\o"醫(yī)學(xué)百科：心肌細胞"心肌細胞\o"醫(yī)學(xué)百科：動作電位"動作電位是許多\o"醫(yī)學(xué)百科：離子"離子通道電流共同\o"醫(yī)學(xué)百科：作用"作用的結(jié)果，其中許多電壓門控鉀通道協(xié)同參與調(diào)節(jié)其復(fù)極過程,并以延遲整流鉀通道（delayedrectifierpotassiumcur-rent,IK）的作用最為重要。20世紀60年代末,Noble和Tsien首次在羊浦肯野\o"醫(yī)學(xué)百科：纖維"纖維\o"醫(yī)學(xué)百科：標本"標本上使用電壓鉗技術(shù)對IK進行了初步\o"醫(yī)學(xué)百科：分析"分析,他們推測IK可能含有兩個成分,分別稱為IK1和IK2［1］。1990年Sanguinetti等觀察了E24031對豚鼠單個心室肌\o"醫(yī)學(xué)百科：細胞"細胞IK的影響,結(jié)果證實IK確由兩個成分組成,并根據(jù)它們對E24031不同的敏感性分別命名為快速激活的延遲整流鉀通道（rapidlyactivateddelayedrectifierpotassuimcurrent,IKr）\o"醫(yī)學(xué)百科：和緩"和緩慢激活的延遲整流鉀通道（slowlyactivateddelayedrectifierpotassuimcurr-ent,IKs）。目前，普遍認為IK包含3個成分，除了上述的兩種通道以外，還包含超快激活的延遲整流鉀電流（ultrarapidlyactivateddelayedrectifierpotassiumcurrent,IKur）。

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IKs的\o"醫(yī)學(xué)百科：藥理學(xué)"藥理學(xué)特性

IKs主要在動作電位平臺期的\o"醫(yī)學(xué)百科：后期"后期起作用。膜去極化時,IKs激活非常緩慢,在-30mV左右IKs才被激活,激活的時程很慢，+20mV左右達到中值，要經(jīng)數(shù)秒鐘才能達到\o"醫(yī)學(xué)百科：穩(wěn)態(tài)"穩(wěn)態(tài)。IKs在膜電位復(fù)極時，它的去激活也慢，在-80mV時需經(jīng)數(shù)百毫秒才能恢復(fù)［2，3］。由于它的恢復(fù)慢，所以在\o"醫(yī)學(xué)百科：心率"心率快時，每次的去極化后都不能完全恢復(fù)，下次去極化時，IKs在上次的基礎(chǔ)上又激活，而呈現(xiàn)累積，即外向電流加大，而使復(fù)極加快。這使得心肌細胞在快速驅(qū)動時，動作電位時程變短，在\o"醫(yī)學(xué)百科：心電圖"心電圖上就表現(xiàn)為QT間期變短。

IKs在不同種屬動物的\o"醫(yī)學(xué)百科：心臟"心臟中的\o"醫(yī)學(xué)百科：分布"分布是不同的：在豚鼠心臟中，心房肌細胞中IKs的密度大于心室肌細胞，心\o"醫(yī)學(xué)百科：外膜"外膜下層、中層細胞（M細胞）大于心內(nèi)膜下層；在兔的心臟中，心臟基底層密度大于心臟頂層；在犬的心臟中，心房肌細胞、心室肌細胞的IKs密度無明顯區(qū)別［4］。實際上，動作電位復(fù)極化過程在不同深度的心室壁中也是不均一的，Ｍ細胞較之內(nèi)膜層\o"醫(yī)學(xué)百科：心肌"心肌和外膜層心肌有更長的動作電位時（APD）。之所以會造成這種APD的不同，就是因為IKs在不同部位表達以及調(diào)控的不同。

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\o"醫(yī)學(xué)百科：分子"分子基礎(chǔ)

