耐藥背景下抗感染治療的再思考

—以MIC、PK/PD優(yōu)化抗菌治療南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院孫樹梅sunshumei99@126.com病原體耐藥全球化.ESBLMRSAVREKPC氟康唑耐藥的念珠菌MDR鮑曼不動桿菌MDR銅綠假單胞菌CTX-M3Enterococcusfaecium(屎腸球菌)Staphylococcusaureus(金黃色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鮑氏不動桿菌)Pseudomonasaeruginosa(銅綠假單胞菌)Enterobacterspecies(腸桿菌)全球范圍內，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因“ESKAPE”耐藥菌感染發(fā)病率高“ESKAPE”耐藥菌感染病死率高“ESKAPE”耐藥菌感染顯著增加患者負擔在美國，IDSA與美國國會、FDA、國家健康協(xié)會、CDC及其它組織對“ESKAPE”耐藥問題給予了極大關注目前治療“ESKAPE”耐藥菌感染的藥物在療效、安全性等方面仍存在眾多顧慮；此外，新藥的上市速率亦在顯著減慢，我們可應用的新型抗菌藥物在逐漸減少ChangesofantiobioticresistanceofbacteriainChinaDrugResistanceUpdates14(2011)236250Mohnarindata2010to2013國內，碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌的

檢出率同樣迅速上升碳青霉烯耐藥克雷伯菌屬檢出率逐年上升，2011年止已上升了約7倍12001-2012年間，采用NNIS、NHSN監(jiān)控系統(tǒng)對碳青霉烯耐藥腸桿菌在腸桿菌科中所占比列進行計算檢出率%約7倍2005-2012年CHINET耐藥監(jiān)測顯示，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯耐藥率逐年上升2-101.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).MMWRMorbMortalWklyRep.2013Mar8;62(9):165-170.2.汪復等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.3.汪復等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.4.汪復等.中國感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.5.汪復等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.6.汪復等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.7.汪復等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.8.朱德妹等.8.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.9.胡付品等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-329.10.汪復等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.耐藥情況下的抗感染治療·選擇哪種抗菌藥物感染部位的常見病原學-流行病學資料選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物-抗菌譜/耐藥性/組織穿透性/安全性/費用有的放矢!到位而不越位!·優(yōu)化藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)·考慮病人生理和病理生理狀態(tài)高齡/兒童/孕婦/哺乳規(guī)范中尋求個體化腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全·其它因素殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程療效反應不佳者及時調整治療方案PK/PD概述PK/PD與抗感染治療方案的優(yōu)化重癥患者的個性化治療患者－病原菌－抗菌藥物三者關系1.NicolauDP.AmJManagCare.2000;6(suppl):S1202-S1210.2.DelacherS,DerendorfH,HollensteinU,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:733-739.3.