第二十章抗惡性腫瘤臨床用藥AntineoplasticDrugs

第二十章抗惡性腫瘤臨床用藥1一.腫瘤化學治療概述一.腫瘤化學治療概述2惡性腫瘤：死亡率排名第二惡性腫瘤：死亡率排名第二3兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在5-10歲兒童中，惡性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法已成為現(xiàn)代醫(yī)學所面臨的最大挑戰(zhàn)。

惡性腫瘤:人類死亡的元兇現(xiàn)代醫(yī)學面臨的重要挑戰(zhàn)之一兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在5-10歲兒童中，惡性腫瘤在造成4良性惡性腫瘤(tumor)Carcinoma癌Sara

肉瘤Leukemia白血病癌癥(cancer)良性惡性腫瘤(tumor)CarcinomaSaraL5惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)：1.局部表現(xiàn)＊腫塊＊疼痛＊潰瘍＊出血＊梗阻2.全身表現(xiàn)惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)：1.局部表現(xiàn)6惡性腫瘤的致病因素：外界因素（1）化學因素（2）物理因素（3）生物因素2.內(nèi)在因素（1）遺傳因素（2）免疫因素（3）內(nèi)分泌因素惡性腫瘤的致病因素：外界因素7CancerCancer8發(fā)現(xiàn)了細胞周期的關(guān)鍵分子調(diào)節(jié)機制——1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)1232001年Nobel生理學或醫(yī)學獎獲得者細胞周期控制點學說（checkpoint）發(fā)現(xiàn)了細胞周期的關(guān)鍵分子調(diào)節(jié)機制——1.LelandHa9抗惡性腫瘤藥——臨床藥理醫(yī)學課件10chemicalphysicalvirustumorsuppressorgeneOncogene+-Genes增殖基因被開啟或激活抑癌及分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài)chemicalphysicalvirustumorsup11Dr.Folkman’sWar:AngiogenesisandthestruggletodefeatcancerDr.Folkman’sWar:12InhibitingtheformationofbloodvesselsAngiogenesis:Cancercells—growthfactors—endothelialcells—formnewvesselsInhibitingtheformationofb13惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法

?手術(shù)

?放療

?化療（藥物治療）

?(中醫(yī)治療)抗腫瘤藥物的發(fā)展及分類惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法抗腫瘤藥物的發(fā)展及分類14里程碑

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1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤

1950s環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶

1970s順鉑、阿霉素

1990s紫杉類、拓撲異構(gòu)酶抑制劑

2000s靶向治療

----------------------------------------------人類用藥治療惡性腫瘤已有數(shù)千年歷史，先后篩選了50～60萬種藥物，現(xiàn)在臨床有用的藥物有50余種，是手術(shù)治療與放射療法的合理補充惡性腫瘤化療史里程碑

-------------------------15化療適應(yīng)證：

?造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤

?某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌

?實體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復發(fā)和播散者

?實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者?臨床上某些較為局限性的腫瘤，手術(shù)或放療有一定難度，先化療縮小腫瘤體積，減少切除的范圍某些化療藥物可增加放療療效，二者合用可產(chǎn)生協(xié)同作用，如順鉑、紫杉醇等化療適應(yīng)證：16（一）根據(jù)化學結(jié)構(gòu)和來源分類1.烷化劑類：氮芥、白消安等2.抗代謝藥：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等3.抗腫瘤抗生素：多柔比星、放線菌素等4.抗腫瘤植物藥：長春新堿、紫杉醇等5.激素類：可的松、波尼松等6.鉑類配合物及其他作用于DNA的藥物：順鉑等7.生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：酪氨酸激酶抑制劑等（一）根據(jù)化學結(jié)構(gòu)和來源分類1.烷化劑類：氮芥、白消安等17干擾核酸生物合成影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能調(diào)節(jié)激素平衡（二）抗腫瘤作用的生物化學機制干擾核酸生物合成（二）抗腫瘤作用的生物化學機制18（三）根據(jù)細胞增殖周期的藥物分類1.周期非特異性藥物(CCNSA)：殺增殖周期各期細胞及G0期細胞，如：多數(shù)烷化劑、多數(shù)抗癌抗生素、氮芥、絲裂霉素等2.周期特異藥物（CCSA）：對增殖周期某期有較強作用，對G0期細胞不敏感，如：抗代謝藥：S期長春堿類：M期（三）根據(jù)細胞增殖周期的藥物分類19抗惡性腫瘤藥——臨床藥理醫(yī)學課件20細胞增殖周期分為四期腫瘤細胞的增殖動力學SDNA合成期G2分裂前期M分裂期無增殖力細胞G0靜止期G1合成前期細胞增殖周期分為四期腫瘤細胞的增殖動力學SG2M無增殖G0G21二.惡性腫瘤的藥物治療原則二.惡性腫瘤的藥物治療原則22化療的兩大障礙?毒性反應(yīng)?耐藥性化療的兩大障礙23一、毒性反應(yīng)

1.近期毒性（1）共有反應(yīng)（早）

?骨髓抑制：除激素類、博來霉素、門冬酰胺酶外

?消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐

?脫發(fā)一、毒性反應(yīng)1.近期毒性24（2）特有反應(yīng)（晚）心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類腎和膀胱毒性：CTX、順鉑神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇（2）特有反應(yīng)（晚）心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿252.遠期毒性

