍甲狀腺乳腺和或卵巢癌遺傳學風險評估內(nèi)容（NCCN臨床實踐指南2027卵巢癌遺傳綜合征課件28與BRCA1和BRCA2突變有關(guān)的遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征（HBOC)BRCA1是抑癌基因,位于17號染色體長臂(17q21),由22個編碼外顯子和2個非編碼外顯子構(gòu)成,其編碼蛋白由1863個氨基酸構(gòu)成。BRCA1基因參與DNA損傷的修復(fù)和細胞對DNA損傷反應(yīng)的細胞周期時間點的調(diào)節(jié)，抑制腫瘤生長，然而其維持基因組穩(wěn)定性的分子機制還不清。BRCA2也是一個抑癌基因,位于13號染色體長臂(13q12~13),由27個外顯子組成,其編碼蛋白由3418個氨基酸構(gòu)成。BRCA2基因參與復(fù)制介導的雙鏈DNA斷裂修復(fù)過程。正常生理狀況下,BRCA1和BRCA2基因編碼蛋白抑制腫瘤的生長，BRCA1或BRCA2基因發(fā)生突變,就有可能發(fā)生乳腺癌或卵巢癌。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的BRCA基因突變種類有數(shù)百個之多。一般來說具有BRCA1突變的HBOC綜合征的婦女，一生患卵巢癌的可能性為11-66%。BRCA2突變的攜帶者一生患卵巢癌的風險為10-20%。與BRCA1和BRCA2突變有關(guān)的遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征29

遺傳性乳腺癌和/或卵巢癌綜合征診斷標準（NCCN2011版）

患者來自一個已知BRCA1/BRCA2基因突變的家庭患者有乳腺癌病史，同時具備一個或多個以下情況：乳診斷年齡小于等于45歲診斷年齡小于等于50歲且有一個患乳腺癌的近親，診斷年齡小于等于50歲和/或至少有一個患卵巢上皮癌/輸卵管癌/早期腹膜惡性腫瘤，發(fā)病年齡不限制具有兩個乳腺結(jié)節(jié)，且第一個乳腺癌發(fā)生在50歲之前診斷年齡小于60歲的ER、PR和HER2陰性的乳腺癌診斷年齡小于50歲且有一個局限的家族史在任何年齡發(fā)病，同時有2個以上患有乳腺癌和/或卵巢上皮癌/輸卵管癌/早期腹膜惡性腫瘤，他們在任何年齡均可發(fā)病男性近親中有患乳腺癌者有患卵巢上皮癌/輸卵管癌/早期腹膜惡性腫瘤的病史攜帶有種族相關(guān)的高基因突變頻率的個人，不一定具有家族史，如AshkenaziJewish人男性乳腺癌患者在任何年齡發(fā)病的乳腺癌和/或卵巢癌患者，同時有2個以上患有胰腺癌的近親，他們在任何年齡均可發(fā)病在任何年齡發(fā)病的胰腺癌患者，同時有2個以上患有乳腺癌和/或卵巢癌和/或胰腺癌的近親，他們在任何年齡均可發(fā)病僅具備有家族史：一級或者二級近親中具備以上任何一個標準具有患有乳腺癌和/或卵巢上皮癌/輸卵管癌/早期腹膜惡性腫瘤的三級近親，同時有2個以上二級近親患者乳腺癌（至少一個乳腺癌患者小于等于50歲）和/或卵巢癌如果符合已上標準，將行HBOS的進一步處理