默克診療手冊17版：1269藥代動力學抗菌藥物敏感性(MIC/MBC)病原菌免疫防御力患者治療作用/不良反應耐藥性感染PK/PD是制定抗菌治療方案的重要參數(shù)汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版只有將藥代動力學和藥效學(PK/PD)兩者結合，才能制定有效的治療方案，達到最佳的臨床和細菌學療效，降低耐藥風險2007年IDSA指南中指出：應根據(jù)患者臨床特點，感染致病菌，感染部位，藥物的PK/PD特點，進行劑量優(yōu)化PK和PD的概念藥代動力學（Pharmacokinetics，PK)是指機體對藥物的作用,包括吸收、分布、代謝和排泄藥效學（Pharmacodynamics，PD)描述藥物對機體的生化和生理作用及其作用機制,即藥物對機體的作用（或抗菌藥物對細菌）PK與PD間的聯(lián)系FromCraigWA.Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters:Rationaleforantibacterialdosingofmiceandmen.ClinInfectDis.1998;26:1–12.)抗菌藥物劑量血漿有效濃度和持續(xù)時間吸收分佈排泄Pharmacokinetics藥代動力學Phamacodynamics藥效學組織和體液中有效濃度和持續(xù)時間感染部位有效濃度和持續(xù)時間藥理、毒理學作用抗菌效果及抗菌時間PK-PD的關系劑量PKPDPK-PD的關系PK-PD 劑量濃度效應PD 濃度效應PK 劑量濃度濃度效應抗菌藥物PK/PD分類分類PK/PD參數(shù)藥物濃度依賴性（長PAE）AUC0-24h/MICCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B時間依賴性（短PAE）%T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴性（長PAE）AUC0-24h/MIC四環(huán)素、萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、替加環(huán)素AUC：藥時曲線下面積；Cmax：峰值血藥濃度MIC:最低抑菌濃度AUC/MIC:藥時曲線下面積與MIC比值Cmax/MIC:最大血藥濃度與MIC比值0AUC:MICT>MICCmax:MIC藥物濃度時間(h)MIC時間依賴性T>MIC1.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版:73-75不同抗菌藥物分類的PK/PD參數(shù)Time>MIC(T>MIC)的表示方式：TimeaboveMIC(h)超過MIC90的濃度維持時間，用小時表示Time>MIC(%)超過MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率（%）濃度依賴性/時間依賴性長PAEPK的其它參數(shù)清除率（Cl）–單位時間內有多少血容量中的藥物被完全清除(如升/小時或毫升/分鐘)清除率越快，給藥應越頻繁；意義-決定穩(wěn)態(tài)下的給藥頻率蛋白結合率與血漿蛋白（如白蛋白，α1-酸性糖蛋白)結合的藥物的百分比意義-只有非結合型藥物才具有藥物活性PK的其它參數(shù)?(續(xù))表觀分布容積（Vd）藥物在體內分布的近似容積意義–決定初始劑量或負荷劑量PK/PD概述PK/PD與抗感染治療方案的優(yōu)化重癥患者的個性化治療如何確定抗生素的劑量？確定抗生素的劑量依賴于：可達到最佳殺菌效果的PK/PD相關指標病原體的敏感性藥物的表觀分布容積（Vd）可能決定按時給藥療法的血藥濃度藥物的清除率（Cl）決定下次給藥的時間1.時間依賴性--PK/PD指標(fT>MIC)目標–在延長的給藥間隔內維持血藥濃度大于最低抑菌濃度（MIC）多長時間(fT>MIC)?動物體內研究的數(shù)據(jù):頭孢菌素 60%青霉素類50%碳青霉烯類40%回顧人體內研究的數(shù)據(jù):100%T>MIC臨床治愈(McKinnon,IJAA2009)100%T>4-5xMIC臨床及病原學治愈(LietalAAC2007:1725-1730)最佳目標–40-70%T>4-5xMIC(很可能)1.濃度依賴性---PK/PD指標(Cmax:MIC)目標–高水平的峰濃度可確?？股氐臍⒕?，進而在較長的給藥間隔內可以較好地發(fā)揮抗生素的后效應（PAE）多高水平（峰濃度）?體外研究的數(shù)據(jù)–Cmax:MIC比值=10時間依賴性抗生素：T＞MIC的最大化增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長給藥時間或持續(xù)輸注0T>MICConcentrationTime(hours)MICA：增加每次給藥量對T＞MIC的影響黃色：1×dose；紅色：2×dose每次給藥量加倍，的情況下，Cmax大幅度提高；但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加。