單抗藥物行業(yè)市場規(guī)模預(yù)測及上市情況分析

生物藥是指綜合利用微生物學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)、藥學(xué)等科學(xué)的原理和方法制造的一類用于預(yù)防、治療和診斷的制品,包括抗體、重組蛋白、疫苗及基因和細(xì)胞治療藥物等.與化學(xué)藥相比,生物藥具有更高功效,且副作用及毒性較小,隨著生物科技的快速發(fā)展及研發(fā)投入的不斷增加,生物藥已成為制藥行業(yè)近年來發(fā)展最快的子行業(yè)之一.2018年全球生物藥市場銷售額達(dá)到2430億美元,預(yù)計2024年全球生物藥市場銷售額達(dá)到388億美元,占全球藥品銷售總額比重將達(dá)到32%.2010-2024年全球生物藥銷售額及占全球藥品銷售總額比重預(yù)測

隨著細(xì)胞生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展,人類對人體自身認(rèn)識不斷加深,尤其在腫瘤發(fā)生機(jī)理的信號通路、分子結(jié)構(gòu)等微觀研究,使現(xiàn)代腫瘤治療更加多樣化、精準(zhǔn)化；腫瘤治療由過去組織層面治療（手術(shù)切除、藥物化療、放療）進(jìn)一步拓展到細(xì)胞和分子層面的腫瘤免疫療法.2019年全球藥品銷售前二十排名藥物名稱藥物類型公司銷售額（億美元）適應(yīng)癥1阿達(dá)木單抗單抗艾伯維191.69自身免疫疾病2阿哌沙班小分子百時美施貴寶/輝瑞121.49血栓、卒中等3帕博利珠單抗單抗默沙東110.84黑色素瘤等4來那度胺小分子新基/百時美施貴寶108.23多發(fā)性骨髓瘤等5依布替尼小分子艾伯維/強(qiáng)生80.85淋巴細(xì)胞白血病等6納武利尤單抗單抗百時美施貴寶/小野80.05非小細(xì)胞肺癌等7阿柏西普融合蛋白拜耳/再生元74.37年齡相關(guān)黃斑變性等8貝伐珠單抗單抗羅氏71.15結(jié)腸癌等9利伐沙班小分子拜耳/強(qiáng)生69.34血栓、卒中等10依那西普融合蛋白先聲/輝瑞69.25自身免疫疾病11利妥昔單抗單抗羅氏65.16白血病等12烏司奴單抗單抗強(qiáng)生63.61自身免疫疾病13曲妥珠單抗單抗羅氏60.75乳腺癌、胃癌1413價肺炎球菌疫苗疫苗輝瑞58.47肺炎15哌柏西利小分子輝瑞49.61乳腺癌16英夫利昔單抗單抗默沙東/強(qiáng)生47.91自身免疫疾病17比克恩丙諾整合酶抑制劑吉利德47.38HIV-1感染18富馬酸二甲酯小分子渤健44.33多發(fā)性硬化癥19度拉糖肽多肽類似物禮來41.282型糖尿病20依庫珠單抗單抗亞力兄39.46溶血尿毒綜合征等

PD-1是CD28受體家族的一員,屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白,由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成,主要在活化的T細(xì)胞表面上正常表達(dá).PD-1結(jié)合兩個配體,分別是PD-L1和PD-L2,主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞.PD-L1是PD-1的主要配體,也屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白.

生理?xiàng)l件下,PD-1/PD-L1信號通路通過抑制T細(xì)胞受體信號的傳遞,在自身免疫耐受及預(yù)防自身免疫.然而,PD-1和PD-L1可在多種腫瘤及腫瘤微環(huán)境中過度表達(dá),促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸.過度激活的PD-1/PD-L1通路通過多種機(jī)制發(fā)揮負(fù)性抗腫瘤作用.PD-1與PD-L1結(jié)合后,PD-1的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)近端免疫受體酪氨酸抑制基序和遠(yuǎn)端免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序發(fā)生磷酸化,然后與蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2結(jié)合.激活的PD-1/PD-L1通路通過募集SHP-1和SHP-2,導(dǎo)致磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)等下游TCR信號通路分子去磷酸化,進(jìn)而抑制T細(xì)胞增殖、活化和細(xì)胞因子分泌；通過募集SHP-2,導(dǎo)致ERK1/2、PI3K等B細(xì)胞受體信號通路分子去磷酸化,抑制B細(xì)胞的增殖和活性.PD-1/PD-L1通路還可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(tregulatorycells,Tregs)的分化,抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的活性,發(fā)揮負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用.因此,PD-1/PD-L1單抗可通過阻斷其信號通路,抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸和恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性,目前是全球腫瘤治療熱點(diǎn)研究藥物.PD-1/PD-L1信號通路

