亞莫利?（格列美脲）

新一代的磺酰脲類降糖藥

亞莫利?（格列美脲）

新一代的磺酰脲類降糖藥

亞莫利?（格列美脲）

新一代的磺酰脲類降糖藥 亞莫利?（格列1第一代SU甲苯磺丁脲（D860）------促分泌第二代SU格列苯脲（優(yōu)降糖）-----促分泌+胰外作用?第三代SU格列美脲（亞莫利?）---

生理模式的促分泌機制 +更強的胰外作用磺酰脲類藥物的比較第一代SU磺酰脲類藥物的比較2DeFronzoR.A.etal.,DiabetesCare(1998)在2型糖尿病診斷時，胰島素抵抗和胰島素不足已同時存在糖尿病進程正常代償期糖尿病胰島素抵抗空腹血糖胰島素分泌2型糖尿病的發(fā)病機制DeFronzoR.A.etal.,Diabetes3胰島素抵抗胰島素不足雙重作用GrimaldiA.etal.,Diabetedetype2:quellestratégiethérapeutique?PresseMed2001;30:288-972型糖尿?。寒斀裰委煹淖钚吕砟顏喣?（格列美脲）胰島素抵抗胰島素不足雙重作用GrimaldiA.eta41%to2%+++++HbA1c降低

作用于胰島素抵抗

作用于胰島素分泌1%to2%傳統(tǒng)磺脲類藥物0/+++++1%to2%雙胍類++++00.9to1.7%格列奈類0++0.5%to1.3%格列酮類+++00.5%to1%-糖苷酶抑制劑00亞莫利?DatafromHenry.EndocrinolMetabClin.1997;26:553-573-Gitlin,etal.AnnInternMed.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,etal.AnnInternMed.1998;129:38-41MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Fonseca,etal.JClinEndocrinolMetab.1998;83:3169-3176

DatafromBell&Hadden.EndocrinolMetabClin.1997;26:523-537-DeFronzo,etal.NEnglJMed.1995;333:541-549-Bailey&Turner.NEnglJMed.1996;334:574-579MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Goldberg,etal.DiabetesCare21:1897-1903亞莫利?－同時促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗1%to2%+++++HbA1c作用于作用于5去極化Ca++KATP+Ca++65kDa(格列美脲)ATP結合位點Kir6.2SUR1140kDa(傳統(tǒng)磺脲類)不同的與磺脲類受體的結合位點亞莫利?－促進胰島素的分泌與其他磺脲類藥物不同，亞莫利?與胰腺β細胞磺脲類受體的65kDa

亞單位結合去極化Ca++KATP+Ca++65kDa(格列美脲)A6BiochimicaetBiophysicaActa(1994):1191:267-277亞莫利?與結合受體的解離速度比格列本脲快8-9倍3H磺脲類與β-

細胞(RINm5F-細胞)的解離動力學亞莫利?與受體的結合速度比格列本脲快2.5-3倍0102030405060708090分鐘亞莫利?格列本脲10080604020結合的3H磺脲類(%)結合的3H磺脲類(最大%)亞莫利?

格列本脲051015202530354045分鐘806040201003H磺脲類與β-

細胞(RINm5F-細胞)的結合動力學亞莫利?對胰腺的作用BiochimicaetBiophysicaActa7亞莫利?依賴于葡萄糖的濃度的生理性胰島素分泌(μmol/L)血糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量*(μU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亞莫利?血藥濃度*分離的人胰島亞莫利?生理性的胰島素分泌依賴于血糖濃度水平DelGuerraetal.,ActaDiabetol2000;37:139亞莫利?依賴于葡萄糖的濃度的生理性胰島素分泌(μmol/L)899%1%游離Amary《1%游離Amary》1%經(jīng)肝臟代謝后,由糞便(35%)和腎臟(58%)雙通道排泄半衰期長與B細胞膜之SU受體結合，刺激胰島素分泌，降低血糖結合快，解離快與周圍組織的胰島素靶細胞結合，增強胰島素敏感性：血漿內結合有Amary的蛋白質：以游離形式存在的AmaryAmaryl作用機制分析游離Amary《1%游離Amary》1%經(jīng)肝臟代謝后,由與B9

