食品中常見毒性物質(zhì)的分析基礎(chǔ)毒理學(xué)第一篇第二篇食品毒理學(xué)第一篇第二篇食品毒理學(xué)1三.教學(xué)重點與教材編排

第三章第二章第一章我國食品安全性毒理學(xué)評價程序和方法毒理學(xué)的基本概念外源化學(xué)物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化與轉(zhuǎn)運基礎(chǔ)毒理學(xué)第一篇三.教學(xué)重點與教材編排第三章第二章第一章我國食品安全性2第一章毒理學(xué)的基本概念2008年9月11日，甘肅等地報告多例嬰幼兒泌尿系統(tǒng)結(jié)石病例，調(diào)查發(fā)現(xiàn)患兒多有食用三鹿牌嬰幼兒配方奶粉的歷史。經(jīng)相關(guān)部門查實，石家莊三鹿集團股份有限公司生產(chǎn)的三鹿牌嬰幼兒配方奶粉受到三聚氰胺污染，而三聚氰胺可導(dǎo)致人體泌尿系統(tǒng)產(chǎn)生結(jié)石。案例分析：p36-2第一章毒理學(xué)的基本概念2008年9月11日，甘肅等地報告3國家質(zhì)檢總局隨即對全國嬰幼兒奶粉的三聚氰胺含量進行專項抽檢，結(jié)果顯示，在三鹿、伊利、蒙牛、雅士利等22個廠家69批次產(chǎn)品中檢出三聚氰胺，其中三鹿奶粉含量最高。其中，在有問題的知名品牌的嬰幼兒奶粉中，檢驗批次數(shù)、檢出含三聚氰胺的批次數(shù)、檢出的最高三聚氰胺含量分別如下：國家質(zhì)檢總局隨即對全國嬰幼兒奶粉的三聚氰胺含量進行專項抽檢，4問題1：已知三聚氰胺的半數(shù)致死量（LD50）為4,550

mg/kg（小鼠，口服）或3,000

mg/kg

（大鼠，口服）。請問三聚氰胺屬哪級毒性物質(zhì)？毒性分級小，就意味該物質(zhì)可任意劑量地添加或服用？問題1：已知三聚氰胺的半數(shù)致死量（LD50）為4,550

5問題2：請從“毒物”概念的角度分析，為什么含有三聚氰胺的奶粉品牌、批次這么多，卻只有三鹿牌嬰幼兒奶粉容易導(dǎo)致嬰兒產(chǎn)生腎結(jié)石，而長期服用伊利、聰而壯奶粉的嬰兒卻沒有一例發(fā)??？請再舉一例相似的例子進行解釋。問題2：請從“毒物”概念的角度分析，為什么含有三聚氰胺的奶粉6問題3：用對三聚氰胺毒性最敏感的大鼠做慢性實驗，得到的最大無作用劑量（NOAEL）為63mg/kgbw/day（13周，大鼠，經(jīng)口胃飼）。如果安全系數(shù)取200，那么嬰兒的三聚氰胺每日允許攝入量（ADI）為多少（小數(shù)點后取兩位）？問題3：用對三聚氰胺毒性最敏感的大鼠做慢性實驗，得到的最大無7問題4：如果體重7.0公斤的嬰兒每天最多攝入奶粉150克，而且除了水（假定不含三聚氰胺）以外，奶粉就是他（她）的唯一食物來源。那么，針對該消費群體的嬰兒奶粉中最多容許存在多高濃度的三聚氰胺（小數(shù)點后取兩位）？我國和美國的標準都是嬰幼兒配方乳粉中三聚氰胺的限量值為1毫克/千克。符合該標準的嬰兒奶粉能否保證嬰兒不受三聚氰胺的損害？問題4：如果體重7.0公斤的嬰兒每天最多攝入奶粉150克，而8第一章毒理學(xué)的基本概念第一節(jié)毒物、毒性與毒作用第二節(jié)劑量、劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系第三節(jié)表示毒性的常用指標第四節(jié)安全限值第一章毒理學(xué)的基本概念第一節(jié)毒物、毒性與毒作用第二節(jié)劑量9第一節(jié)毒物、毒性與毒作用一、毒物及其分類（一）毒物的概念1.定義在一定條件下，較小劑量即能夠?qū)C體產(chǎn)生損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)物。第一節(jié)毒物、毒性與毒作用一、毒物及其分類在一定條件下，較102.毒物與非毒物之間沒有絕對界限（1）劑量“劑量決定毒物”16世紀瑞士ParacelsusThedosemakesthepoison.