?第二原發(fā)性惡性腫瘤

?不育和致畸2.遠期毒性?第二原發(fā)性惡性腫瘤26二、耐藥性?天然耐藥性(naturalresistance)?獲得性耐藥性(acquiredresistance)?多藥耐藥性(MDR）二、耐藥性?天然耐藥性(naturalresistan27多藥耐藥性（multidrugresistance,MDR）腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時，對其他結(jié)構(gòu)和機制不同的藥物也產(chǎn)生耐藥性，即MDR。也叫多向耐藥性。多藥耐藥性（multidrugresistance,MD28三、聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物目的：1.↑抗瘤效果2.↓藥物毒副作用3.↓耐藥瘤株產(chǎn)生三、聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物目的：29原則1.從抗瘤譜進行設(shè)計根據(jù)抗瘤譜的不同來選擇藥物。胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等；鱗癌可用博來霉素、硝卡芥（消瘤芥）、甲氨蝶呤等；肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。2.從抗腫瘤藥物的抗瘤機制和特點進行設(shè)計應(yīng)用不同作用機制的抗腫瘤藥物以增強療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。原則1.從抗瘤譜進行設(shè)計303.從減低藥物的毒性出發(fā)設(shè)計增強療效，減少毒性。骨髓抑制毒性大的藥物應(yīng)與毒性小的合用。多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低骨髓毒性并提高療效。4.從細胞增殖動力學出發(fā)進行設(shè)計-將作用于不同時相的藥物合用，在不同環(huán)節(jié)上殺滅腫瘤；-交替應(yīng)用周期非特異性藥物和周期特異性藥物。3.從減低藥物的毒性出發(fā)設(shè)計311.招募作用（recruitmentfunction）：設(shè)計細胞周期非特異性藥物和細胞周期特異性藥物的序貫使用方法，招募更多的Go期細胞進入增殖周期，以增加殺滅腫瘤細胞的數(shù)量。2.同步化作用（synchronizatoin）：即先用細胞周期特異性藥物將腫瘤細胞阻滯于某時相，待藥物作用消失后，腫瘤細胞即同步化進入下一時相，再使用作用于后一時相的藥物。1.招募作用（recruitmentfuncti32三.常用的抗惡性腫瘤藥三.常用的抗惡性腫瘤藥33抗腫瘤藥的分類根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來源分類烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺

抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羥基脲，阿糖胞苷抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素

抗腫瘤植物成分藥：長春新堿，喜樹堿

激素類藥：地塞米松，他莫昔芬

其它藥物：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素抗腫瘤藥的分類根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來源分類34一、烷化劑(alkylatingagents)細胞周期非特異性藥物具有活潑的烷化基團影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物。氮芥環(huán)磷酰胺塞替派白消安一、烷化劑(alkylatingagents)細胞周期非特35機制：烷基+DNA-烷化作用DNA鏈脫嘌呤堿基錯誤配對DNA鏈斷裂與DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復制時，使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害機制：烷基+DNA-烷化作用DNA鏈脫嘌呤與DNA、RNA或36藥理作用：氮芥是最早用于臨床并取得突出療效的抗腫瘤藥物，雙氯乙胺類烷化劑的代表，是一種高度活潑的化合物。在中性和弱堿性條件下，迅速與細胞多種重要生物學成份如蛋白質(zhì)的羧基、氨基、巰基，核酸的氨基、羥基、磷酸基等結(jié)合，發(fā)生烷化作用，使這些細胞成份不能在細胞代謝中發(fā)揮作用，影響細胞的分裂。HN2所含烷基可使DNA、RNA和蛋白質(zhì)的親核基團烷化，故其細胞毒作用是多種生物效應(yīng)的結(jié)果，但主要作用是抑DNA的合成。在一定條件下，DNA堿基上所有的氮、氧原子都可以被不同程度的烷化，但鳥嘌呤（G）第7位氮原子（N7）是最易烷化的部位。G-N7被烷化將出現(xiàn)下列變化：①鳥嘌呤發(fā)生改變，導致與胸嘧啶錯誤配對；②鳥嘌呤的咪唑環(huán)打開，破壞了G的結(jié)構(gòu)；③G-G之間聯(lián)結(jié)導致DNA雙鏈交聯(lián)，使DNA鏈斷裂。HN2為細胞周期非特異性藥物，但G1期、M期細胞對HN2的細胞毒作用最為敏感，可使G1期延遲進入S期；大劑量時對各周期的細胞和非增殖細胞均有殺傷作用。氮芥（nitrogenmustard,HN2）藥理作用：氮芥是最早用于臨床并取得突出療效的抗腫瘤藥37臨床應(yīng)用：主要用于惡性淋巴瘤，對霍奇金淋巴瘤有效率可達70%，對非霍奇金淋巴瘤有效率為40%?？v膈壓迫癥狀明顯的患者尤其適用。也用于肺癌。**氮芥與長春新堿、甲基芐肼、潑尼松合用(MOPP療法）提高對霍奇金淋巴瘤的療效。水溶液不穩(wěn)定，現(xiàn)用現(xiàn)配。體表面積6mg/m2，每月2次，間隔1周。皮膚用藥于受損處覆蓋，3h內(nèi)勿洗滌。。氮芥（nitrogenmustard,HN2）臨床應(yīng)用：主要用于惡性淋巴瘤，對霍奇金淋巴瘤有效率可達70%38不良反應(yīng)：