遺傳性乳腺癌和/或卵巢癌綜合征診斷標準（NCCN201130（NCCN臨床實踐指南2011）（NCCN臨床實踐指南2011）31如果沒有缺乏相關(guān)基因突變的檢測，僅有家族史，可以使用Clausetables評估患癌癥的風險。如果要評估BRCA基因突變的風險可使用BRCAPRO、BOADICEA。危險度≥20-50%，認為婦女有高度的乳腺癌危險性如果沒有缺乏相關(guān)基因突變的檢測，僅有家族史，可以使用Clau32HBOC處理(1)（NCCN臨床實踐指南2011）從18歲開始乳腺自我測試鍛煉和教育。從25歲開始臨床乳腺檢測，每6-12個月一次。從20-25歲開始每年行乳房X線照片和/或乳腺MRI篩查。或者在乳腺癌家族中根據(jù)最早發(fā)病年齡需個性化選擇。根據(jù)具體情況討論低風險乳房切除術(shù)的選擇，商討有關(guān)保護乳房的措施、重建選擇和癌癥風險的評估。理想上在30-40歲期間完成生育后可推薦實行低風險的卵巢-輸卵管切除術(shù)，或者要據(jù)家族性卵巢癌的最早發(fā)病年齡提供個性化方案。咨詢包括生殖欲望、癌癥風險系數(shù)討論、乳腺和卵巢癌的防護措施、圍絕經(jīng)期癥狀的管理、短期激素替代療法的可能，來評估自然絕經(jīng)的最大年齡和相關(guān)的醫(yī)療問題。對那些沒有選擇卵巢-輸卵管切除術(shù)的病人，認為可并行經(jīng)陰道超聲（最好是絕經(jīng)前婦女月經(jīng)周期的第1-10天）+CA125測試（最好是絕經(jīng)前婦女月經(jīng)周期的第5天）。從35歲開始每6個月一次或者在首次診斷家族性卵巢癌后提前5-10年。對乳腺和卵巢癌患者可考慮化學療法，包括潛在的風險和受益。如果在臨床實驗中，可考慮行研究性成像試驗和篩選研究（比如新穎的成像技術(shù)和更頻繁的成像間隔）。婦女處理HBOC處理(1)（NCCN臨床實踐指南2011）從1833預(yù)防性的雙側(cè)乳房切除術(shù)：前瞻性研究，隨訪13-14年，手術(shù)可以減少90%的中到高危婦女和已知有BRCA基因突變的婦女發(fā)生乳腺癌的機會。預(yù)防性雙側(cè)附件切除術(shù)：10個臨床試驗，手術(shù)可以減少80%具有BRCA基因突變婦女發(fā)生輸卵管和卵巢癌的機會。減少50%具有BRCA基因突變婦女發(fā)生乳腺癌。預(yù)防性的雙側(cè)乳房切除術(shù)：34男性在35歲開始乳房自我檢查的培訓和教育35歲開始，每6-12個月進行一次臨床乳房檢測40歲時考慮基線乳房X線檢查，如果男性乳房發(fā)育或?qū)嵸|(zhì)/腺體乳房密度在基線水平應(yīng)每年行乳房X線檢查堅持執(zhí)行前列腺癌篩查指南（參閱NCCN前列腺癌早期診斷指南）男性和女性進行有關(guān)腫瘤癥狀、體征的教育，尤其關(guān)于BRCA基因突變的癌癥請參閱合適的篩選其他癌癥的NCCN指南（參閱腫瘤檢測、預(yù)防及降低風險的NCCN指南）親屬（患癌癥）的風險存在患遺傳性癌癥風險的親戚，告知風險評估的辦法，并進行管理。建議存在患癌癥風險的親屬做遺傳咨詢和考慮基因測試

生殖選項對于夫婦有要求他們的后代不攜帶家族BRCA基因突變的愿望，建議進行產(chǎn)前診斷和輔助生殖選項，包括植入前基因診，討論應(yīng)包括已知的風險，限制，以及技術(shù)的優(yōu)勢對于BRCA2基因突變攜帶者，如果夫婦雙方攜帶BRCA2突變基因，應(yīng)該討論后代患一種罕見的（隱性的）Fanconi貧血/腦腫瘤型病的風險男性35Lynch綜合征是一個遺傳性的疾病，是最常見的一種在基因水平可以確定的直腸癌易感綜合征，占所有直腸癌的2-3%。受影響的個體除具有高于正常人群發(fā)展為結(jié)腸癌的機會，而且其它臟器癌癥的機會也增加，特別是子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、肝膽道癌、胰腺癌、輸尿管和腦瘤尤其是膠質(zhì)母細胞瘤，患者往往在50歲以前發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計攜帶有以上所述的DNA錯配修復(fù)基因突變的個體終生發(fā)生直腸癌的危險性為80%。Lynch綜合征是一個遺傳性的疾病，是最常見的一種在基因水平36Lynch綜合征的定義標準（NCCN臨床實踐指南2011）Lynch綜合征的定義標準（NCCN臨床實踐指南2011）37Lynch綜合征家族中的女性成員，到70歲時子宮內(nèi)膜癌積累風險明顯大于結(jié)直腸癌。有些研究表明Lynch綜合征親屬中的婦女患原發(fā)性卵巢癌終身危險性和標準化發(fā)病率高于除子宮內(nèi)膜癌以外的結(jié)腸外任何原發(fā)性癌癥。Watson等（2008）報道來自已經(jīng)證明或可疑MSH2和MLH1突變的Lynch綜合征攜帶者卵巢癌終生危險性為6.7%。來自另外一個報道顯示具有MLH1基因突變的Lynch綜合征攜帶者到70歲時患卵巢的積累危險性是10.4%，而MSH2基因突變者到70歲時患卵巢的積累危險性為3.4%。MLH1突變相關(guān)的家族中卵巢癌診斷的平均年齡為51歲，MSH2突變有關(guān)的家族中卵巢癌診斷的平均年齡為45歲。Lynch綜合征家族中的女性成員，到70歲時子宮內(nèi)膜癌積累風38（NCCN臨床實踐指南2011）（NCCN臨床實踐指南2011）39Lynch綜合征遺傳學篩查和處理見NCCN結(jié)腸癌的篩查指南有關(guān)Lynch綜合征部分Lynch綜合征遺傳學篩查和處理見NCCN結(jié)腸癌的篩查指南有40L-Fraumeni綜合征（LFS）是一個罕見的遺傳性癌癥綜合征，又是具有終生高度患癌危險的高顯性癌癥綜合征，年輕者患病，癌癥發(fā)生譜廣泛，肉瘤、乳腺癌、腎上腺皮質(zhì)腫瘤和一定類型的腦腫瘤是該綜合征的核心癌癥，約占遺傳性乳腺癌的1%。該綜合征與生殖細胞的TP53基因的突變有關(guān)，TP53基因是個重要的抑癌基因，位于17