“所有物質(zhì)都是毒物，沒有不是毒物的物質(zhì)，只是劑量決定了它是藥物還是毒物?！?.毒物與非毒物之間沒有絕對界限（1）劑量16世紀瑞士11①維生素A美國醫(yī)藥研究中心指出：男性每天需要的維生素A為900毫克，女性為700毫克；一天的攝取量，絕對不可超過3000毫克，因為如此高的維生素A劑量，可能導(dǎo)致嚴重的肝病，也會使孕婦生下有先天缺陷的嬰兒。10000個國際單位，其實就等于3000毫克。

①維生素A美國醫(yī)藥研究中心指出：男性每天需要的維生素A為912②硒每日攝入量：50μg200μg1000μg導(dǎo)致心肌炎、克山病、免疫功能低下、老年性白內(nèi)障安全攝入量中毒死亡16世紀瑞士Paracelsus

Thedosemakesthepoison.

服藥：遵醫(yī)囑，不要隨意加大劑量。p1②硒每日攝入量：50μg200μg1000μg導(dǎo)致心肌炎、13吸氧過度：新生兒失明吸氧過度：新生兒失明14眼部疾?。何踹^度：停氧后，視網(wǎng)膜血管過度增生：（1）影響玻璃體的透明度；（2）牽扯視網(wǎng)膜，引起視網(wǎng)膜脫落。眼部疾?。何踹^度：停氧后，視網(wǎng)膜血管過度增生：（1）影響玻152.毒物與非毒物之間沒有絕對界限（1）劑量“劑量決定毒物”（2）接觸途徑三氧化二砷（砒霜）：口服劇毒，但皮膚接觸毒性不大?？诜好咳?.0002g以下無毒2.毒物與非毒物之間沒有絕對界限（1）劑量三氧化二砷（砒霜）162.毒物與非毒物之間沒有絕對界限（1）劑量“劑量決定毒物”區(qū)分一種外源化學(xué)物有毒與無毒，必須充分考慮其接觸的劑量與途徑。（2）接觸途徑2.毒物與非毒物之間沒有絕對界限（1）劑量區(qū)分一種外源化學(xué)物17（二）毒物的分類1.按毒性作用分類2.按毒物的化學(xué)性質(zhì)分類3.按毒物的用途和分布范圍分類分類：自學(xué)（二）毒物的分類1.按毒性作用分類分類：自學(xué)182.毒性大?。阂饳C體產(chǎn)生某種有害反應(yīng)的劑量是衡量毒物毒性大小的指標。二.毒性及其分級1.毒性：指外源化學(xué)物與機體接觸或進入體內(nèi)的易感部位后，引起損害作用的相對能力。一般是致死劑量2.毒性大?。阂饳C體產(chǎn)生某種有害反應(yīng)的劑量是衡量毒物毒性大19表1-1：我國化學(xué)物質(zhì)的急性毒性分級米飯等食鹽、酒精等咖啡因等KCN等肉毒毒素等引起機體產(chǎn)生某種有害反應(yīng)的劑量是衡量毒物毒性大小的指標p16表1-1：我國化學(xué)物質(zhì)的急性毒性分級米飯等食鹽、酒精等咖啡因203.影響毒物毒性的因素影響毒物毒性的因素毒物本身的因素化學(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)接觸方式接觸途徑接觸期限、速率和頻率機體本身的因素選擇毒性3.影響毒物毒性的因素影響毒物毒性的因素毒物本身的因素化學(xué)結(jié)213.影響毒物毒性的因素（1）毒物本身的因素（2）接觸方式②接觸期限、速率、頻度→毒性的強度、性質(zhì)不同。①接觸途徑：靜脈染毒的毒性最高（3）機體本身的因素：選擇毒性p143.影響毒物毒性的因素（1）毒物本身的因素（2）接觸方式②接22①定義：某外源化學(xué)物只對某一種生物或只對生物體內(nèi)的某一組織器官產(chǎn)生毒性，而對其它種類的生物或生物體內(nèi)的其它組織器官沒有毒性作用。這種現(xiàn)象稱為該外源化學(xué)物的選擇毒性。（3）選擇毒性受到損害的生物或組織器官稱為靶生物或靶器官。①定義：某外源化學(xué)物只對某一種生物或只對生物體內(nèi)的某一組織器23②選擇毒性的原因（i）物種和細胞學(xué)差異：細菌有細胞壁（ii）蓄積能力的差異：放射性碘治療甲亢（iii）生化反應(yīng)不同：例1：磺胺藥抑制葉酸合成→抑制細菌生長：細菌只能利用自身合成的葉酸；人只能利用食物來源的葉酸。例2：小鼠能分解黃曲霉毒素B1，大鼠不能（iV