（1）骨髓抑制：為劑量限制性毒性。白細胞、血小板減少顯著，重者全血細胞減少。（2）胃腸道反應(yīng)：主要為惡心、哎吐及厭食。（3）全身反應(yīng)：可有頭暈、頭痛、乏力。（4）局部反應(yīng)：藥液處漏可致局部疼痛、發(fā)泡、潰爛和壞死；高濃度灌注，可致外周靜脈炎、肌肉壞死或脫皮。（5）大劑量可導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、低血鈣及心臟損傷不良反應(yīng)：

（1）骨髓抑制：為劑量限制性毒性。白細胞、血小391.本無烷化活性，在體內(nèi)經(jīng)P450代謝成有活性的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化。2.惡性淋巴瘤（CVPP:CTX+長春堿、丙卡巴肼、潑尼松）、急性白血病、慢性淋巴細胞白血病、兒童神經(jīng)母細胞瘤3.不良反應(yīng)：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次給藥、利尿藥、應(yīng)用美司鈉）、心臟毒性等環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）1.本無烷化活性，在體內(nèi)經(jīng)P450代謝成有活性的磷酰胺氮芥，40二、抗代謝藥干擾核酸代謝的藥物。通過與內(nèi)源性代謝物競爭酶或以偽物質(zhì)形式干擾DNA、RNA生物合成，阻止腫瘤細胞分期，死亡。細胞周期特異性藥物，主要作用于S期二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（methotrexate）

胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶（fluorouracil）嘌呤核苷酸合成抑制劑巰嘌呤（mercaptopurine)核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydrocarbamide）DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷（cytaraabine）

二、抗代謝藥干擾核酸代謝的藥物。通過與內(nèi)源性代謝物競爭酶或以41圖4幾種抗代謝藥阻遏DNA合成的作用環(huán)節(jié)1/3/2023藥理學圖4幾種抗代謝藥阻遏DNA合成的作用環(huán)節(jié)12/142甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）藥理作用：又名氨甲蝶呤,化學結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測毒性。甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）藥理作用：43臨床應(yīng)用：兒童急性白血?。簝和毙粤馨托园籽〉寞熜Ъ选＝q毛膜上皮癌、惡性葡萄胎骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌頭頸部腫瘤：口腔、口咽癌療效好。鼻咽癌療效差。其他：可采取靜脈注射、鞘內(nèi)注射（中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。┡R床應(yīng)用：44不良反應(yīng)：骨髓抑制：粒細胞減少。胃腸道癥狀：惡習、嘔吐、腹瀉、潰瘍等肝、腎功能損害生殖功能減退（少數(shù)）色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見）局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見）不良反應(yīng)：45藥理作用：本身無抗腫瘤活性，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止尿嘧啶脫氧核苷酸（dUMP）甲基化生成胸腺嘧啶脫氧核苷酸（dTMP），從而影響DNA合成，造成細胞死亡；5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對其它各期細胞也有抑制用。氟尿嘧啶（5-FU）藥理作用：氟尿嘧啶（5-FU）46臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：主要用于治療實體瘤，特別是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性腹瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動脈內(nèi)膜炎。偶見肝、腎功能損害?！笆肿憔C合征”臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：47腺嘌呤6位氨基（-NH2）被巰基（-SH）所取代的衍生物，抗嘌呤藥。體內(nèi)在黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。兒童急淋白血病緩解期的維持治療。大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。不良反應(yīng)多見胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）

腺嘌呤6位氨基（-NH2）被巰基（-SH）所取代的衍生物，抗48機制：抑制DNA多聚酶的活性而抑制DNA合成應(yīng)用：對急性粒細胞性白血病的療效最好，對急性單核細胞白血病和急性淋巴細胞白血病有效單單獨使用緩解率差。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)骨髓抑制肝損害阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）

機制：抑制DNA多聚酶的活性而抑制DNA合成阿糖胞苷（cyt49三、抗腫瘤抗生素＊干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物。藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的合成，屬于DNA嵌入劑。

放線菌素D（更生霉素）柔紅霉素多柔比星(阿霉素，ADM）博萊霉素絲裂霉素三、抗腫瘤抗生素＊干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物。藥物可50藥物分子插入DNA分子中，影響DNA功能。細胞周期非特異性藥物應(yīng)用：抗瘤譜廣，多種腫瘤不良反應(yīng)：骨髓抑制**特有的毒性反應(yīng)：心臟毒性，最嚴重多柔比星（doxorubicin,ADM）

藥物分子插入DNA分子中，影響DNA功能。多柔比星（doxo51機制：與鐵離子絡(luò)合產(chǎn)生游離氧破壞DNA，使DNA鏈斷裂，阻止DNA的復制。細胞周期非特異性藥物臨床應(yīng)用：主要用于治療鱗狀上皮癌，包括鼻咽癌、食管癌、宮頸癌，皮膚癌等。不良反應(yīng)：肺纖維化，為最嚴重的不良反應(yīng)。皮膚黏膜反應(yīng)發(fā)熱急性暴發(fā)性反應(yīng)博來霉素（bleomycin,BLM）