時間依賴性抗生素增加每次給藥量當MIC=1或2mg/L時，0.5g2h和1g2h可達到40%T>4×MIC;當MIC=4mg/L時，即治療MIC較高的耐藥菌時，只有1g2hT>4×MIC時間>40%%T>4×MICP<0.05P<0.05P<0.05JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2005;56:1163–1165在8名健康志愿者體內進行的一項藥代動力學研究時間依賴性抗生素25MICB.增加每天給藥次數(shù)以PK/PD理論為指導的碳青霉烯的最佳給藥方案，即以獲得較大TimeaboveMIC比值為目標，推薦分3次進行給藥MICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊藥事2003.5vol.45No8森田邦彥增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法延長給藥時間或持續(xù)輸注時間依賴性抗生素頭孢吡肟 RoosJRetal.JAntimicrobAgents2006;58:987-93頭孢匹羅 RoosJRetal.IntensiveCareMed2007;33:781-8頭孢曲松 RobertsJA.JAntimicrobChemother2007;59:285-91萬古霉素 WysockiMetal.AntimicrobAgentsChemother2001;45:2460-7哌拉西林/他唑巴坦 BurgessDS.ClinTher2002;24:1090-104哌拉西林 RafatiIntJAntimicrobAgents2006;28:122-7連續(xù)輸注方案的相關支持證據(jù)LodiseTPetal.ClinInfectDis2007;44:357-63哌拉西林-他唑巴坦治療銅綠假單胞菌感染:延長輸注策略的臨床意義目標達成率的概率30min輸注3.375g/6h30min輸注3.375g/4h4h輸注3.375g/8h圖.哌拉西林-他唑巴坦目標達成概率分析結果。該圖顯示了哌拉西林-他唑巴坦3.375gq6h靜脈輸注30min(圖A)、q4h靜脈輸注30min(圖B)和q8h靜脈輸注4h(圖C)三種給藥方式下的目標達成概率，即：給藥間期哌拉西林的游離藥物濃度維持在MIC以上的時間達到給藥間歇的50%(50%fT>MIC)JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,1163–1165MIC=81g2h以亞胺培南為例，增加劑量、延長輸注時間對PK/PD的影響亞胺培南的血藥濃度(mg/L)0.5g0.5h0.5g2h時間依賴性抗生素結合MIC選擇最優(yōu)的給藥方案應對MDRMIC≤4mg/L時，碳青霉烯類對CRKP依然有效聯(lián)合治療更可增強抗菌藥物活性對MIC＞4mg/L的CRKP，增加劑量或延長給藥時間可獲得50%以上的MIC，可確保藥物暴露及理想的療效CRKP:產碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌TI：快速輸注PI:延長滴注時間DaikosGL,MarkogiannakisA.ClinMicrobiolInfect2011;17:1135-1141.120.134678Concentration(mg/L)51101000Time(h)---1gTIq8h––1gPIq8h―2gPIq8h0.51024163264825500MIC(mg/L)12875100Probabiliy(%)1gTIq8h1gPIq8h2gPIq8h時間依賴性抗生素濃度依賴性及時間依賴性長PAE抗生素AUC24h/MIC及Cmax/MIC的最大化增加劑量與Cmax呈線性關系MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005Jan;49(1):220-9.替加環(huán)素單劑劑量(mg)一項在健康受試者中進行的臨床I期、隨機、雙盲、空白對照研究，研究對象接受劑量在12.5-300mg之間的單劑替加環(huán)素，測定替加環(huán)素的藥代動力學參數(shù)以替加環(huán)素為例，隨著單劑劑量的增加，Cmax也隨之增加，呈線性關系Cmax(ng/ml)替加環(huán)素單劑劑量(mg）替加環(huán)素單劑劑量(mg)AUC(ng·h/ml)以替加環(huán)素為例，隨著單劑劑量的增加，AUC也隨之增加，呈線性關系增加劑量與AUC呈線性關系一項在健康受試者中進行的臨床I期、隨機、雙盲、空白對照研究，研究對象接受劑量在12.5-300mg之間的單劑替加環(huán)素，測定替加環(huán)素的藥代動力學參數(shù)MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005Jan;49(1):220-9.