1天然免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)

－－Owen的觀察免疫耐受

(immunotolerance)2

人工免疫耐受－－Medawar的實(shí)驗(yàn)證實(shí)3Burnet等觀點(diǎn)：發(fā)育不成熟的胚胎期免疫系統(tǒng)，可識(shí)別某些抗原的特異性免疫細(xì)胞克隆被刪除，產(chǎn)生免疫耐受。免疫耐受是免疫應(yīng)答的特殊形式。免疫耐受：乃機(jī)體對(duì)抗原刺激表現(xiàn)為特異性“免疫不應(yīng)答”的現(xiàn)象。耐受原：誘導(dǎo)免疫耐受的抗原。4

同一抗原即可是耐受原，也可以是免疫原◆與免疫應(yīng)答的相同點(diǎn)：需抗原刺激，有潛伏期、抗原特異性、免疫記憶；5免疫耐受形成的條件抗原因素

抗原劑量：低帶耐受、高帶耐受；

抗原類(lèi)型：?jiǎn)误w蛋白、可溶性抗原易誘導(dǎo)耐受；

抗原免疫途徑：口服抗原易致局部粘膜免疫，但導(dǎo)致全身耐受；靜脈免疫誘導(dǎo)耐受

抗原決定基特點(diǎn)61.抗原的性狀：異物性越小，越易誘導(dǎo)耐受耐受原：小分子、可溶性、單體、表位密度高免疫原：大分子、顆粒性、聚合體、多種表位2.抗原劑量：TI抗原：高劑量B細(xì)胞耐受TD抗原：高劑量T、B細(xì)胞耐受（高帶耐受）低劑量T細(xì)胞耐受（低帶耐受）3.抗原注射途徑：靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射（一）抗原方面免疫耐受形成的條件7機(jī)體因素免疫系統(tǒng)成熟度：胚胎期＞新生期＞成年期動(dòng)物種屬與品系：大、小鼠在各時(shí)期均可誘導(dǎo)耐受，而兔、猴等在胚胎期可誘導(dǎo)耐受機(jī)體的生理狀態(tài)：應(yīng)用免疫抑制劑，有利于誘導(dǎo)耐受。8免疫耐受的機(jī)制中樞性耐受－－克隆清除及克隆流產(chǎn)外周免疫耐受－－克隆失能信息傳導(dǎo)通路關(guān)閉導(dǎo)致克隆忽略（clonalignorance）共刺激信號(hào)缺乏導(dǎo)致克隆失能(clonalanergy)

啟動(dòng)凋亡信號(hào)導(dǎo)致克隆凋亡9免疫細(xì)胞在中樞器官的陰性選擇

自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞在胸腺與骨髓發(fā)育過(guò)程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的自身抗原肽-MHC分子呈高親合力結(jié)合，從而啟動(dòng)細(xì)胞程序性死亡，致克隆消除。10胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對(duì)該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清除或被“禁閉”，機(jī)體將該抗原視為自身成份，出生后將不對(duì)此抗原產(chǎn)生應(yīng)答。1957年Burnet的克隆丟失學(xué)說(shuō)（clonaldeletiontheory）1960年，NobelPrizes11缺乏淋巴細(xì)胞激活信號(hào)第一信號(hào)缺乏：自身細(xì)胞不表達(dá)MHCII缺乏協(xié)同刺激信號(hào)：自身組織細(xì)胞僅表達(dá)低水平協(xié)同刺激因子Treg與外周免疫耐受12nTreg：胸腺自身抗原特異性iTreg：外周組織特異性抗原和外來(lái)抗原1314Nat.Rev.Immunol.2002,2:11-19.DC在誘導(dǎo)外周耐受中的作用PD-1CTLA-415抑制性受體與外周耐受16器官免疫耐受（一）肝臟免疫耐受（二）粘膜免疫耐受巨質(zhì)量學(xué)說(shuō)imDC及kupffer細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)肝臟含有大量造血干細(xì)胞NK細(xì)胞粘膜DC誘導(dǎo)Treg、Th2的免疫應(yīng)答Foxp3，αvβ8，ICOS/ICOSL17危險(xiǎn)模式與免疫耐受機(jī)體能否啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答的決定因素是APC在向初始Th細(xì)胞提呈抗原的同時(shí)，能否再向Th細(xì)胞提供所需的協(xié)同刺激信號(hào)。APC本身不具有抗原特異性，如果APC在提呈任意抗原時(shí)都能無(wú)條件提供協(xié)同刺激信號(hào)的話，那么機(jī)體的免疫系統(tǒng)就很難辨別自身抗原和異己抗原。Matzinger危險(xiǎn)信號(hào)理論