）對某些損傷的修復(fù)能力不同②選擇毒性的原因（i）物種和細胞學(xué)差異：細菌有細胞壁例1：磺24③選擇毒性的應(yīng)用（i）在農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、醫(yī)藥衛(wèi)生等領(lǐng)域有重要的理論意義和廣泛的應(yīng)用價值。（ii）對實驗動物的毒性實驗結(jié)果外推到人類的過程需謹慎。③選擇毒性的應(yīng)用25三、毒作用及分類1.速發(fā)作用和遲發(fā)作用2.局部作用和全身作用3.可逆作用和不可逆作用4.對形態(tài)或功能的作用5.過敏性反應(yīng)6.特異體質(zhì)反應(yīng)（如不能喝酒的人）三、毒作用及分類1.速發(fā)作用和遲發(fā)作用261.速發(fā)作用和遲發(fā)作用(1)速發(fā)作用(immediateeffect)：

是指某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。(2)遲發(fā)作用(delayedeffect)：是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。1.速發(fā)作用和遲發(fā)作用(1)速發(fā)作用(immediatee272.局部作用與全身作用（1）局部作用(localeffect)：是指某些外源化學(xué)物在機體接觸部位直接造成的損害作用。（2）全身作用(systemiceffect)：是指外源化學(xué)物被機體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。2.局部作用與全身作用（1）局部作用(localeffec283.可逆作用與不可逆作用(1)可逆作用(reversibleeffect)：是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。(2)不可逆作用(irreversibleeffect)：是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成的損害作用可進一步發(fā)展。3.可逆作用與不可逆作用(1)可逆作用(reversible294.對形態(tài)或功能性的影響指機體組織形態(tài)發(fā)生的肉眼或鏡下可見的病理變化。如：（1）肝細胞顆粒性變性或水泡變性（2）小腸粘膜上皮細胞腫脹、變性、脫落4.對形態(tài)或功能性的影響指機體組織形態(tài)發(fā)生的肉眼或鏡下可見的30正常肝的切片：正常肝的切片：31肝細胞脂肪變（石蠟切片HE染色）:肝細胞內(nèi)脂滴呈大小不等的圓形空泡狀，部分肝細胞酷似脂肪細胞，胞核被擠壓、靠邊肝細胞脂肪變（石蠟切片HE染色）:肝細胞內(nèi)脂滴呈大小不等的圓32（5）過敏性反應(yīng)過敏反應(yīng)(hypersensitivity)：也稱變態(tài)反應(yīng)(a11ergicreaction)，是機體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。（6）特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)：

通常是指機體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。產(chǎn)生抗體不產(chǎn)生抗體（5）過敏性反應(yīng)過敏反應(yīng)(hypersensitivity)33四.損害作用與非損害作用1.損害作用(adverseeffect)的特點：（1）機體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短。（2）機體功能容量降低。（3）機體對外加應(yīng)激的代償能力降低。（4）機體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。四.損害作用與非損害作用1.損害作用(adverseeff342.非損害作用(non-adverseeffect)的特點：（1）不引起機體機能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；（2）不引起機體功能容量的降低；（3）不引起機體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。（4）機體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機體代償能力范圍之內(nèi)，當機體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。非損害作用≠可逆損害作用2.非損害作用(non-adverseeffect)的特點35四.損害作用與非損害作用非損害作用與損害作用具有一定的相對意義。隨著生命科學(xué)的進展，將不斷出現(xiàn)新的概念和方法，有可能過去認為是非損害作用的生物學(xué)作用，會重新判斷為損害作用。因此，應(yīng)充分地認識到對損害作用與非損害作用判斷的相對性和發(fā)展性。四.損害作用與非損害作用非損害作用與損害作用具有一定的相對意36五.毒效應(yīng)譜1.定義：機體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種性質(zhì)與強度不同的變化，這些變化組成外源化學(xué)物的毒效應(yīng)譜。2.衡量外源化學(xué)物毒性大小的標準：死亡五.毒效應(yīng)譜1.定義：機體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物37六.靶器官1.定義：外源化學(xué)物直接發(fā)揮毒作用的器官或組織。靶器官≠效應(yīng)器官如：有機磷農(nóng)藥可引起肌肉強直收縮，靶器官是神經(jīng)系統(tǒng)，效應(yīng)器官是肌肉。六.靶器官1.定義：外源化學(xué)物直接發(fā)揮毒作用的器官或組織。38附：神經(jīng)沖動