亞莫利?（格列美脲）

雙重作用機制及其臨床益處亞莫利?（格列美脲）

雙重作用機制及其臨10亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗11亞莫利?的胰外作用DiabetesRes.Clin.Pract.28(1995):S115-S137各種磺脲類藥物刺激胰島素分泌和降血糖作用的比較給予非糖尿病狗：90 μg/kg格列本脲

1800μg/kg格列齊特

180 μg/kg格列吡嗪

90 μg/kg格列美脲

36小時內監(jiān)測血糖和胰島素水平亞莫利?的胰外作用DiabetesRes.Clin.12亞莫利?的胰外作用藥物

平均血漿胰島素的增加（uU/ml）(PI)

平均血糖下降(％)（BG）

PI/BG比值

格列美脲

0.55±1.39

20.38±1.46

0.03

格列齊特

1.10±0.98

16.78±1.16

0.07

格列吡嗪

1.39±0.74

12.98±2.21

0.11

格列本脲

3.02±0.56

19.03±0.96

0.16

磺脲類藥物也可通過胰外作用機制降低血糖；測定胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG，來確定其胰外作用強度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說明其胰外作用最強。各種磺脲類藥物刺激胰島素分泌和降血糖作用的比較亞莫利?的胰外作用藥物平均血漿胰島素的增加（uU/ml）13G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗一組KK-Ay小鼠(遺傳性糖尿病、高血糖、高胰島素血癥小鼠)分別給予：0.5mg/kg/d格列美脲(n=8)1.25mg/kg/d格列本脲(n=9)20mg/kg/d格列齊特(n=9)

口服8周測定血糖、血漿胰島素、糖化血紅蛋白格列美脲對胰島素抵抗模型的作用研究設計G.Mulleretal,DiabRes.and14G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗磺脲類藥物對KK-Ay小鼠血糖水平的影響開始治療后的周數(shù)血糖(mg/dl)012345678格列美脲(0.5mg/kg/day)格列齊特(20mg/kg/day)

對照組格列本脲(1.25mg/kg/day)500400300200*(*p<0.01)100G.Mulleretal,DiabRes.and15G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗磺脲類藥物對KK-Ay小鼠A1C水平的影響A1C012345678開始治療后的周數(shù)對照格列本脲(1.25mg/kg/day)8642格列美脲(0.5mg/kg/day)格列齊特(20mg/kg/day)*(*p<0.05)G.Mulleretal,DiabRes.and16G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗血漿胰島素(μU/ml)012345678150125100755025開始治療后的周數(shù)

對照格列本脲(1.25mg/kg/day)格列美脲(0.5mg/kg/day)格列齊特(20mg/kg/day)*(*p<0.01)磺脲類藥物對KK-Ay小鼠胰島素水平的影響G.Mulleretal,DiabRes.and17G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137經(jīng)用相當降糖劑量的不同磺脲類藥物治療這種胰島素抵抗、高胰島素血癥的KK-Ay小鼠8周后：亞莫利能使血糖下降40%，胰島素水平下降50%，A1C降低33%格列本脲和格列齊特對血糖，血漿胰島素或A1C均無作用結果G.Mulleretal,DiabRes.and18亞莫利可增加胰島素抵抗性的脂肪細胞和大鼠橫膈的GLUT4轉運子數(shù)目并增強其活性，提示亞莫利可增加

外周組織對葡萄糖的攝取，從而降低血糖，即具有胰島素增敏作用；即使沒有胰島素，亞莫利也能增加胰島素抵抗性脂肪細胞的葡萄糖轉運，即為擬

胰島素作用亞莫利?通過擬胰島素作用，改善胰島素抵抗對GLUT4轉位/去磷酸化的作用亞莫利可增加胰島素抵抗性的脂肪細胞和大鼠橫膈的GLUT4轉19Mueller,MolecularMedicine6(11):907-933,2000.亞莫利?通過擬胰島素作用，改善胰島素抵抗Mueller,MolecularMedicine6(20

