PharmacologyofEndocrineSystem

內(nèi)分泌系統(tǒng)藥理學(xué)2014-2015-2學(xué)期教學(xué)安排3.9甲狀腺激素和抗甲狀腺藥物4.6抗慢性心功能不全藥3.13胰島素和口服降糖藥4.10抗心絞痛藥3.16鈣拮抗藥4.13抗菌藥物概論、β-內(nèi)酰胺類抗生素3.20抗心律失常藥4.17大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氨基糖苷類抗生素、廣譜抗生素3.23抗高血壓藥4.20人工合成抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥3.27控制性降壓藥4.24抗結(jié)核藥、抗寄生蟲藥3.30利尿藥4.27抗惡性腫瘤藥4.3RAAS藥理5.1復(fù)習(xí)（5.11考試）人體內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌藥理的回顧（20世紀(jì)）早期的替代療法

內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病甲狀腺制劑：粘液性水腫胰島素：糖尿病

非內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病胰島素：精神分裂癥甲狀腺制劑：肥胖糖皮質(zhì)激素：抗炎，抗過敏內(nèi)分泌藥理的回顧類固醇激素類似物的研究（五十年代）性激素類似物及避孕藥的研究性激素類似物：睪丸素（同化作用）苯丙酸諾龍康力龍避孕藥：控制人口內(nèi)分泌藥理的回顧內(nèi)分泌抑制劑：硫脲類化合物口服降糖藥：磺酰脲類激素對(duì)抗劑安體舒通：醛固酮三苯氧胺：雌激素米非司酮：黃體酮影響內(nèi)分泌藥物作用的因素激素與血漿蛋白結(jié)合激素受體的變化：激素耐受現(xiàn)象激素抗體其他藥物的影響激素的給藥方式激素的脈沖式分泌(episodicsecretion,ES)AdrenocorticalHormoneDrugs

腎上腺皮質(zhì)激素類藥藥理作用超生理劑量除影響物質(zhì)代謝外，還有以下作用：1.抗炎作用2.抗免疫作用3.抗內(nèi)毒素作用4.抗休克作用5.對(duì)血液成分的影響6.中樞作用7.其他作用臨床應(yīng)用替代療法嚴(yán)重感染自身免疫性疾病和過敏性疾病休克血液病局部應(yīng)用不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)有兩大類：1.長期大量應(yīng)用所引起的不良反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)誘發(fā)或加重感染誘發(fā)或加重潰瘍心血管系統(tǒng)并發(fā)癥其它骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩2.停藥反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全反跳現(xiàn)象與停藥癥狀

糖皮質(zhì)激素的療程及用法1.大劑量突擊療法2.一般劑量長程療法3.小劑量替代或補(bǔ)充療法4.局部用藥糖皮質(zhì)激素的合理應(yīng)用原則

嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥合理選擇、足量足療程應(yīng)逐漸減量停藥及時(shí)應(yīng)用其它輔助藥物促腎上腺皮質(zhì)素

促腎上腺皮質(zhì)素(adrenocorticotropichormone，

ACTH，corticotrophin，促皮質(zhì)素)作用于腎上腺，維持腎上腺正常形態(tài)和功能的重要激素。作用：促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素ACTH缺乏：腎上腺皮質(zhì)萎縮、分泌功能減退。用途：診斷腦垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)功能水平狀態(tài)及長期使用皮質(zhì)激素的停藥前后的皮質(zhì)功能水平，防止因停藥而發(fā)生皮質(zhì)功能不全。從豬、牛、羊垂體分離，引起過敏反應(yīng)，少用。

皮質(zhì)激素抑制藥

米托坦(mitotane)、美替拉酮(metyrapone)作用：作用于腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞或瘤細(xì)胞都具有損傷作用，使皮質(zhì)細(xì)胞萎縮、壞死；抑制皮質(zhì)激素的形成；選擇性地作用于束狀帶及網(wǎng)狀帶細(xì)胞，但不影響球狀帶。用途：代替外科的腎上腺皮質(zhì)切除術(shù)，用于治療腎上腺皮質(zhì)腫瘤和柯興氏綜合征。