目前全球共批準(zhǔn)上市7款PD-1和3款PD-L1產(chǎn)品,用于包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌等多種適應(yīng)癥的治療.作為廣譜抗腫瘤單抗,PD-1/PD-L1抑制劑的市場快速增長,已從2014年的0.8億美元增長到2018年的163億美元.帕博利珠單抗與納武利尤單抗上市后就快速躍居全球藥品銷售前十,2019年銷售額分別高達(dá)110.84億、80.05億美元.未來隨著更多PD-1/PD-L1單抗的獲批、適應(yīng)癥的擴(kuò)展和滲透率的提高,預(yù)期全球PD-1/PD-L1單抗市場會進(jìn)一步增長,于2027年達(dá)到峰值798億美元.全球PD-1/PD-L1單抗市場規(guī)模（十億美元）

中國PD-1/PD-L1單抗市場規(guī)模（億元）

2014-2019年帕博利珠單抗銷售額及同比

2014-2019年納武利尤單抗銷售額及同比

數(shù)據(jù)顯示：截止2020年3月31日,全球市場（包括中國）已經(jīng)批準(zhǔn)7個PD-1單抗產(chǎn)品上市,其中中國NMPA共批準(zhǔn)6款PD-1抗體藥物于國內(nèi)上市,涉及6個公司產(chǎn)品約10種適應(yīng)癥,部分藥企PD-1抗體獲批適應(yīng)癥重疊,當(dāng)前獲批適應(yīng)癥最多的是各類型非小細(xì)胞肺癌和不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤.零售價格方面,進(jìn)口PD-1抗體藥PAP（藥品援助計劃）后首年治療費(fèi)用明顯高于國產(chǎn)PD-1單抗,默沙東帕博麗珠單抗（K藥）年治療費(fèi)用最高,達(dá)到32.25萬元左右,百時美施貴寶的納武利尤單抗（O藥）也高達(dá)22.24萬元；4家國產(chǎn)PD-1單抗患者年治療費(fèi)用均在10-12萬間,比進(jìn)口產(chǎn)品便宜約50%以上.2019年11月,信達(dá)生物信迪利單抗（達(dá)伯舒）通過國家藥價談判,獨(dú)家進(jìn)入國家醫(yī)保目錄,醫(yī)保支付價為2843元/支（2支/21天/療程）（降價前價格為7838元/支）,患者年治療費(fèi)用下降到10萬元左右.國內(nèi)獲批上市的PD-1抗體藥物一覽國別產(chǎn)品名稱商品名生產(chǎn)企業(yè)上市時間獲批適應(yīng)癥我國零售價（元）PAP后首年治療費(fèi)用（萬元）進(jìn)口納武利尤單抗歐狄沃（Opdivo）百時美施貴寶2018年6月1、二線驅(qū)動基因陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌2、二線PD-L1表達(dá)陽性的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；3、三線晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌100mg:9260元、40mg:4591元22.24帕博麗珠單抗可瑞達(dá)（Keytruda）默沙東2018年7月1、二線不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2、聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療，一線EGFR-/ALK-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC3、聯(lián)合化療（卡鉑+紫杉醇）一線轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC4、單藥一線PD-L1表達(dá)陽性的NSCLC100mg:17918元32.25國產(chǎn)特瑞普利單抗拓益君實(shí)生物2018年12月二線不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤240mg:7200元10.08信迪利單抗達(dá)伯舒信達(dá)生物/lily2018年12月三線復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤100mg:7838元10.23（醫(yī)保價格）卡瑞利珠單抗艾瑞卡恒瑞醫(yī)藥2019年5月1、三線復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤2、二線接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌200mg:19800元11.88替雷利珠單抗百澤安百濟(jì)神州2019年12月1、復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）2、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌100mg:10688元10.69

PD-L1抗體競爭相對緩和.全球上市目前只有3個,分別是羅氏/基因泰克的Tecentriq（T藥）、阿斯利康的度伐利尤單抗注射液（durvalumab,商品名：Imfinz,I藥）和輝瑞/默克的Bavencio（avelumab）；國內(nèi)NMPA已經(jīng)于今年先后批準(zhǔn)羅氏Tecentriq（T藥）和阿斯利康的抗PD-L1單抗（英飛凡,I藥）獲批上市,尚未有國內(nèi)藥企PD-L1單抗產(chǎn)品獲批上市.全球獲批上市的PD-L1抗體藥物一覽中文名產(chǎn)品名稱生產(chǎn)研發(fā)企業(yè)首個適應(yīng)癥獲批機(jī)構(gòu)/時間獲批適應(yīng)癥我國零售價（RMB）單藥銷售額阿替利珠單抗Tecentriq（T藥）羅氏/基因泰克FDA：2016年5月（膀胱癌）NMPA：2019年2月（聯(lián)合