機制：與鐵離子絡(luò)合產(chǎn)生游離氧破壞DNA，使DNA鏈斷裂，阻止52機制：化學結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用，能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，可抑制DNA復制，也能使部分DNA斷裂。細胞周期非特異性藥物臨床應(yīng)用：抗瘤譜廣，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應(yīng)：骨髓抑制以白細胞和血小板下降最明顯，也常有惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。肺毒性。注射局部刺激性較大。偶見心臟毒性。絲裂霉素C(mitomycinC,MMC)機制：化學結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用，能與53機制：嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對之間，與DNA結(jié)合成復合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA合成，從而妨礙蛋白質(zhì)合成而抑制腫瘤細胞生長。細胞周期非特異性藥物臨床應(yīng)用：對惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、淋巴瘤、腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母細胞瘤等的療效較好。不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、口腔炎常見。骨髓抑制先呈血小板減少，后即出現(xiàn)全血細胞減少。放線菌素D（

dactinomycin,DACT）

機制：嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿54影響微管蛋白的藥物：長春新堿類（阻止微管蛋白聚合）紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）干擾核糖體功能：三尖杉酯堿類。四、抗腫瘤植物藥影響微管蛋白的藥物：四、抗腫瘤植物藥55長春堿(VLB)、長春新堿(VCR)藥理作用長春花機制：影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止細胞周期特異性藥物：M期長春堿(VLB)、長春新堿(VCR)藥理作用長春花機制56治療播散性非精原細胞睪丸癌

VLB與順鉑和博來霉素聯(lián)合應(yīng)用，首選急性淋巴細胞性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌VCR與潑尼松合用對兒童急性淋巴細胞性白血病緩解率達90%。臨床應(yīng)用治療播散性非精原細胞睪丸癌VLB與順鉑和博來霉素聯(lián)合應(yīng)57兩者區(qū)別VLB的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少。VCR的主要毒性：神經(jīng)毒性。不引起嚴重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。VCR神經(jīng)毒性比VLB嚴重，為限制劑量的主要因素。兩者區(qū)別58干擾蛋白質(zhì)合成及功能，屬細胞周期特異性藥物（M期）機制：促進微管形成，抑制微管解聚，使細胞有絲分裂停止應(yīng)用：卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌不良反應(yīng)：骨髓抑制過敏反應(yīng)心臟毒性神經(jīng)毒性：感覺神經(jīng)

紫杉醇

(paclitaxel)干擾蛋白質(zhì)合成及功能，屬細胞周期特異性藥物（M期）紫杉醇59被剝皮的紅豆杉在流淚南方周末?觀察版2001-10-18轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；過敏反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變。紫杉醇

(paclitaxel)被剝皮的紅豆杉在流淚轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；紫杉醇(pacl60破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，屬細胞周期特異性藥物（S期）機制：抑制DNA拓撲異構(gòu)酶I，破壞DNA復制和轉(zhuǎn)錄應(yīng)用：胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急慢性粒細胞性白血病、大腸癌及肝癌不良反應(yīng)：骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，血尿喜樹堿（camptothecin,CPT）

破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，屬細胞周期特異性藥物（S期）喜樹堿（c61五、影響體內(nèi)激素平衡的藥物-激素類乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤和甲狀腺癌等都與相應(yīng)激素失調(diào)有關(guān)。治療：用激素或其拮抗劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，可抑制這些腫瘤生長，而且無骨髓抑制等不良反應(yīng)。缺點：激素作用廣泛，副作用較多

?糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

?雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌

?雄激素：晚期乳腺癌五、影響體內(nèi)激素平衡的藥物-激素類乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、62機制：結(jié)構(gòu)與雌激素相似，能與雌激素受體結(jié)合阻斷雌激素的作用臨床應(yīng)用：用于雌激素受體陽性的乳腺癌患者術(shù)后輔助治療；對晚期復發(fā)的乳腺癌及有皮膚、淋巴結(jié)及軟組織轉(zhuǎn)移的療效較好。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)繼發(fā)性抗雌激素作用神經(jīng)精神癥狀：頭痛、眩暈、抑郁他莫昔芬（tamoxifen)機制：結(jié)構(gòu)與雌激素相似，能與雌激素受體結(jié)合阻斷雌激素的作用他63可與DNA的堿基對發(fā)生鏈內(nèi)或鏈間交叉連接，從而破壞DNA功能。細胞周期非特異性藥物臨床應(yīng)用：睪丸瘤和精原細胞瘤療效好，對頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌也有較好療效。不良反應(yīng)：腎毒性和消化道反應(yīng)，骨髓抑制作用弱順鉑（cisplatin,DDP）