以替加環(huán)素為例，劑量提高，PTA*也隨之升高治療cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h給藥和100mg，q12h給藥的PTA值分別為0%和67.98%*PTA：目標達成率；cSSSI：復雜性皮膚感染；cIAI：復雜性腹腔感染cSSSI患者(AUIC>17.6)cIAI患者(AUIC>6.96)治療cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h給藥和100mg，q12h給藥的PTA值分別為12.93%和96.6%一項藥代動力學研究，評估目前常用的替加環(huán)素劑量PK/PD特性XieJ,etal.IntJInfectDis.2013Oct24.pii:S1201-9712(13)00300-7.臨床和細菌學療效與AUC0-24/MIC正相關AUC0-24/MIC與臨床療效顯著相關細菌學患者數(shù)據(jù)來源于多中心、雙盲、隨機對照研究，入選接受接受替加環(huán)素(±頭孢他啶和/或氨基糖苷類)治療后臨床和微生物學可評估的HAP患者233例，評估替加環(huán)素臨床療效與PK/PD的關系BhavnaniSM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(2):1065-72.AUC0-24/MIC預期臨床成功率AUC0-24/MIC分布比例預期細菌學成功率AUC0-24/MIC分布比例AUC0-24/MICAUC0-24/MIC與細菌學療效顯著相關P=0.023P=0.0310.90.35回歸函數(shù)回歸函數(shù)95％逐點置信區(qū)間95％逐點置信區(qū)間以替加環(huán)素為例，治療HAP的臨床和細菌學療效與AUC0-24/MIC顯著相關，AUC0-24/MIC越高，預期臨床和細菌性成功率越高PK/PD概述PK/PD與抗感染治療方案的優(yōu)化重癥患者的個性化治療危重病人藥代動力學的變化肝功能障礙:缺氧或膿毒癥致CYP↓,血流↓和血漿蛋白結合力↓呼吸功能衰竭:呼吸性酸/堿中毒,低氧血癥,機械通氣肌肉異常:肌肉質量↓，橫紋肌溶解引起腎衰竭廣泛性創(chuàng)傷：AAG（α1-酸性糖蛋白）和細胞因子影響蛋白結合力和代謝內皮功能障礙:總液體量↑，蛋白水平變化內分泌功能障礙:應激反應,腎上腺、甲狀腺、胰腺功能障礙心功能衰竭:腸道吸收↓，肝腎灌注↓,液體潴留和代謝性酸中毒腎衰竭:藥物排泄過程改變,液體潴留,酸堿失衡,腎臟替代治療中樞神經系統(tǒng)功能障礙:通氣改變,合用抗癲癇藥物,植物神經功能紊亂胃腸功能障礙:腸內給藥途徑的喪失,腸液PH值變化,飲食失常膿毒癥改變PK和PD體外循環(huán)急性腎衰竭者，藥物清除率改變，分布容積增加?血漿藥物濃度如果藥物劑量不隨之改變–非最佳的治療方案!非最佳的臨床結局毛細血管滲漏和/或蛋白結合力改變膿毒癥心輸出量增加清除率增加表觀分布容積增加低血漿藥物濃度器官功能正常表觀分布容積不變正常的血漿濃度終末期器官功能障礙（如腎臟、肝臟）清除率降低高血漿藥物濃度ICU的細菌敏感模式ICU內病原體對抗生素的敏感性下降需要增加劑量以達到PK/PD的目標值AAC2010;54(6):2360-4如碳青霉烯類設定PD目標值為40%或100%fT>MIC目標濃度4mg/LVs8mg/L使用1g劑量與2g劑量時明顯差異！C峰值C谷值時間血漿濃度對照組患者MICMDR細菌AUC/MICTime>MIC峰值/MICICU膿毒癥患者MIC:最小抑菌濃度MDR:多重耐藥AUC:藥時曲線下面積PK/PD特征小結JoukhadarC.CritCareMed2001;29:385肌肉組織膿毒癥患者肌肉組織自愿者脂肪組織膿毒癥患者脂肪組織自愿者組織分布的改變哌拉西林4g10minAPACHEII評分[36-66]組織內濃度(μg/mL)輸注后時間(min)TacconeFSetal.CCare2010,14:R126恰當=T>4xMIC 美羅培南≥8μg/mL 頭孢他啶和頭孢吡肟≥32μg/mL 哌拉西林/他唑巴坦≥64μg/mL1gr2gr2gr4gr1°dose1H、1.5H、4.5H和6或8H的血漿樣本測定在嚴重膿毒癥和膿毒性休克的早期階段存在β-內酰胺藥物濃度不足的現(xiàn)象美羅培南(n=16)頭孢他啶(n=18)頭孢吡肟(n=19)哌拉西林-他唑巴坦(n=27)恰當PK,n(%)數(shù)據(jù)表示為計數(shù)(百分比)或中位數(shù)(范圍)CrCl,肌酐清除率;MIC,最低抑菌濃度;PK,藥動學*P=0.03(vs.CrCl<50mL/min)TacconeFSetal.CCare2010,14:R126恰當=T>4xMIC 美羅培南≥8μg/mL 頭孢他啶和頭孢吡肟≥32μg/mL 哌拉西林/他唑巴坦≥64μg/mL1gr2gr2gr4gr1°dose1H、1.5H、4.5H和6或8H的血漿樣本測定在嚴重膿毒癥和膿毒性休克的早期階段存在β-內酰胺藥物濃度不足的現(xiàn)象美羅培南(n=16)頭孢他啶(n=18)頭孢吡肟(n=19)哌拉西林-他唑巴坦(n=27)恰當PK,n(%)數(shù)據(jù)表示為計數(shù)(百分比)或中位數(shù)(范圍)CrCl,肌酐清除率;MIC,最低抑菌濃度;PK,藥動學*P=0.03(vs.CrCl<50mL/min)ICUPKVsMIC替