亞莫利?（格列美脲）

雙重作用的臨床益處亞莫利?（格列美脲）

雙重作用的臨床益處21亞莫利?對胰島素抵抗作用的臨床研究DiabetesCare,vol26no.2Feb200329例既往接受格列本脲的2型糖尿病，平均年齡68歲一組12例繼續(xù)接受格列本脲治療；一組17例改為亞莫利（格列美脲）治療治療12周目的：格列美脲對改善胰島素抵抗的作用測定：胰島素抵抗指標：脂聯(lián)素水平(Adiponectin)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、

免疫反應性胰島素（IRI）和餐后2小時免疫反應性胰島素（IRI）、葡萄糖代謝清除率(MCR)、

HOMA胰島素抵抗指數(shù)臨床指標：A1C、空腹血糖和餐后2小時血糖、總膽固醇、甘油三酯(TGL)和HDL膽固醇。其它：纖溶酶原激活物抑制劑(PAI),8-epi-PGF2α，PlasmaAdiponectinplaysanimportantroleinimprovinginsulinresistancewithGlimepirideinelderlyT2DM亞莫利?對胰島素抵抗作用的臨床研究DiabetesCare22脂聯(lián)素（Adiponectin）的作用DiabetesCare,vol26no.2Feb2003脂聯(lián)素是一種由脂肪細胞分泌的糖蛋白脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗相關，提高脂聯(lián)素,提高胰島素敏感性研究表明脂聯(lián)素可以降低餐后脂肪酸的升高，增加胰島素對肝糖原輸出的抑制，還可以抑制血管平滑肌的增殖提高脂聯(lián)素可以降低動脈粥樣硬化形成作用脂聯(lián)素（Adiponectin）的作用DiabetesCa23結果：對胰島素抵抗指標的改善AdiponectinTNF-α(μg/mL)(pg/mL)(ng/mL)*P<0.05*P<0.05DiabetesCare,vol26no.2Feb2003結果：對胰島素抵抗指標的改善AdiponectinTNF-α24結果：對胰島素抵抗指標的改善脂聯(lián)素水平(μg/mL)DiabetesCare,vol26no.2Feb2003結果：對胰島素抵抗指標的改善脂聯(lián)素水平(μg/mL)Diab25結果：對胰島素抵抗指標的改善HOMA-IRHOMA-β*P<0.05DiabetesCare,vol26no.2Feb2003結果：對胰島素抵抗指標的改善HOMA-IRHOMA-β*P<26同樣降糖作用，更低胰島素分泌DraegerKEetal.Long-TermTreatmentofType2DiabeticPatientswithNewOralAntidiabeticAgentGlimepiride(Amaryl?):ADoubleBlindComparisonwihGlibenclamide.HormMetabRes1996;28:419-2512個月后胰島素水平的變化隨機雙盲的對照研究14.2%亞莫利?(n=455）格列本脲(n=451）3691215所節(jié)約的胰島素儲備

8.3%達到相同的降糖作用所需的胰島素水平41%亞莫利?雙重作用，節(jié)省胰島素同樣降糖作用，更低胰島素分泌DraegerKEetal27卓越的臨床療效卓越的臨床療效28LouisMonnieretal,ContributionsofFastingand

PostprandialPlasmaGlucoseIncrements

totheOverallDiurnalHyperglycemiaOf

Type2DiabeticPatients-VariationswithincreasinglevelsofHbA1c-DiabetesCareMarch2003;26:881-885