六、鉑類配合物可與DNA的堿基對發(fā)生鏈內(nèi)或鏈間交叉連接，從而破壞DNA功能64七、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（一）酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（imatnib）機制：ATP競爭性抑制劑，阻滯胸腺嘧啶激酶（TK）的磷酸化，抑制酪氨酸激酶的活性而阻止細胞的增殖和腫瘤的形成。臨床應(yīng)用：主要適用于費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病加速期、急變期和干擾素耐藥的患者。不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、水腫、腹瀉和頭痛等。七、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（一）酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（imatn65七、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（二）單克隆抗體曲妥珠單抗（trastuzumab）機制：與細胞核內(nèi)表皮生長因子2（HER-2/neu）受體結(jié)合，顯著下調(diào)HER-2/neu受體基因表達，并加速其內(nèi)化和降解。下調(diào)VEGF和其他血管生長因子活性，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。臨床應(yīng)用：適用于HER-2過表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。不良反應(yīng)：胸痛、腹痛、肌肉痛、呼吸困難和心肌收縮力減弱。骨髓抑制和肝損害發(fā)生較少。七、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（二）單克隆抗體曲妥珠單抗（trastuz66肺癌的藥物治療小細胞肺癌：對化療反應(yīng)度高，化療結(jié)合局部治療后，應(yīng)繼續(xù)用藥治療方案：環(huán)磷酰胺(CTX)+依托泊苷+長春新堿(VCR)非小細胞肺癌：手術(shù)、放療及化療。第一線用藥建議使用含鉑的處方肺癌的藥物治療小細胞肺癌：對化療反應(yīng)度高，化療結(jié)合局部治療后67乳腺癌的藥物治療雌激素受體(ER)陽性：對內(nèi)分泌治療反應(yīng)度高雌激素受體(ER)陰性：對內(nèi)分泌治療反應(yīng)度差內(nèi)分泌治療：非治愈性，ER含量越高，療效越好絕經(jīng)前：丙酸睪丸酮，二甲睪酮絕經(jīng)后：他莫昔酚，乙烯雌酚乳腺癌的藥物治療雌激素受體(ER)陽性：對內(nèi)分泌治療反應(yīng)度高68原發(fā)性肝癌的藥物治療全身化療：敏感性低，以氟尿嘧啶為主化療栓塞：經(jīng)導管栓塞腫瘤—動脈插管藥物灌注(氟尿嘧啶、絲裂霉素、多柔比星)直腸灌注：氟尿嘧啶、順鉑生物治療：干擾素(interferon,INF)、白介素2原發(fā)性肝癌的藥物治療全身化療：敏感性低，以氟尿嘧啶為主69胃癌的藥物治療

聯(lián)合化療MF:MMC+5-FUMAF:MMC+ADM+5-FUFAMeC:MeC+ADM+5-FUEAP:VP-16+ADM+DDPMMC:絲裂霉素；5-FU：氟尿嘧啶ADM:多柔比星；MeC:司莫司汀;VP-16:依托泊苷;DDP:順鉑胃癌的藥物治療

聯(lián)合化療70思考題1.抗腫瘤藥物的分類及代表藥2.何為腫瘤細胞的多藥耐藥性？機制是什么？3.長春堿和長春新堿的誘發(fā)不良反應(yīng)的區(qū)別？4.CCSA、CCNSA、recruitmentfunction、synchronisationfunction思考題1.抗腫瘤藥物的分類及代表藥71

第二十章抗惡性腫瘤臨床用藥AntineoplasticDrugs

第二十章抗惡性腫瘤臨床用藥72一.腫瘤化學治療概述一.腫瘤化學治療概述73惡性腫瘤：死亡率排名第二惡性腫瘤：死亡率排名第二74兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在5-10歲兒童中，惡性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法已成為現(xiàn)代醫(yī)學所面臨的最大挑戰(zhàn)。

惡性腫瘤:人類死亡的元兇現(xiàn)代醫(yī)學面臨的重要挑戰(zhàn)之一兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在5-10歲兒童中，惡性腫瘤在造成75良性惡性腫瘤(tumor)Carcinoma癌Sara

肉瘤Leukemia白血病癌癥(cancer)良性惡性腫瘤(tumor)CarcinomaSaraL76惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)：1.局部表現(xiàn)＊腫塊＊疼痛＊潰瘍＊出血＊梗阻2.全身表現(xiàn)惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)：1.局部表現(xiàn)77惡性腫瘤的致病因素：外界因素（1）化學因素（2）物理因素（3）生物因素2.內(nèi)在因素（1）遺傳因素（2）免疫因素（3）內(nèi)分泌因素惡性腫瘤的致病因素：外界因素78CancerCancer79發(fā)現(xiàn)了細胞周期的關(guān)鍵分子調(diào)節(jié)機制——1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)1232001年Nobel生理學或醫(yī)學獎獲得者細胞周期控制點學說（checkpoint）發(fā)現(xiàn)了細胞周期的關(guān)鍵分子調(diào)節(jié)機制——1.LelandHa80抗惡性腫瘤藥——臨床藥理醫(yī)學課件81chemicalphysicalvirustumorsuppressorgeneOncogene+-Genes增殖基因被開啟或激活抑癌及分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài)chemicalphysicalvirustumorsup82Dr.Folkman’sWar:AngiogenesisandthestruggletodefeatcancerDr.Folkman’sWar:83InhibitingtheformationofbloodvesselsAngiogenesis:Cancercells—growthfactors—endothelialcells—formnewvesselsInhibitingtheformationofb84惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法

?手術(shù)

?放療

?化療（藥物治療）

?(中醫(yī)治療)抗腫瘤藥物的發(fā)展及分類惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法抗腫瘤藥物的發(fā)展及分類85里程碑