IKs通道分子是由4個KCNQ1成孔道\o"醫(yī)學(xué)百科：基因"基因（α-亞單位）及2個附屬的KCNE1基因（β-亞單位）組成，KCNE1表達一個單獨的N-末端在細胞內(nèi)，C-末端在細胞外的跨膜區(qū)域。KCNQ1異源表達能產(chǎn)生快激活、慢失活的通道電流，但是KCNE1單獨表達并不能形成具有\(zhòng)o"醫(yī)學(xué)百科：功能"功能的通道。KCNQ1/KCNE1共同表達減緩?fù)ǖ兰せ罴笆Щ畹腬o"醫(yī)學(xué)百科：動力學(xué)"動力學(xué)，使得通道要在更正的電位才能被激活，并且通道電流幅度增加，這與天然心肌中IKs的生物物理特性非常一致。此外，KCNE1還參與蛋白激酶C（PKC）對IKs的調(diào)控并改變KCNQ1的藥理學(xué)特性［3］。KCNQ1和KCNE1\o"醫(yī)學(xué)百科：突變"突變分別與Ⅰ型（LQT１）和Ⅴ型（LQT５）\o"醫(yī)學(xué)百科：先天"先天性\o"醫(yī)學(xué)百科：QT間期延長綜合征"QT間期延長綜合征的Romano-Ward\o"醫(yī)學(xué)百科：變異"變異有關(guān)，\o"醫(yī)學(xué)百科：兒童"兒童期伴有\(zhòng)o"醫(yī)學(xué)百科：耳聾"耳聾的Jervell－Lange－Nielsen\o"醫(yī)學(xué)百科：綜合征"綜合征也是由于從父母那里遺傳了異常的KCNQ1及KCNE1\o"醫(yī)學(xué)百科：等位基因"等位基因而造成的。

KCNQ為典型的K離子通道α亞單位（676個\o"醫(yī)學(xué)百科：氨基酸"氨基酸長度），包含6個跨膜區(qū)域和1個成孔道區(qū)域。KCNQ1在許多\o"醫(yī)學(xué)百科：組織"組織\o"醫(yī)學(xué)百科：中都"中都有表達，但主要在心臟、\o"醫(yī)學(xué)百科：胰腺"胰腺、\o"醫(yī)學(xué)百科：腎臟"腎臟和腸中表達［5］。KCNQ1基因產(chǎn)物對于\o"醫(yī)學(xué)百科：內(nèi)耳"內(nèi)耳正常功能的維持非常重要，這一點在Jervell－Lange－Nielsen綜合征中KCNQ1基因上的退行\(zhòng)o"醫(yī)學(xué)百科：性功"性功能缺失突變會引起\o"醫(yī)學(xué)百科：神經(jīng)"神經(jīng)性耳聾并伴有嚴重的QT間期延長上得到了證實［6，7］。此外，有關(guān)KCNQ1基因敲除小鼠的研究表明，除了神經(jīng)性耳聾，基因敲除小鼠還伴有原因未知的胃黏膜明顯腫大［10］。

KCNE基因的產(chǎn)物就是KCNQ成孔道蛋白的β亞單位。心肌中IKs\o"醫(yī)學(xué)百科：需要"需要KCNQ1和KCNE1共同表達。KCNE1是1個129個氨基酸的膜蛋白，含有1個跨膜區(qū)域，在心臟及腎臟中高度表達。至今，有3個KCNE家族成員（KCNE2、KCNE3、KCNE4）已經(jīng)被\o"醫(yī)學(xué)百科：克隆"克隆出來，但它們各自在心臟以及其他\o"醫(yī)學(xué)百科：器官"器官中的\o"醫(yī)學(xué)百科：生理學(xué)"生理學(xué)作用并未被完全揭示［7，9，11］。有研究提出，KCNE2（以前稱為Mirp1）和KCNE3與KCNQ\o"醫(yī)學(xué)百科：相互作用"相互作用，能夠顯著影響KCNQ1\o"醫(yī)學(xué)百科：相關(guān)"相關(guān)的電流［9］。與心臟電生理學(xué)更為相關(guān)的是：KCNE2（心臟中表達的）與KCNQ1結(jié)合能將電壓依賴性的KCNQ1通道轉(zhuǎn)變?yōu)榉请妷阂蕾囆缘耐ǖ?，原因可能是KCNE2與KCNQ1相互作用產(chǎn)生一個背景電流，這個電流通過\o"醫(yī)學(xué)百科：控制"控制膜\o"醫(yī)學(xué)百科：靜息電位"靜息電位從而間接調(diào)控動作電位不應(yīng)期。從上面我們不難看出，與一系列不同的亞單位相互結(jié)合可以實現(xiàn)對KCNQ1的調(diào)控。

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調(diào)控

胞外低濃度K離子、\o"醫(yī)學(xué)百科：Ca"Ca離子能夠增強IKs，環(huán)\o"醫(yī)學(xué)百科：腺苷"腺苷酸（cAMP）誘導(dǎo)釋放的蛋白激酶A（PKA），\o"醫(yī)學(xué)百科：磷酸"磷酸二酯酶抑制劑和β-\o"醫(yī)學(xué)百科：腎上腺素"腎上腺素\o"醫(yī)學(xué)百科：受體"受體\o"醫(yī)學(xué)百科：激動"激動劑都能增加IKs的密度并且產(chǎn)生\o"醫(yī)學(xué)百科：頻率"頻率依賴性的APD縮短，在生理溫度范圍內(nèi)，豚鼠心肌細胞中的IKs電流會隨著溫度的改變而顯著改變。β受體激動時,經(jīng)偶聯(lián)G2蛋白活化\o"醫(yī)學(xué)百科：腺苷酸環(huán)化酶"腺苷酸環(huán)化酶（AC）,使細胞內(nèi)cAMP合成增多,作為第二信使的cAMP進一步激活cAMP依賴的蛋白激酶（PKA）,后者直接調(diào)節(jié)IKs通道［12，13］。