空腹和餐后血糖同樣重要在總的血糖>10.2%A1c時，空腹高血糖占70％。

在8.5到9.2A1c范圍內，空腹高血糖占總血糖的55％血糖的AUC值(mmol/l)空腹高血糖總的高血糖餐后高血糖*********<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2100806040200HbA1c值空腹血糖水平的升高與A1c的升高平行，而餐后血糖在大約A1c>8.6%形成平臺LouisMonnieretal,Contribut29需要控制空腹血糖以及餐后血糖以使得HbA1c達標MartinJAbrahamson

OptimalGlycemicControlinType2Diabetesmellitus–FastingandPostprandialGlucoseinContextArchInternMedVol164,March20042型糖尿病的治療目標是需要控制空腹血糖以及餐后血糖以使得HbA1c達標Marti30SchadeDSetal.JClinPharm1998;38:636-641.有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多項血糖指標亞莫利?1-8mgqd安慰劑HbA1c空腹血糖餐后2小時血糖0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2N=106P<0.001N=108P<0.001N=117P<0.001N=99N=118N=1010-20-40-60-80-100HbA1c(%)空腹血糖或餐后2小時血糖隨訪12周單藥治療：與安慰劑比較SchadeDSetal.JClinPharm31(3)DillsDGetal.ClinicalevaluationofglimepirideversusglyburideinNIDDMinadoubleblindcomparativestudyHormMetabRes1996;28:426-9格列本脲2.5－20mg/天

(n=288)-2.7-1-0.5-3-1-2-2.4-0.85-0.83亞莫利?1-6mg/天(n=289)HbA1c的下降(%)空腹血糖的下降(mg/dl)12個月后胰島素水平的變化14.2%亞莫利?(n=455）格列本脲(n=451）3691215所節(jié)約的胰島素儲備8.3%達到相同的降糖作用所需的胰島素水平ü同樣降糖作用，更低胰島素分泌DraegerKEetal.Long-TermTreatmentofType2DiabeticPatientswithNewOralAntidiabeticAgentGlimepiride(Amaryl?):ADoubleBlindComparisonwihGlibenclamide.HormMetabRes1996;28:419-25亞莫利?雙重作用，節(jié)省胰島素亞莫利?雙重作用，節(jié)省胰島素時間：1年多中心、隨機雙盲、平行、單藥治療：與格列本脲相比較(3)DillsDGetal.Clinicale32CurrentMedicalResOpin2003LibrapharmLimited主要口服降糖藥物對HbA1c,FPG

andPPG的影響CurrentMedicalResOpin200333推薦劑量推薦劑量34初始劑量亞莫利?

1mg，每天一次1-2周1-2周1-2周亞莫利?2mg，每天一次亞莫利?3mg，每天一次亞莫利?