----------------------------------------------

1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤

1950s環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶

1970s順鉑、阿霉素

1990s紫杉類、拓撲異構(gòu)酶抑制劑

2000s靶向治療

----------------------------------------------人類用藥治療惡性腫瘤已有數(shù)千年歷史，先后篩選了50～60萬種藥物，現(xiàn)在臨床有用的藥物有50余種，是手術(shù)治療與放射療法的合理補充惡性腫瘤化療史里程碑

-------------------------86化療適應(yīng)證：

?造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤

?某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌

?實體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復發(fā)和播散者

?實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者?臨床上某些較為局限性的腫瘤，手術(shù)或放療有一定難度，先化療縮小腫瘤體積，減少切除的范圍某些化療藥物可增加放療療效，二者合用可產(chǎn)生協(xié)同作用，如順鉑、紫杉醇等化療適應(yīng)證：87（一）根據(jù)化學結(jié)構(gòu)和來源分類1.烷化劑類：氮芥、白消安等2.抗代謝藥：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等3.抗腫瘤抗生素：多柔比星、放線菌素等4.抗腫瘤植物藥：長春新堿、紫杉醇等5.激素類：可的松、波尼松等6.鉑類配合物及其他作用于DNA的藥物：順鉑等7.生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：酪氨酸激酶抑制劑等（一）根據(jù)化學結(jié)構(gòu)和來源分類1.烷化劑類：氮芥、白消安等88干擾核酸生物合成影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能調(diào)節(jié)激素平衡（二）抗腫瘤作用的生物化學機制干擾核酸生物合成（二）抗腫瘤作用的生物化學機制89（三）根據(jù)細胞增殖周期的藥物分類1.周期非特異性藥物(CCNSA)：殺增殖周期各期細胞及G0期細胞，如：多數(shù)烷化劑、多數(shù)抗癌抗生素、氮芥、絲裂霉素等2.周期特異藥物（CCSA）：對增殖周期某期有較強作用，對G0期細胞不敏感，如：抗代謝藥：S期長春堿類：M期（三）根據(jù)細胞增殖周期的藥物分類90抗惡性腫瘤藥——臨床藥理醫(yī)學課件91細胞增殖周期分為四期腫瘤細胞的增殖動力學SDNA合成期G2分裂前期M分裂期無增殖力細胞G0靜止期G1合成前期細胞增殖周期分為四期腫瘤細胞的增殖動力學SG2M無增殖G0G92二.惡性腫瘤的藥物治療原則二.惡性腫瘤的藥物治療原則93化療的兩大障礙?毒性反應(yīng)?耐藥性化療的兩大障礙94一、毒性反應(yīng)

1.近期毒性（1）共有反應(yīng)（早）

?骨髓抑制：除激素類、博來霉素、門冬酰胺酶外

?消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐

?脫發(fā)一、毒性反應(yīng)1.近期毒性95（2）特有反應(yīng)（晚）心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類腎和膀胱毒性：CTX、順鉑神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇（2）特有反應(yīng)（晚）心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿962.遠期毒性

?第二原發(fā)性惡性腫瘤

?不育和致畸2.遠期毒性?第二原發(fā)性惡性腫瘤97二、耐藥性?天然耐藥性(naturalresistance)?獲得性耐藥性(acquiredresistance)?多藥耐藥性(MDR）二、耐藥性?天然耐藥性(naturalresistan98多藥耐藥性（multidrugresistance,MDR）腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時，對其他結(jié)構(gòu)和機制不同的藥物也產(chǎn)生耐藥性，即MDR。也叫多向耐藥性。多藥耐藥性（multidrugresistance,MD99三、聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物目的：1.↑抗瘤效果2.↓藥物毒副作用3.↓耐藥瘤株產(chǎn)生三、聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物目的：100原則1.從抗瘤譜進行設(shè)計根據(jù)抗瘤譜的不同來選擇藥物。胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等；鱗癌可用博來霉素、硝卡芥（消瘤芥）、甲氨蝶呤等；肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。2.從抗腫瘤藥物的抗瘤機制和特點進行設(shè)計應(yīng)用不同作用機制的抗腫瘤藥物以增強療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。原則1.從抗瘤譜進行設(shè)計1013.從減低藥物的毒性出發(fā)設(shè)計增強療效，減少毒性。骨髓抑制毒性大的藥物應(yīng)與毒性小的合用。多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低骨髓毒性并提高療效。4.從細胞增殖動力學出發(fā)進行設(shè)計-將作用于不同時相的藥物合用，在不同環(huán)節(jié)上殺滅腫瘤；-交替應(yīng)用周期非特異性藥物和周期特異性藥物。3.從減低藥物的毒性出發(fā)設(shè)計1021.招募作用（recruitmentfunction）：設(shè)計細胞周期非特異性藥物和細胞周期特異性藥物的序貫使用方法，招募更多的Go期細胞進入增殖周期，以增加殺滅腫瘤細胞的數(shù)量。2.同步化作用（synchronizatoin）：即先用細胞周期特異性藥物將腫瘤細胞阻滯于某時相，待藥物作用消失后，腫瘤細胞即同步化進入下一時相，再使用作用于后一時相的藥物。1.招募作用（recruitmentfuncti103三.常用的抗惡性腫瘤藥三.常用的抗惡性腫瘤藥104抗腫瘤藥的分類根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來源分類烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺

抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羥基脲，阿糖胞苷抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素

抗腫瘤植物成分藥：長春新堿，喜樹堿

激素類藥：地塞米松，他莫昔芬

其它藥物：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素抗腫瘤藥的分類根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來源分類105一、烷化劑(alkylatingagents)細胞周期非特異性藥物具有活潑的烷化基團影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物。氮芥環(huán)磷酰胺塞替派白消安一、烷化劑(alkylatingagents)細胞周期非特106機制：烷基+DNA-烷化作用DNA鏈脫嘌呤堿基錯誤配對DNA鏈斷裂與DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復制時，使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害機制：烷基+DNA-烷化作用DNA鏈脫嘌呤與DNA、RNA或107藥理作用：氮芥是最早用于臨床并取得突出療效的抗腫瘤藥物，雙氯乙胺類烷化劑的代表，是一種高度活潑的化合物。在中性和弱堿性條件下，迅速與細胞多種重要生物學成份如蛋白質(zhì)的羧基、氨基、巰基，核酸的氨基、羥基、磷酸基等結(jié)合，發(fā)生烷化作用，使這些細胞成份不能在細胞代謝中發(fā)揮作用，影響細胞的分裂。HN2所含烷基可使DNA、RNA和蛋白質(zhì)的親核基團烷化，故其細胞毒作用是多種生物效應(yīng)的結(jié)果，但主要作用是抑DNA的合成。在一定條件下，DNA堿基上所有的氮、氧原子都可以被不同程度的烷化，但鳥嘌呤（G）第7位氮原子（N7）是最易烷化的部位。G-N7被烷化將出現(xiàn)下列變化：①鳥嘌呤發(fā)生改變，導致與胸嘧啶錯誤配對；②鳥嘌呤的咪唑環(huán)打開，破壞了G的結(jié)構(gòu)；③G-G之間聯(lián)結(jié)導致DNA雙鏈交聯(lián)，使DNA鏈斷裂。HN2為細胞周期非特異性藥物，但G1期、M期細胞對HN2的細胞毒作用最為敏感，可使G1期延遲進入S期；大劑量時對各周期的細胞和非增殖細胞均有殺傷作用。氮芥（nitrogenmustard,HN2）藥理作用：氮芥是最早用于臨床并取得突出療效的抗腫瘤藥108臨床應(yīng)用：主要用于惡性淋巴瘤，對霍奇金淋巴瘤有效率可達70%，對非霍奇金淋巴瘤有效率為40%?？v膈壓迫癥狀明顯的患者尤其適用。也用于肺癌。**氮芥與長春新堿、甲基芐肼、潑尼松合用(MOPP療法）提高對霍奇金淋巴瘤的療效。水溶液不穩(wěn)定，現(xiàn)用現(xiàn)配。體表面積6mg/m2，每月2次，間隔1周。皮膚用藥于受損處覆蓋，3h內(nèi)勿洗滌。。氮芥（nitrogenmustard,HN2）臨床應(yīng)用：主要用于惡性淋巴瘤，對霍奇金淋巴瘤有效率可達70%109不良反應(yīng)：

（1）骨髓抑制：為劑量限制性毒性。白細胞、血小板減少顯著，重者全血細胞減少。（2）胃腸道反應(yīng)：主要為惡心、哎吐及厭食。（3）全身反應(yīng)：可有頭暈、頭痛、乏力。（4）局部反應(yīng)：藥液處漏可致局部疼痛、發(fā)泡、潰爛和壞死；高濃度灌注，可致外周靜脈炎、肌肉壞死或脫皮。（5）大劑量可導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、低血鈣及心臟損傷不良反應(yīng)：

（1）骨髓抑制：為劑量限制性毒性。白細胞、血小1101.本無烷化活性，在體內(nèi)經(jīng)P450代謝成有活性的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化。2.惡性淋巴瘤（CVPP:CTX+長春堿、丙卡巴肼、潑尼松）、急性白血病、慢性淋巴細胞白血病、兒童神經(jīng)母細胞瘤3.不良反應(yīng)：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次給藥、利尿藥、應(yīng)用美司鈉）、心臟毒性等環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）1.本無烷化活性，在體內(nèi)經(jīng)P450代謝成有活性的磷酰胺氮芥，111二、抗代謝藥干擾核酸代謝的藥物。通過與內(nèi)源性代謝物競爭酶或以偽物質(zhì)形式干擾DNA、RNA生物合成，阻止腫瘤細胞分期，死亡。細胞周期特異性藥物，主要作用于S期二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（methotrexate）

胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶（fluorouracil）嘌呤核苷酸合成抑制劑巰嘌呤（mercaptopurine)核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydrocarbamide）DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷（cytaraabine）