（dangermodeltheory）決定免疫系統(tǒng)是否執(zhí)行特異性免疫應(yīng)答功能的關(guān)鍵因素是由機(jī)體受損細(xì)胞向APC發(fā)出的危險(xiǎn)信號(hào)。無(wú)論是自身抗原還是異己抗原，只要它們損傷了機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞，就會(huì)由這些受損細(xì)胞發(fā)出危險(xiǎn)信號(hào)，從而激活免疫系統(tǒng)。Natureseries（27papers）Science（4papers）JEM（10papers）AnnuRev（1paper）Gut,Blood,JI,CurrOpinImmu…19免疫耐受的維持、終止及其研究意義

免疫耐受的維持：耐受原的持續(xù)存在是首要因素；免疫系統(tǒng)不成熟或應(yīng)用免疫抑制劑有助于免疫耐受的維持。

免疫耐受的終止：耐受原在體內(nèi)被清除；新型疫苗的設(shè)計(jì)；

研究免疫耐受的意義：自身免疫病、超敏反應(yīng)→恢復(fù)免疫耐受；移植排斥→建立免疫耐受；腫瘤、病毒感染→打破免疫耐受。20TI抗原誘導(dǎo)B細(xì)胞高帶耐受低、高劑量TD抗原均易誘導(dǎo)耐受21低帶與高帶耐受主要特征比較

低帶耐受高帶耐受參與細(xì)胞T細(xì)胞T、B細(xì)胞產(chǎn)生速度快慢持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短抗原TD任何抗原22免疫免疫防御免疫自穩(wěn)免疫監(jiān)視自身免疫和自身免疫病(autoimmunityandautoimmunedisease)23第一節(jié)概述●自身免疫(autoimmunity)：機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生自身抗體(autoantibody)或自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞(autoreactiveTlymphocyte)的現(xiàn)象。

自身免疫屬于正常生理現(xiàn)象：健康個(gè)體的體內(nèi)，存在一定量自身抗體和自身反應(yīng)性T細(xì)胞，它們?cè)诰S持免疫系統(tǒng)自穩(wěn)狀態(tài)中發(fā)揮作用。24概述●自身免疫病(autoimmunedisease，AID)

：自身免疫應(yīng)答過(guò)強(qiáng)，導(dǎo)致組織損傷或功能障礙并出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)?！褡陨砻庖卟》诸?lèi)：

急性自身免疫病慢性自身免疫病原發(fā)性自身免疫病繼發(fā)性自身免疫病

器官特異性自身免疫病非器官特異性自身免疫病

25Tissuesandorgansinvolved26●自身免疫病的特征

1.可測(cè)到高效價(jià)的自身抗體和（或）自身應(yīng)答性T細(xì)胞2.自身抗體或應(yīng)答T細(xì)胞→作用于自身組織細(xì)胞→造成損傷或功能障礙3.可復(fù)制出相似的動(dòng)物模型，用患者血清或致敏淋巴細(xì)胞可使疾病被動(dòng)轉(zhuǎn)移等4.病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強(qiáng)度密切相關(guān)5.反復(fù)發(fā)作和慢性遷延6.有遺傳傾向7.部分自身免疫性疾病易發(fā)生于女性27自身免疫病的致病因素與機(jī)制●自身抗原的出現(xiàn)●免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)異?！襁z傳因素●機(jī)體方面的其他因素28●自身抗原的出現(xiàn)1.隱蔽抗原釋放手術(shù)、外傷或感染2.自身抗原性質(zhì)改變

生物、物理、化學(xué)因素均可改變自身抗原性質(zhì)，激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答，引起AID。3.分子模擬(molecularmimicry)

4.表位擴(kuò)展(epitopespreading)

機(jī)體自身應(yīng)答性細(xì)胞相繼識(shí)別自身抗原的隱蔽表位并不斷擴(kuò)大所識(shí)別表位的范圍，使更多的自身抗原遭受免疫攻擊。2930●免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)異常多克隆T、B細(xì)胞活化TI抗原激活自身反應(yīng)性B細(xì)胞超抗原激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞31CentralroleofTLR-activatedMZ-BcellsandpDCs.Toll樣受體（TLR）激活途徑32輔助刺激分子表達(dá)異常感染(微生物及其產(chǎn)物)刺激APC異常表達(dá)MHC-Ⅱ、粘附分子和共刺激分子（B7、CD40L)等。細(xì)胞因子產(chǎn)生的失調(diào)細(xì)胞因子異?？梢哉T導(dǎo)MHCII類(lèi)分子異常表達(dá)或粘附分子表達(dá)上調(diào)，引用抗細(xì)胞因子或抗細(xì)胞因子受體的抗體，可能防治某些自身免疫病33Th1與Th2細(xì)胞功能失調(diào)34IL-17:TheAutoimmunityCytokine?IL-17KOmice–lesssusceptibletoautoimmunity–especiallyMSandRA35MDSCinAutoimmunity

IntImmunopharnacol.2011Jul;11(7):789-93.