4

mg，每天一次***1-2周亞莫利?6mg，每天一次**若需要，可根據(jù)血糖監(jiān)測結果增加劑量**推薦最大日治療劑量6mg新診斷2型糖尿病人的用藥方案初始劑量亞莫利?1mg，每天一次1-2周1-2周1-2周亞35亞莫利?－新一代的磺酰脲類降糖藥卓越療效獨特的雙重藥理作用，節(jié)約胰島素，在更低胰島素水平下即能發(fā)揮同樣降糖作用每天一次，有效控制24小時血糖服用方便，不受餐時影響低血糖事件的發(fā)生率較低對心血管系統(tǒng)的影響很小不增加體重總結亞莫利?－新一代的磺酰脲類降糖藥卓越療效總結36待情緒稍微冷靜后，阿元才略帶平穩(wěn)的語氣地說：“沒錯。他是個小有名氣的鑄劍師，也是個酒鬼，”她說著解開頭上的圍巾，一條暗紅色駭人的疤痕從脖頸根部一直延伸到鎖骨中心，同阿元白皙的肌膚形成對比，但她很快又把圍巾重新圍上，說：“那天晚上我和他發(fā)生了爭執(zhí)，酒氣熏熏的他不知用什么東西把我打昏。后來，雖然我被一個醫(yī)生救活了，但是我的心卻死了。那個男人不僅給我留下了這條疤痕，還帶走了我的女兒……”阿元的語氣冰冷，與之前溫和的樣子截然相反?！皫ё撸俊卑仔g不解。“我醒來后，別人告訴我，我的丈夫和女兒都失蹤了。所以我猜測，可能是被他帶走了，也可能是被他殺掉了?！薄耙灿锌赡苁悄愕呐畠鹤约禾优芰??！卑仔g接下去說。阿元抱住自己的臂膀，低下頭說無限悲哀地說：“不管是哪一點，總之，生不見人，死不見尸?！薄皬哪翘熘?，”阿元繼續(xù)說：“我努力忘記過去，忘記那天晚上發(fā)生的事情。我在冰冷的孤獨中生活了七年，一直在尋找著女兒，就算那希望如同蛛絲一樣細弱，我也一直在尋找下去。如果不是那個醫(yī)生救活了我，就算我死了也不會安息的。”阿元嘆氣，道：“關于過去，我已經(jīng)幾乎快忘光了。若不是你來問我，大概我再也不會記起了。”“很抱歉……”白術真心誠意地向阿元致歉。阿元搖搖頭，道：“不……也許也是好事，因為那個醫(yī)生的名字也差點被我忘了?！薄懊郑俊薄班?，那個恩人的名字，”阿元稍稍露出微笑，道：“我沒有見過他。醒來之后，一直照顧我的鄰居說，那個大夫的名字叫‘厚樸’?！薄笆裁矗俊斌@詫同難以言表的微喜混合著一道向白術襲來。他頓時覺得逝去的時間在他的面前急速倒流，一個模糊而熟悉的身影在遠處微微轉身。一切似乎觸手可及?！笆前?，聽說大夫姓‘白’……那么全名就叫‘白厚樸’了。”那是白術失蹤的父親的名字。沒想到，在七年前的某日，自己的父親還救過一個瀕死的女人。而這個女人，目前所知唯一遇見過父親的女人，正站在自己的面前。與此同時，這個女人很有可能是樓上失憶少女的母親?！鞍缀駱恪俏业母赣H……我以為他失蹤了?！卑仔g的嘴角柔和地上翹，顯出好看的弧度。“您……您是恩公的兒子么？”阿元也驚喜萬分?！皼]錯?！薄案兄x您父親的救命之恩?！卑⒃仔g跪下，但白術將女人扶起。阿元哽咽著說：“該怎樣報答您才好呢？”待情緒稍微冷靜后，阿元才略帶平穩(wěn)的語氣地說：“沒錯。他是個小37亞莫利?（格列美脲）

新一代的磺酰脲類降糖藥

亞莫利?（格列美脲）

新一代的磺酰脲類降糖藥

亞莫利?（格列美脲）

新一代的磺酰脲類降糖藥 亞莫利?（格列38第一代SU甲苯磺丁脲（D860）------促分泌第二代SU格列苯脲（優(yōu)降糖）-----促分泌+胰外作用?第三代SU格列美脲（亞莫利?）---

生理模式的促分泌機制 +更強的胰外作用磺酰脲類藥物的比較第一代SU磺酰脲類藥物的比較39DeFronzoR.A.etal.,DiabetesCare(1998)在2型糖尿病診斷時，胰島素抵抗和胰島素不足已同時存在糖尿病進程正常代償期糖尿病胰島素抵抗空腹血糖胰島素分泌2型糖尿病的發(fā)病機制DeFronzoR.A.etal.,Diabetes40胰島素抵抗胰島素不足雙重作用GrimaldiA.etal.,Diabetedetype2:quellestratégiethérapeutique?PresseMed2001;30:288-972型糖尿?。寒斀裰委煹淖钚吕砟顏喣?（格列美脲）胰島素抵抗胰島素不足雙重作用GrimaldiA.eta411%to2%+++++HbA1c降低