ThyroidHormones&AntithyroidDrugs

甲狀腺激素及抗甲狀腺藥甲狀腺激素

硫脲類

包括硫氧嘧啶類和咪唑類抗甲狀腺藥碘及碘化物

－R阻斷藥甲狀腺

Thyroid基本結(jié)構(gòu)單位：甲狀腺腺泡腺泡腔內(nèi)：膠質(zhì)，其主要成分為含有甲狀腺激素的甲狀腺球蛋白。上皮細(xì)胞：強(qiáng)大的攝碘功能。一.甲狀腺激素人的甲狀腺重20～30g，是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺。它位于氣管上端兩側(cè)，甲狀軟骨的的下方，分為左右兩葉，中間由較窄的峽部相聯(lián)，呈“H”形。甲狀腺分泌的有生物活性的激素有甲狀腺素（又名四碘甲腺原氨酸，T4）三碘甲腺原氨酸（T3）。它們是一組含碘的酪氨酸，它們以碘和酪氨酸為原料在甲狀腺腺細(xì)胞內(nèi)合成。甲狀腺腺細(xì)胞有很強(qiáng)的攝取碘的能力。人體每天從飲食攝取100～200g碘，其中1/3碘進(jìn)入甲狀腺。臨床上將甲狀腺攝取碘的能力作為常規(guī)檢查甲狀腺功能的方法之一。二.甲狀腺激素的生物學(xué)作用促進(jìn)生長發(fā)育對(duì)代謝的影響其它方面甲狀腺激素促進(jìn)生長發(fā)育作用最明顯是在嬰兒時(shí)期，在出生后頭四個(gè)月影響最大。它主要促進(jìn)骨骼、腦和生殖器官的生長發(fā)育。若先天或幼年時(shí)缺乏甲狀腺激素，會(huì)引起呆小病。1.產(chǎn)熱效應(yīng)甲狀腺激素可提高大多數(shù)組織的耗氧量，增加產(chǎn)熱效應(yīng)。甲狀腺素使基礎(chǔ)代謝率增高，甲狀腺功能亢進(jìn)患者的基礎(chǔ)代謝率可增高35%左右；而功能低下患者的基礎(chǔ)代謝率可降低15%左右。2.對(duì)三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝的作用正常情況下促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，糖吸收及外周組織對(duì)糖的利用；分泌過多時(shí)，使蛋白質(zhì)大量分解，加速糖和脂肪代謝，因而消瘦無力。食物中碘I-

下丘腦(TRH)大腦皮層消化道I-+

血液循環(huán)I-

垂體前葉(TSH)

+

攝取

I-

促進(jìn)碘的攝取

氧化

釋放→腺體腫大(cAMP)

與TG絡(luò)碘化T1縮合T3釋放T3↑25

氨酸基T2T4入血T4↑75

過氧化物酶蛋白水解酶三.放射性碘:

一.硫脲類:

二.碘及碘化物:

§1.

甲狀腺激素一天然藥物類：[甲狀腺激素的合成、貯存、分泌與調(diào)節(jié)]合成:1、甲狀腺濾泡攝取碘靠碘泵主動(dòng)攝取

2、I-的活化碘化物在過氧化酶作用下被氧化成較高氧化態(tài)的活性碘3、酪氨酸碘化

活化碘與TG中的酪氨酸殘基結(jié)合一碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT)

4、碘化酪氨酸的縮合

在過氧化酶作用下,兩個(gè)DIT縮合成T4,一個(gè)MIT和一個(gè)DIT縮合成T3貯存：

T3、T4仍在TG分子上，TG儲(chǔ)存在濾泡腔膜質(zhì)內(nèi)分泌：

經(jīng)蛋白水解酶水解而釋出T3、T4，分泌入血。部分DIT和MIT從TG上水解脫下細(xì)胞內(nèi)被脫碘酶脫碘碘多被重新利用調(diào)節(jié)：

受下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)

[藥理作用]1、調(diào)控生長發(fā)育腦發(fā)育時(shí)期，T3、T4呆小病成人甲狀腺功能粘液性水腫

2、促進(jìn)新陳代謝包括物質(zhì)代謝和能量代謝

3、提高交感-腎上腺系統(tǒng)感受性甲狀腺激素能使腎上腺受體上調(diào)，維持中樞神經(jīng)的興奮性。T3、T4又能使機(jī)體對(duì)兒茶酚胺類的反應(yīng)性，使心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)、心排出量增加。

[臨床應(yīng)用]1、甲狀腺功能減退癥（呆小?。┬栌眉谞钕偌に靥娲委?/p>

2、粘液性水腫

一般從小劑量開始，逐漸增大至足量

3、單純性甲狀腺腫

缺碘引起者補(bǔ)碘，無明顯原因者，應(yīng)用適量甲狀腺激素[不良反應(yīng)]1.過量引起甲狀腺功能亢進(jìn)，即甲亢。2.中毒:可以誘發(fā)心絞痛、心衰。

禁用于：糖尿病、高血壓、冠心病和快速型心率失常?！?.