KCNQ1/KCNE1通道是一個\o"醫(yī)學(xué)百科：大分"大分子的信號復(fù)合物，由靶蛋白yotiao結(jié)合到KCNQ1的C-末端\o"醫(yī)學(xué)百科：亮氨酸拉鏈"亮氨酸拉鏈基序上來\o"醫(yī)學(xué)百科：協(xié)調(diào)"協(xié)調(diào)。Yotiao是一個骨架蛋白，它將PKA和\o"醫(yī)學(xué)百科：蛋白質(zhì)"蛋白質(zhì)磷酸酶1（PP1）結(jié)合到通道微域上，然后通過對N-末端上的一個殘基（S27）的磷酸化來調(diào)控。破壞KCNQ1的亮氨酸拉鏈區(qū)域以及S27A突變都會\o"醫(yī)學(xué)百科：阻斷"阻斷IKs的cAMP依賴性上調(diào)，然而，如果缺少yotiao，KCNQ1/KCNE1通道并不會因為細胞內(nèi)cAMP而增加。由PKA\o"醫(yī)學(xué)百科：鈍化"鈍化-\o"醫(yī)學(xué)百科：奎尼丁"奎尼丁和293B造成的KCNQ1亞單位磷酸化會導(dǎo)致通道阻斷，這可能是因為\o"醫(yī)學(xué)百科：藥物"藥物進入阻斷位點造成KCNQ1的構(gòu)象\o"醫(yī)學(xué)百科：發(fā)生"發(fā)生了改變。另外，PKA依賴性的信號調(diào)控\o"醫(yī)學(xué)百科：系統(tǒng)"系統(tǒng)有一部分是通過A-激酶錨定蛋白（AKAPs）介導(dǎo)來發(fā)揮作用的。cAMP與PKA全酶四聚體結(jié)合后，PKA的催化（C-）亞單位被激活并從調(diào)節(jié)（R-）亞單位二聚體上釋放，游離的催化亞單位在Mg2+和\o"醫(yī)學(xué)百科：ATP"ATP參與下,使通道蛋白磷酸化,改\o"醫(yī)學(xué)百科：變蛋"變蛋\o"醫(yī)學(xué)百科：白質(zhì)"白質(zhì)的構(gòu)象和功能,最終控制通道的開關(guān)。雖然個體AKAPs之間序列\(zhòng)o"醫(yī)學(xué)百科：相似"相似性很小，但是每個AKAP都包含一個與R-亞單位二聚體結(jié)合的區(qū)域。此外，AKAPs對于同樣也由PKA調(diào)控的天然細胞中的L-型Ca通道調(diào)控功能的重現(xiàn)是必需的［14］。PKC對IKs電流的調(diào)控非常復(fù)雜，這種調(diào)控作用具有種屬\o"醫(yī)學(xué)百科：特異性"特異性且作用較PKA的調(diào)控作用弱至少兩倍。有研究證明在KCNQ1/KCNE1通道上有兩個功能各不相同的PKC作用位點，KCNE1上的磷酸化位點N102是PKC對IKs進行調(diào)控的作用位點［13］。除此之外，PKC預(yù)調(diào)控會阻礙PKA對IKs的調(diào)控，而且PKC對于已經(jīng)因為PKA調(diào)控而增強的IKs電流不產(chǎn)生作用，這說明PKA和PKC對IKs的調(diào)控是互相排斥的。

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IKs阻斷劑

IKs對甲磺酸鹽類有抵抗作用，但可被色原烷醇類（293B、\o"醫(yī)學(xué)百科：HMR"HMR-1556）,吲哚帕胺，\o"醫(yī)學(xué)百科：硫噴妥鈉"硫噴妥鈉，\o"醫(yī)學(xué)百科：異丙酚"異丙酚和\o"醫(yī)學(xué)百科：地西泮"地西泮（L-768、673，L735、821或L-7）選擇性阻斷［15～17］。此外，色原烷醇類對于開放通道的阻斷作用具有對映選擇性，（-）3R，4S-293B和（-）3R，4S-HMR1556為有效的IKs選擇性阻斷劑就是很好的例子［18］。