作用于胰島素抵抗

作用于胰島素分泌1%to2%傳統(tǒng)磺脲類藥物0/+++++1%to2%雙胍類++++00.9to1.7%格列奈類0++0.5%to1.3%格列酮類+++00.5%to1%-糖苷酶抑制劑00亞莫利?DatafromHenry.EndocrinolMetabClin.1997;26:553-573-Gitlin,etal.AnnInternMed.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,etal.AnnInternMed.1998;129:38-41MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Fonseca,etal.JClinEndocrinolMetab.1998;83:3169-3176

DatafromBell&Hadden.EndocrinolMetabClin.1997;26:523-537-DeFronzo,etal.NEnglJMed.1995;333:541-549-Bailey&Turner.NEnglJMed.1996;334:574-579MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Goldberg,etal.DiabetesCare21:1897-1903亞莫利?－同時促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗1%to2%+++++HbA1c作用于作用于42去極化Ca++KATP+Ca++65kDa(格列美脲)ATP結合位點Kir6.2SUR1140kDa(傳統(tǒng)磺脲類)不同的與磺脲類受體的結合位點亞莫利?－促進胰島素的分泌與其他磺脲類藥物不同，亞莫利?與胰腺β細胞磺脲類受體的65kDa

亞單位結合去極化Ca++KATP+Ca++65kDa(格列美脲)A43BiochimicaetBiophysicaActa(1994):1191:267-277亞莫利?與結合受體的解離速度比格列本脲快8-9倍3H磺脲類與β-

細胞(RINm5F-細胞)的解離動力學亞莫利?與受體的結合速度比格列本脲快2.5-3倍0102030405060708090分鐘亞莫利?格列本脲10080604020結合的3H磺脲類(%)結合的3H磺脲類(最大%)亞莫利?

格列本脲051015202530354045分鐘806040201003H磺脲類與β-

細胞(RINm5F-細胞)的結合動力學亞莫利?對胰腺的作用BiochimicaetBiophysicaActa44亞莫利?依賴于葡萄糖的濃度的生理性胰島素分泌(μmol/L)血糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量*(μU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亞莫利?血藥濃度*分離的人胰島亞莫利?生理性的胰島素分泌依賴于血糖濃度水平DelGuerraetal.,ActaDiabetol2000;37:139亞莫利?依賴于葡萄糖的濃度的生理性胰島素分泌(μmol/L)4599%1%游離Amary《1%游離Amary》1%經(jīng)肝臟代謝后,由糞便(35%)和腎臟(58%)雙通道排泄半衰期長與B細胞膜之SU受體結合，刺激胰島素分泌，降低血糖結合快，解離快與周圍組織的胰島素靶細胞結合，增強胰島素敏感性：血漿內結合有Amary的蛋白質：以游離形式存在的AmaryAmaryl作用機制分析游離Amary《1%游離Amary》1%經(jīng)肝臟代謝后,由與B46

亞莫利?（格列美脲）

雙重作用機制及其臨床益處亞莫利?（格列美脲）

雙重作用機制及其臨47亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗48亞莫利?的胰外作用DiabetesRes.Clin.Pract.28(1995):S115-S137各種磺脲類藥物刺激胰島素分泌和降血糖作用的比較給予非糖尿病狗：90 μg/kg格列本脲

1800μg/kg格列齊特

180 μg/kg格列吡嗪

90 μg/kg格列美脲

36小時內監(jiān)測血糖和胰島素水平亞莫利?的胰外作用DiabetesRes.Clin.49亞莫利?的胰外作用藥物

平均血漿胰島素的增加（uU/ml）(PI)