的傳遞突觸前膜突觸后膜突觸的結(jié)構(gòu)：附：神經(jīng)沖動

的傳遞突觸前膜突觸后膜突觸的結(jié)構(gòu)：39突觸傳遞的過程突觸傳遞的過程40遞質(zhì)分子：乙酰膽堿有機磷農(nóng)藥乙酰膽堿沒有被酶解，可引起肌肉的持續(xù)收縮。膽堿酯酶乙酰膽堿乙酰CoA+膽堿遞質(zhì)分子：乙酰膽堿有機磷農(nóng)藥乙酰膽堿沒有被酶解，可引起肌肉41六.靶器官1.定義：外源化學(xué)物直接發(fā)揮毒作用的器官或組織。靶器官≠效應(yīng)器官如：有機磷農(nóng)藥可引起肌肉強直收縮，靶器官是神經(jīng)系統(tǒng)，效應(yīng)器官是肌肉。（抑制神經(jīng)遞質(zhì)的分解）六.靶器官1.定義：外源化學(xué)物直接發(fā)揮毒作用的器官或組織。42七.生物學(xué)標志1.定義外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障進入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標。2.分類①暴露生物學(xué)標志②效應(yīng)生物學(xué)標志③易感性生物學(xué)標志七.生物學(xué)標志1.定義2.分類432.分類①暴露生物學(xué)標志：表示外源化學(xué)物進入機體后，實際起作用的濃度。如：頭發(fā)中的鉛含量，呼氣中的酒精含量②效應(yīng)生物學(xué)標志：表示某種損傷的程度。③易感性生物學(xué)標志：表示個體對某外源化學(xué)物的生物易感性。如：酶含量的變化、組織結(jié)構(gòu)的改變等如：乙醛氧化酶2.分類①暴露生物學(xué)標志：表示外源化學(xué)物進入機體后，實際起作44七.生物學(xué)標志接觸標志效應(yīng)標志接觸吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標志圖1-3從接觸到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標志的關(guān)系p23七.生物學(xué)標志接觸標志效應(yīng)標志接觸吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健45第二節(jié)劑量、劑量-效應(yīng)關(guān)系

和劑量-反應(yīng)關(guān)系一.劑量1.定義：劑量是給予機體或機體接觸的毒物的數(shù)量。是決定外源化學(xué)物對機體造成損害作用的最主要因素。通常用接觸劑量表示第二節(jié)劑量、劑量-效應(yīng)關(guān)系

和劑量-反應(yīng)關(guān)系一.劑量462.單位：如：給200g的大鼠腹腔注射1mg內(nèi)毒素

→所給內(nèi)毒素的劑量為1mg/200g大鼠即“5mg/kg體重（大鼠，腹腔注射）”mg/kg體重mg/m3空氣mg/L水環(huán)境中的濃度2.單位：如：給200g的大鼠腹腔注射1mg內(nèi)毒素即“5mg471.量反應(yīng)：指外源化學(xué)物與機體接觸后引起的生物學(xué)改變，可用某種數(shù)值表示。表示毒效應(yīng)強度的變化二.量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)如：血漿ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）的活性反應(yīng)肝損傷的程度。1.量反應(yīng)：指外源化學(xué)物與機體接觸后引起的生物學(xué)改變，可用某48二.量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)2.質(zhì)反應(yīng)：指外源化學(xué)物與機體接觸后引起的生物學(xué)改變，只能用“有或無”、“陰性或陽性”表示。表示在群體中引起某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。如：昆明的兒童鉛中毒百分比已經(jīng)從2003年的50%下降到近幾年的30%。