抗甲狀腺藥

一、硫脲類

包括硫氧嘧啶類（甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶）和咪唑類（甲巰咪唑<他巴唑>和卡比馬唑<甲亢平>）強(qiáng)度：甲巰咪唑>卡比馬唑>甲硫氧嘧啶>丙硫氧嘧啶[體內(nèi)過程]1.硫脲類藥物分布廣泛，可隨乳汁和經(jīng)胎盤排出。2.在肝內(nèi)代謝，其余隨尿排出。3.卡比馬唑需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成甲巰咪唑后才能起作用，但卡比馬唑起效更慢，不宜用于甲亢危象。[藥理作用]1、抑制甲狀腺激素合成機(jī)制：抑制甲狀腺過氧化酶所中介的酪氨酸的碘化及縮合，藥物本身作為底物被碘化。

特點(diǎn)：a.

對(duì)已合成無效

b.起效慢

c.長期應(yīng)用－反饋性TSHd.丙硫氧嘧啶抑制T4轉(zhuǎn)化為T32、抑制外周組織T4轉(zhuǎn)化成T3

3、抑制甲狀腺危象球蛋白的生成

輕度抑制免疫球蛋白，使甲狀腺中淋巴細(xì)胞

[臨床應(yīng)用]：主要用于甲亢1、甲亢的內(nèi)科治療輕癥和不宜手術(shù)或131I治療者2、術(shù)前準(zhǔn)備硫脲類＋碘劑3、甲狀腺危象的輔助治療大量碘劑，硫脲類輔助[不良反應(yīng)]1.過敏反應(yīng)。2.胃腸反應(yīng)。3.粒細(xì)胞缺乏。4.甲狀腺功能減退癥。5.甲狀腺腫大。硫脲類【化學(xué)結(jié)構(gòu)】【藥理作用】【體內(nèi)過程】【應(yīng)用】硫脲類是最常用的抗甲狀腺藥,又分為硫氧嘧啶類和咪唑類兩大類,前者有甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶;后者有甲巰咪唑和甲亢平。甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶甲巰咪唑甲亢平本類藥物口服吸收迅速，生物利用度約為80%，2小時(shí)可達(dá)峰值，血漿蛋白結(jié)合率約75%，分布于全身，甲狀腺濃集較多，能通過胎盤，乳汁中濃度也高。硫脲類的主要作用是抑制甲狀腺激素的合成，它并不抑制儲(chǔ)存在腺泡內(nèi)的甲狀腺激素的釋放，也不能拮抗甲狀腺激素的作用，故須待儲(chǔ)存的激素消耗到一定程度才能顯示療效。1.甲狀腺功能亢進(jìn)的內(nèi)科治療2.甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備

二碘及碘化物復(fù)方碘溶液（盧戈液），碘化鉀/鈉

[藥理作用]1.小劑量參與甲狀腺激素合成

2.大劑量碘產(chǎn)生抗甲狀腺作用

機(jī)制：

1）抑制蛋白水解酶抑制T3、T4釋放

2）影響酪氨酸的碘化和縮合抑制合成

3）拮抗TSH促進(jìn)腺體增生作用腺體縮小，變硬，利于手術(shù)

特點(diǎn)：快而強(qiáng)

[臨床應(yīng)用]1、防治碘缺乏病2、甲狀腺危象

消除后及時(shí)停用碘劑（腺泡內(nèi)碘離子濃度高到一定程度后，細(xì)胞攝碘能力即自動(dòng)）3、甲亢術(shù)前準(zhǔn)備術(shù)前2W[不良反應(yīng)]1、過敏反應(yīng)