平均血糖下降(％)（BG）

PI/BG比值

格列美脲

0.55±1.39

20.38±1.46

0.03

格列齊特

1.10±0.98

16.78±1.16

0.07

格列吡嗪

1.39±0.74

12.98±2.21

0.11

格列本脲

3.02±0.56

19.03±0.96

0.16

磺脲類藥物也可通過胰外作用機制降低血糖；測定胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG，來確定其胰外作用強度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說明其胰外作用最強。各種磺脲類藥物刺激胰島素分泌和降血糖作用的比較亞莫利?的胰外作用藥物平均血漿胰島素的增加（uU/ml）50G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗一組KK-Ay小鼠(遺傳性糖尿病、高血糖、高胰島素血癥小鼠)分別給予：0.5mg/kg/d格列美脲(n=8)1.25mg/kg/d格列本脲(n=9)20mg/kg/d格列齊特(n=9)

口服8周測定血糖、血漿胰島素、糖化血紅蛋白格列美脲對胰島素抵抗模型的作用研究設計G.Mulleretal,DiabRes.and51G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗磺脲類藥物對KK-Ay小鼠血糖水平的影響開始治療后的周數(shù)血糖(mg/dl)012345678格列美脲(0.5mg/kg/day)格列齊特(20mg/kg/day)

對照組格列本脲(1.25mg/kg/day)500400300200*(*p<0.01)100G.Mulleretal,DiabRes.and52G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗磺脲類藥物對KK-Ay小鼠A1C水平的影響A1C012345678開始治療后的周數(shù)對照格列本脲(1.25mg/kg/day)8642格列美脲(0.5mg/kg/day)格列齊特(20mg/kg/day)*(*p<0.05)G.Mulleretal,DiabRes.and53G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗血漿胰島素(μU/ml)012345678150125100755025開始治療后的周數(shù)

對照格列本脲(1.25mg/kg/day)格列美脲(0.5mg/kg/day)格列齊特(20mg/kg/day)*(*p<0.01)磺脲類藥物對KK-Ay小鼠胰島素水平的影響G.Mulleretal,DiabRes.and54G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137經(jīng)用相當降糖劑量的不同磺脲類藥物治療這種胰島素抵抗、高胰島素血癥的KK-Ay小鼠8周后：亞莫利能使血糖下降40%，胰島素水平下降50%，A1C降低33%格列本脲和格列齊特對血糖，血漿胰島素或A1C均無作用結果G.Mulleretal,DiabRes.and55亞莫利可增加胰島素抵抗性的脂肪細胞和大鼠橫膈的GLUT4轉運子數(shù)目并增強其活性，提示亞莫利可增加

外周組織對葡萄糖的攝取，從而降低血糖，即具有胰島素增敏作用；即使沒有胰島素，亞莫利也能增加胰島素抵抗性脂肪細胞的葡萄糖轉運，即為擬

胰島素作用亞莫利?通過擬胰島素作用，改善胰島素抵抗對GLUT4轉位/去磷酸化的作用亞莫利可增加胰島素抵抗性的脂肪細胞和大鼠橫膈的GLUT4轉56Mueller,MolecularMedicine6(11):907-933,2000.亞莫利?通過擬胰島素作用，改善胰島素抵抗Mueller,MolecularMedicine6(57

亞莫利?（格列美脲）

雙重作用的臨床益處亞莫利?（格列美脲）

雙重作用的臨床益處58亞莫利?對胰島素抵抗作用的臨床研究DiabetesCare,vol26no.2Feb200329例既往接受格列本脲的2型糖尿病，平均年齡68歲一組12例繼續(xù)接受格列本脲治療；一組17例改為亞莫利（格列美脲）治療治療12周目的：格列美脲對改善胰島素抵抗的作用測定：胰島素抵抗指標：脂聯(lián)素水平(Adiponectin)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、