二.量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)2.質(zhì)反應(yīng)：指外源化學(xué)物與機體接觸后引起的49三、劑量-反應(yīng)關(guān)系（一）劑量-反應(yīng)關(guān)系的概念劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship）可分為劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系。劑量-量反應(yīng)關(guān)系（gradeddose-responserelationship）表示外源化學(xué)物的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強度之間的關(guān)系。劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantaldose-responserelationship）表示外源化學(xué)物的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。三、劑量-反應(yīng)關(guān)系（一）劑量-反應(yīng)關(guān)系的概念50三、劑量-反應(yīng)關(guān)系（二）劑量-反應(yīng)曲線圖1-4劑量-反應(yīng)曲線的三種形式三、劑量-反應(yīng)關(guān)系（二）劑量-反應(yīng)曲線圖1-4劑量-反應(yīng)51相當于人在28天內(nèi)接觸某個總劑量的某外源化學(xué)物，在一年內(nèi)死亡的劑量。使動物機體一次或24h內(nèi)多次接觸受試物后，觀察在短期內(nèi)（7d～14d）引起的毒性效應(yīng)或反應(yīng)。第三節(jié)表示毒性的常用指標一.致死劑量（1）定義：指在急性毒性試驗中外源化學(xué)物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度。大鼠壽命：約2.5年人的壽命：約70年14天2.5年X天70年=X=392天≈1年P(guān)28相當于人在28天內(nèi)接觸某個總劑量的某外源化學(xué)物，在一年內(nèi)死亡52一.致死劑量（1）絕對致死量（LD100）（2）半數(shù)致死量（LD50）（3）最小致死量（LD01）（4）最大耐受量（LD0）通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。一.致死劑量（1）絕對致死量（LD100）（2）半數(shù)致死量（531.絕對致死量（LD100）：（1）定義：指能引起一群個體全部死亡的最低劑量。（2）“一群”：通常指所試驗的一群動物。LD100值受所選試驗動物的耐受性高低的影響大。1.絕對致死量（LD100）：（1）定義：指能引起一群個體全541.絕對致死量（LD100）：第二組10只大鼠：5mg/kg體重時，9只死亡LD100值受所選試驗動物的耐受性高低的影響大。20mg/kg體重時，最后1只死亡第一組10只大鼠：5mg/kg體重時，10只全部死亡LD100為5mg/kg體重LD100為20mg/kg體重不能作為評價毒物毒性大小的參數(shù)1.絕對致死量（LD100）：第二組10只大鼠：5mg/kg552.半數(shù)致死量（LD50）（1）定義：指能引起一群個體的50％死亡所需的劑量。也稱致死中量。用LD50表示。（2）單位：mg/kg體重如：滴滴涕（DDT）的LD50為300mg/kg體重（大鼠，經(jīng)口）。必須注明動物種屬和接觸途徑

2.半數(shù)致死量（LD50）（1）定義：指能引起一群個體的5056測定某外源化學(xué)物對大鼠的LD501.3個組，每組10只大鼠（1）10mg/kg（2）100mg/kg（3）1000mg/Kg（1）14d全部存活（2）14d少量死亡（3）14d全部死亡測定某外源化學(xué)物對大鼠的LD501.3個組，每組10只大鼠57測定某外源化學(xué)物對大鼠的LD502.5個組，每組10只大鼠（1）100mg/kg（2）200mg/kg（3）400mg/Kg（4）800mg/kg（5）1600mg/Kg（1）14d1只死亡（2）14d3只死亡（3）14d5只死亡（4）14d7只死亡（5）14d10只死亡測定某外源化學(xué)物對大鼠的LD502.5個組，每組10只大鼠58測定某外源化學(xué)物對大鼠的LD502.5個組，每組10只大鼠（1）100mg/kg（2）200mg/kg（3）400mg/Kg（4）800mg/kg（5）1600mg/Kg（1）14d1只死亡（2）14d3只死亡（3）14d

4只死亡（4）14d7只死亡（5）14d10只死亡測定某外源化學(xué)物對大鼠的LD502.5個組，每組10只大鼠59LD50的計算：