二、抗代謝藥干擾核酸代謝的藥物。通過與內(nèi)源性代謝物競爭酶或以112圖4幾種抗代謝藥阻遏DNA合成的作用環(huán)節(jié)1/3/2023藥理學圖4幾種抗代謝藥阻遏DNA合成的作用環(huán)節(jié)12/1113甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）藥理作用：又名氨甲蝶呤,化學結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測毒性。甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）藥理作用：114臨床應(yīng)用：兒童急性白血?。簝和毙粤馨托园籽〉寞熜Ъ?。絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌頭頸部腫瘤：口腔、口咽癌療效好。鼻咽癌療效差。其他：可采取靜脈注射、鞘內(nèi)注射（中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病）臨床應(yīng)用：115不良反應(yīng)：骨髓抑制：粒細胞減少。胃腸道癥狀：惡習、嘔吐、腹瀉、潰瘍等肝、腎功能損害生殖功能減退（少數(shù)）色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見）局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見）不良反應(yīng)：116藥理作用：本身無抗腫瘤活性，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止尿嘧啶脫氧核苷酸（dUMP）甲基化生成胸腺嘧啶脫氧核苷酸（dTMP），從而影響DNA合成，造成細胞死亡；5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對其它各期細胞也有抑制用。氟尿嘧啶（5-FU）藥理作用：氟尿嘧啶（5-FU）117臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：主要用于治療實體瘤，特別是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性腹瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動脈內(nèi)膜炎。偶見肝、腎功能損害?！笆肿憔C合征”臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：118腺嘌呤6位氨基（-NH2）被巰基（-SH）所取代的衍生物，抗嘌呤藥。體內(nèi)在黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。兒童急淋白血病緩解期的維持治療。大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。不良反應(yīng)多見胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）

腺嘌呤6位氨基（-NH2）被巰基（-SH）所取代的衍生物，抗119機制：抑制DNA多聚酶的活性而抑制DNA合成應(yīng)用：對急性粒細胞性白血病的療效最好，對急性單核細胞白血病和急性淋巴細胞白血病有效單單獨使用緩解率差。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)骨髓抑制肝損害阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）

機制：抑制DNA多聚酶的活性而抑制DNA合成阿糖胞苷（cyt120三、抗腫瘤抗生素＊干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物。藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的合成，屬于DNA嵌入劑。

放線菌素D（更生霉素）柔紅霉素多柔比星(阿霉素，ADM）博萊霉素絲裂霉素三、抗腫瘤抗生素＊干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物。藥物可121藥物分子插入DNA分子中，影響DNA功能。細胞周期非特異性藥物應(yīng)用：抗瘤譜廣，多種腫瘤不良反應(yīng)：骨髓抑制**特有的毒性反應(yīng)：心臟毒性，最嚴重多柔比星（doxorubicin,ADM）

藥物分子插入DNA分子中，影響DNA功能。多柔比星（doxo122機制：與鐵離子絡(luò)合產(chǎn)生游離氧破壞DNA，使DNA鏈斷裂，阻止DNA的復制。細胞周期非特異性藥物臨床應(yīng)用：主要用于治療鱗狀上皮癌，包括鼻咽癌、食管癌、宮頸癌，皮膚癌等。不良反應(yīng)：肺纖維化，為最嚴重的不良反應(yīng)。皮膚黏膜反應(yīng)發(fā)熱急性暴發(fā)性反應(yīng)博來霉素（bleomycin,BLM）

機制：與鐵離子絡(luò)合產(chǎn)生游離氧破壞DNA，使DNA鏈斷裂，阻止123機制：化學結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用，能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，可抑制DNA復制，也能使部分DNA斷裂。細胞周期非特異性藥物臨床應(yīng)用：抗瘤譜廣，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應(yīng)：骨髓抑制以白細胞和血小板下降最明顯，也常有惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。肺毒性。注射局部刺激性較大。偶見心臟毒性。絲裂霉素C(mitomycinC,MMC)機制：化學結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用，能與124機制：嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對之間，與DNA結(jié)合成復合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA合成，從而妨礙蛋白質(zhì)合成而抑制腫瘤細胞生長。細胞周期非特異性藥物臨床應(yīng)用：對惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、淋巴瘤、腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母細胞瘤等的療效較好。不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、口腔炎常見。骨髓抑制先呈血小板減少，后即出現(xiàn)全血細胞減少。放線菌素D（

dactinomycin,DACT）

機制：嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿125影響微管蛋白的藥物：長春新堿類（阻止微管蛋白聚合）紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）干擾核糖體功能：三尖杉酯堿類。四、抗腫瘤植物藥影響微管蛋白的藥物：四、抗腫瘤植物藥126長春堿(VLB)、長春新堿(VCR)藥理作用長春花機制：影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止細胞周期特異性藥物：M期長春堿(VLB)、長春新堿(VCR)藥理作用長春花機制127治療播散性非精原細胞睪丸癌

VLB與順鉑和博來霉素聯(lián)合應(yīng)用，首選急性淋巴細胞性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌VCR與潑尼松合用對兒童急性淋巴細胞性白血病緩解率達90%。臨床應(yīng)用治療播散性非精原細胞睪丸癌VLB與順鉑和博來霉素聯(lián)合應(yīng)128兩者區(qū)別VLB的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少。VCR的主要毒性：神經(jīng)毒性。不引起嚴重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。VCR神經(jīng)毒性比VLB嚴重，為限制劑量的主要因素。兩者區(qū)別129干擾蛋白質(zhì)合成及功能，屬細胞周期特異性藥物（M期）機制：促進微管形成，抑制微管解聚，使細胞有絲分裂停止應(yīng)用：卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌不良反應(yīng)：骨髓抑制過敏反應(yīng)心臟毒性神經(jīng)毒性