免疫反應性胰島素（IRI）和餐后2小時免疫反應性胰島素（IRI）、葡萄糖代謝清除率(MCR)、

HOMA胰島素抵抗指數(shù)臨床指標：A1C、空腹血糖和餐后2小時血糖、總膽固醇、甘油三酯(TGL)和HDL膽固醇。其它：纖溶酶原激活物抑制劑(PAI),8-epi-PGF2α，PlasmaAdiponectinplaysanimportantroleinimprovinginsulinresistancewithGlimepirideinelderlyT2DM亞莫利?對胰島素抵抗作用的臨床研究DiabetesCare59脂聯(lián)素（Adiponectin）的作用DiabetesCare,vol26no.2Feb2003脂聯(lián)素是一種由脂肪細胞分泌的糖蛋白脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗相關，提高脂聯(lián)素,提高胰島素敏感性研究表明脂聯(lián)素可以降低餐后脂肪酸的升高，增加胰島素對肝糖原輸出的抑制，還可以抑制血管平滑肌的增殖提高脂聯(lián)素可以降低動脈粥樣硬化形成作用脂聯(lián)素（Adiponectin）的作用DiabetesCa60結果：對胰島素抵抗指標的改善AdiponectinTNF-α(μg/mL)(pg/mL)(ng/mL)*P<0.05*P<0.05DiabetesCare,vol26no.2Feb2003結果：對胰島素抵抗指標的改善AdiponectinTNF-α61結果：對胰島素抵抗指標的改善脂聯(lián)素水平(μg/mL)DiabetesCare,vol26no.2Feb2003結果：對胰島素抵抗指標的改善脂聯(lián)素水平(μg/mL)Diab62結果：對胰島素抵抗指標的改善HOMA-IRHOMA-β*P<0.05DiabetesCare,vol26no.2Feb2003結果：對胰島素抵抗指標的改善HOMA-IRHOMA-β*P<63同樣降糖作用，更低胰島素分泌DraegerKEetal.Long-TermTreatmentofType2DiabeticPatientswithNewOralAntidiabeticAgentGlimepiride(Amaryl?):ADoubleBlindComparisonwihGlibenclamide.HormMetabRes1996;28:419-2512個月后胰島素水平的變化隨機雙盲的對照研究14.2%亞莫利?(n=455）格列本脲(n=451）3691215所節(jié)約的胰島素儲備

8.3%達到相同的降糖作用所需的胰島素水平41%亞莫利?雙重作用，節(jié)省胰島素同樣降糖作用，更低胰島素分泌DraegerKEetal64卓越的臨床療效卓越的臨床療效65LouisMonnieretal,ContributionsofFastingand

PostprandialPlasmaGlucoseIncrements

totheOverallDiurnalHyperglycemiaOf

Type2DiabeticPatients-VariationswithincreasinglevelsofHbA1c-DiabetesCareMarch2003;26:881-885

空腹和餐后血糖同樣重要在總的血糖>10.2%A1c時，空腹高血糖占70％。

在8.5到9.2A1c范圍內，空腹高血糖占總血糖的55％血糖的AUC值(mmol/l)空腹高血糖總的高血糖餐后高血糖*********<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2100806040200HbA1c值空腹血糖水平的升高與A1c的升高平行，而餐后血糖在大約A1c>8.6%形成平臺LouisMonnieretal,Contribut66需要控制空腹血糖以及餐后血糖以使得HbA1c達標MartinJAbrahamson

OptimalGlycemicControlinType2Diabetesmellitus–FastingandPostprandialGlucoseinContextArchInternMedVol164,March20042型糖尿病的治療目標是需要控制空腹血糖以及餐后血糖以使得HbA1c達標Marti67SchadeDSetal.JClinPharm1998;38:636-641.有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多項血糖指標亞莫利?1-8mgqd安慰劑HbA1c空腹血糖餐后2小時血糖0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2N=106P<0.001N=108P<0.001N=117P<0.001N=99N=118N=1010-20-40-60-80-100HbA1c(%)空腹血糖或餐后2小時血糖隨訪12周單藥治療：與安慰劑比較SchadeDSetal.JClinPharm68(3)DillsDGetal.ClinicalevaluationofglimepirideversusglyburideinNIDDMinadoubleblindcomparativestudyHormMetabRes1996;28:426-9格列本脲2.5－20mg/天

(n=288)-2.7-1-0.5-3-1-2-2.4-0