IKs一開始就是Ⅲ類抗心律失常藥的非常有吸引力的作用靶點。這是因為IKs由于它的緩慢失活特性在高速驅(qū)動頻率下會出現(xiàn)累積，于是IKs阻斷劑有希望在高頻率下更有效地延長APD。實際上，在人心室肌細胞中，293B延長APD和不應(yīng)期且與頻率無關(guān)，所以認為IKs阻斷劑與IKr阻斷劑相\o"醫(yī)學(xué)百科：比較"比較而言，致\o"醫(yī)學(xué)百科：心律失常"心律失常性更低［19］。另外，因為IKs激活發(fā)生0mV附近，而這個電壓較浦肯野纖維的動作電位更正，IKs在這個水平上應(yīng)該不會延長APD。而在心室肌細胞中，平臺電位更正（≈+20mV），使得IKs本質(zhì)上更多地被激活，反而阻斷IKs可能會明顯延長APD。這兩種作用的凈結(jié)果可能是減少了極化過程中藥物誘發(fā)的離散程度并降低致心律失常性。

IKs阻斷劑延長心臟APD和QT間期，并能緩解已\o"醫(yī)學(xué)百科：治愈"治愈\o"醫(yī)學(xué)百科：心肌梗死"心肌梗死動物由于急性冠脈缺血、運動而引發(fā)的室性快速心律失常，這種QT間期延長可因為受到β-腎上腺素的\o"醫(yī)學(xué)百科：刺激"刺激而得到增強。犬左心室\o"醫(yī)學(xué)百科：動脈"動脈灌流中，293B延長心室APD和QT間期，并且并不引發(fā)TdP，然而在293B存在的情況下，\o"醫(yī)學(xué)百科：異丙腎上腺素"異丙腎上腺素會縮短心內(nèi)膜和心外膜上的\o"醫(yī)學(xué)百科：ADP"ADP，但對M細胞沒有影響，這樣就加強了復(fù)極化過程中的透壁不\o"醫(yī)學(xué)百科：均一性"均一性，引發(fā)TdP［20］。這就是為什么β-腎上腺素對LQT1及LQT5型病人有治療作用，但在\o"醫(yī)學(xué)百科：交感"交感活性增強（體力\o"醫(yī)學(xué)百科：活動"活動和\o"醫(yī)學(xué)百科：應(yīng)激"應(yīng)激狀態(tài)）的情況下會增加這些病人發(fā)生致死性心律失常的危險［21］。

此外，在正常情況下，不考慮起搏頻率，293B和L-7只能在最低程度延長犬心室肌和浦肯野纖維的APD，這可能是因為其他的K電流能提供足夠的復(fù)極化貯存。因此，當(dāng)復(fù)極化貯存因為QT延長藥物（IKr和IKs阻斷劑），心肌重構(gòu)（心衰、心肌肥厚）或\o"醫(yī)學(xué)百科：遺傳"遺傳缺陷減少時，IKs阻斷劑能夠使得心室APD明顯延長，增加復(fù)極化的離散程度并導(dǎo)致TdP心律失常。另外，在IKr阻斷劑存在的情況下，IKs或IK1的\o"醫(yī)學(xué)百科：抑制"抑制會造成逆頻率依賴現(xiàn)象［22］。這些發(fā)現(xiàn)提示同時阻斷幾種K通道的藥物很可能比特異性通道阻斷劑危險性更大。

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展望

從最開始Noble和Tsien發(fā)現(xiàn)哺乳動物心臟中獨特的慢激活K+通道以來，IKs在人類心臟電生理學(xué)中所扮演的角色漸漸引起了人們的關(guān)注。直到發(fā)現(xiàn)LQTs與IKs通道上兩個亞單位上突變之間的聯(lián)系，這個通道蛋白復(fù)合物對于維持正常心臟功能的重要性變得越來越清晰。定位突變及電壓鉗制技術(shù)與分子基因技術(shù)相結(jié)合，使我們能夠了解更多關(guān)于這個重要離子通道的基本特性。雖然如此，但是關(guān)于IKs通道功能特性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及調(diào)控的分子基礎(chǔ)還有待研究完善。這些研究能使開發(fā)新型的IKs通道藥理學(xué)調(diào)控方法成為可能，并且能促進發(fā)現(xiàn)對獲得性和遺傳性LQTs病人復(fù)極化異常有效的介入療法?！緟⒖嘉墨I】

1NobleD,TsienRW.OutwardmembranecurrentsactivatedintheplateaurangeofpotentialsincardiacPurkinjefibres.JPhysiol（Lond），1969，200:205.

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5LeeMP,RavenelJD,HuRJ，etal.Targeteddisruptionofthekvlqt1genecausesdeafnessandgastrichyperplasiainmice.JClinInvest，2000，106:1447.

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