36RegulatoryT-cellsinautoimmunity37CD103+dendriticcellsintheintestinalmucosalimmunesystem38CytokineDysregulationinAutoimmunityCD=Crohn’sDisease39●自身免疫相關(guān)的遺傳因素MHC病名HLA抗原相對(duì)危險(xiǎn)值性別比(♀:♂)強(qiáng)直性脊柱炎B2787.40.3急性前葡萄膜炎B2710.04〈0.5多發(fā)性硬化DR24.810Goodpasture綜合癥DR215.9～1Graves病DR3(A8)3.74-5重癥肌無(wú)力DR32.5～1SLEDR35.810-20類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎DR44.23橋本氏甲狀腺炎DR53.24-5胰島素依賴(lài)性糖尿病DR3,DR43.2～140II類(lèi)反式激活蛋白(CIITA)CTLA-4Fas/FasL免疫分子基因41Tcellactivationeventuallygetsdown-modulatedbyexpressiononactivatedTcellsofCTLA4,whichcompetesforbindingtoB7andwhichcarriesaninhibitorysignal.NormalfunctionofCTLA4:limitingTcellcostimulation42CTLA4-deficientmiceMicedieat3-4weeksofsystemicTcellactivationandinfiltrationofmultipleorgansElevatedantibodies,andautoantibodies43Alongwithitsroleincellkilling,FasLisimportantineliminatingactivatedTcellsTcellsTcellTcell44Fasdeficiencyleadstoautoimmunelymphoproliferativesyndrome45FasLexpressionmayplayarolein“immuneprivilege“(免疫赦免)FasLexpressioninbrain,eye,placenta,andreproductiveorgansisbelievedtocontributetoimmunologicalprivilege.AberrantFasLexpressionmayalsobeanadaptationoftumorstoevadeimmunesurveillance.46自身免疫病的組織損傷機(jī)制●自身抗體的致病作用

1.抗體依賴(lài)性細(xì)胞溶解作用

2.調(diào)理作用、ADCC3.受體抑制作用II型超敏反應(yīng)

4.受體刺激作用

5.免疫復(fù)合物沉積——III型超敏反應(yīng)●自身反應(yīng)性T細(xì)胞的致病作用—IV型超敏反應(yīng)47自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性溶血性貧血

48自身抗體介導(dǎo)的受體刺激作用49自身抗體介導(dǎo)的受體阻斷作用50免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致疾?。⊿LE、RA）51自身反應(yīng)性T細(xì)胞的致病作用聯(lián)合注射MBP（髓鞘堿性蛋白）和CFA—小鼠發(fā)生EAE—分離EAE鼠淋巴細(xì)胞—MBP刺激特異性CD4+Th1細(xì)胞擴(kuò)增—過(guò)繼輸入正常鼠—患EAE5253ResearchstudiesaboutautoimmunityClinicalstudiesAnimalstudies54CommonAutoimmuneDiseasesName

Affects…Addison'sdiseaseadrenalcortexAnkylosingspondylitisspineandsacroiliacjointsAntiphospholipidantibodysyndrome(APS)veinsand/orarteries.AplasticanemiabonemarrowDiabetesmellitustype1insulin-producingbetacellsGoodpasture'ssyndromekidneysandlungsGraves'diseasehyperthyroidismGuillain-Barrésyndrome(GBS)peripheralnervoussystemHashimoto'sdiseasehypothyroidismIdiopathicthrombocytopenicpurpuraplateletsLupuserythematosusAlltissueMultiplesclerosiscentralnervoussystemRheumatoidarthritisbonejointsSj?gren'ssyndromeexocrineglands55MouseModelsHumanDiseaseMouseModelRACollagenInducedArthritis(CIA)MSExperimentalAutoimmuneEncephalitis(EAE)UlcerativeColitis(UC)DextranSodiumSulfateinducedColitis(DSS)DiabetesNonObeseDiabetic(NOD)LupusMRLlpr(Lpr=lupusprone)56UlcerativeColitis

Histologicalexaminationofgobletcellsincolonsectionsobtainedfrom:controlanimals(A),animalswithDSS-inducedcolitis(B),DHEA-treated