2、慢性碘中毒

3、誘發(fā)甲狀腺功能紊亂碘和碘化物【藥理作用】【應(yīng)用】常用復(fù)方碘溶液，又稱盧戈氏液，含碘5%，碘化鉀10%。也有單用碘化鉀或碘化鈉的，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載用海帶治“癭瘤”，是最早用含碘食物治療甲狀腺病的文獻(xiàn)。大劑量碘劑有抗甲狀腺作用，它可以抑制甲狀腺激素的釋放。1.防治單純性甲狀腺腫2.處理甲狀腺危象3.甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備

三放射性碘131I[藥理作用]甲狀腺高度攝碘能力。－射線，破壞甲狀腺實(shí)質(zhì)TH分泌，

131I

甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體－射線，體外測得，用于甲狀腺功能測定[臨床應(yīng)用]1、甲亢治療

不宜手術(shù)，手術(shù)后復(fù)發(fā)及硫脲類無效或過敏者

2、甲狀腺功能檢查甲亢，攝碘率

[不良反應(yīng)]

易致甲狀腺功能低下，補(bǔ)甲狀腺激素

四－R阻斷藥[機(jī)制]：1、阻斷－R控制交感興奮癥狀2、普萘洛爾和烯丙洛爾抑制外周T4脫碘成為T3[臨床用途]：1、甲亢和甲狀腺危象2、術(shù)前準(zhǔn)備Insulin&OralHypoglycemicAgents抗糖尿病藥物糖尿病

DiabetesMellitus，DM是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用引起的內(nèi)分泌代謝障礙性疾病。臨床表現(xiàn)三多一少（多飲、多食、多尿，體重下降）和高血糖。糖尿病分類I型糖尿病II型糖尿病包括肥胖型、非肥胖型妊娠性糖尿病其他疾病相關(guān)型糖尿病葡萄糖耐量受損占95%美國NationalDiabetesDataGroup1980糖尿病流行病學(xué)病死率僅次于腫瘤、心血管病，每年死于DM者380萬（1人/10s）。目前全球有DM病人2.39億，中國超過4000萬，發(fā)病率2.8％，年增新發(fā)病人近百萬。死于心血管病危險(xiǎn)因子DM病人為非DM病人的3.5倍，截肢幾率DM病人為非DM病人的3.5倍，心、腦、腎血管病變占DM病人死亡原因的70％以上……世界糖尿病日標(biāo)志ThethemeofWorldDiabetesDay2014:Healthylivinganddiabetes2013:Diabetes:Healthyeatingbeingswithbreakfast2012:Diabetes:protectourfuture2011:Actondiabetes.Now!2010:Let'stakecontrolofdiabetes.Now!2009:Diabeteseducationandprevention2007~2008:DiabetesinChildrenandAdolescents2006:DiabetesinthedisadvantagedandthevulnerableThethemeofWorldDiabetesDay2005:DiabetesandFootCare2004:DiabetesandObesity2003:DiabetesandKidneydisease2002:ReducingtheBurden:YourEyesandDiabetes2001:ReducingtheBurden:DiabetesandCardiovascularDisease2000:DiabetesandLifestyleintheNewMillennium1999:TheCostsofDiabetesThethemeofWorldDiabetesDay1998:DiabetesandHumanRights1997:GlobalAwareness:OurKeytoaBetterLife1996:InsulinforLife!1995:ThePriceofIgnorance1994:DiabetesandGrowingOlder1993:GrowingUpwithDiabetes1992:Diabetes:AProblemofAllAgesinAllCountries1991:DiabetesGoesPublic消渴病—長卿之疾司馬相如（字長卿）“長卿病消渴，壁立還成都?！?/p>

_張正見“長卿未是真消渴，猶放沱江過錦城?！?/p>

_李商隱“子虛何處堪消渴，試向文園問長卿?！?/p>

_溫庭筠杜甫詩：“我多長卿病”、“肺枯渴太甚”糖尿病并發(fā)癥常見急、慢性感染、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)病變、腎及視網(wǎng)膜血管病變《南史?

庾信周大將軍襄城公墓志銘》

：

“……消渴連年，屢有相如之患；至于大漸，遂如范增之疾……”墨子曰：

“譬如醫(yī)者之攻人疾者然，必知疾之所自起，焉能攻之，不知疾之所自起，則弗能攻?！卑l(fā)病機(jī)制《黃帝內(nèi)經(jīng)?

奇病論

》：

此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。孫思邈《千金方》安身之本，必資于食；救急之速，必憑于藥。夫?yàn)獒t(yī)者，當(dāng)須先曉病原，知其所犯，以食治之，食療不愈，然后命藥。若能用食平疴、釋情、遺疾者，方可為良工。世界范圍內(nèi)最早提出糖尿病重飲食療法的先驅(qū)子曰：

“人有三死，而非由命也，己自取也；夫?qū)嬏幉粫r(shí)，飲食不節(jié)，逸勞過度者，疾共殺之。”抗糖尿病藥物胰島素長效、中效、短效

胰島素增敏藥羅格列酮磺酰脲類格列齊特口服降糖藥雙胍類二甲雙胍

葡萄糖苷酶抑制藥

阿卡波糖

胰島素促釋劑瑞格列奈胰島素

Insulin藥理作用：脂肪分解↑，F(xiàn)FA和酮體生成↓，F(xiàn)A和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)↑糖原合成和貯存↑，葡萄糖酵解↑，糖異生↓氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)↑，核酸、蛋白質(zhì)合成↑，蛋白質(zhì)分解↓HR↑，心肌收縮力↑，腎血流↓臨床應(yīng)用糖尿病內(nèi)科治療糖尿病并發(fā)癥合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病細(xì)胞內(nèi)缺K+不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)過敏反應(yīng)胰島素抵抗脂肪萎縮或增生低血糖

表現(xiàn)：輕出汗、頭暈、不安、饑餓、心率↑

重精神錯(cuò)亂、震顫、驚厥、昏迷原因：胰島素過量、未按時(shí)吃飯、吃飯過少、活動(dòng)量↑治療：輕吃點(diǎn)東西或喝點(diǎn)糖水重立即靜脈注射50％葡萄糖過敏反應(yīng)表現(xiàn)：局部紅腫、瘙癢、紅斑全身血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹原因：常用胰島素是牛胰島素，有抗原性治療：輕癥用抗組胺藥重癥改換部位、換豬胰島素胰島素耐受性

機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低，分為兩型：

急性耐受性慢性耐受性急性耐受性

由于并發(fā)感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)，血中抗胰島素物質(zhì)（如糖皮質(zhì)激素）↑；或酮癥酸中毒，體內(nèi)產(chǎn)生酮體和脂肪酸↑→外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用↓

治療：消除誘因，增大劑量慢性耐受性體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素受體抗體或胰島素受體數(shù)目↓→對(duì)抗胰島素的作用。治療：可改用高純度胰島素，換用人胰島素或改用口服降血糖藥。

脂肪萎縮或增生

主要見于多次注射部位，高純度制劑則很少見。女性多于男性。胰島素增敏劑

Insulinsensitizor羅格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone曲格列酮troglitazone環(huán)格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone藥理作用改善胰島素抵抗、降低高血糖改善脂肪代謝防治2型糖尿病心血管并發(fā)癥改善胰島β細(xì)胞功能臨床應(yīng)用：胰島素抵抗、2型糖尿病不良反應(yīng)：

嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。曲格列酮在極少數(shù)高敏人群有明顯肝毒性，可致肝功能衰竭甚至死亡。心血管學(xué)界和內(nèi)分泌學(xué)界普遍承認(rèn)，原發(fā)性高血壓者至少一半同時(shí)具有胰島素抵抗，而II型糖尿病患者至少有3/4具有胰島素抵抗。

高血壓和高血糖是胰島素抵抗綜合征的兩項(xiàng)基本內(nèi)容。胰島素增敏劑未來在非糖尿病人群原發(fā)性高血壓治療中可能有相當(dāng)?shù)膶?shí)用前景。對(duì)傳統(tǒng)高血壓治療策略發(fā)出挑戰(zhàn)磺酰脲類

Sulfonylureas甲苯磺丁脲tolbutamide氯磺丙脲chlorpropamide格列苯脲glyburide格列吡嗪glipizide格列美脲glimepiride格列齊特gliclazide第一代第二代第三代藥理作用1.降血糖作用

機(jī)制：

①刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素

②降低血清糖原水平

③增加胰島素與靶組織結(jié)合能力2.抗利尿