免疫學(xué)課件第15章耐受

教學(xué)目的與要求【掌握】1．掌握免疫耐受的概念、特點(diǎn)及其生物學(xué)作用

2．掌握中樞耐受和外周耐受的概念及其形成的主要機(jī)制

【熟悉】1．熟悉克隆清除、免疫忽視、克隆無(wú)能和的概念及意義

2．熟悉免疫耐受在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

【了解】1．了解耐受的形成及表現(xiàn)

概述1.免疫耐受(immunologicaltolerance,IT):

機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所表現(xiàn)出 的特異性免疫不應(yīng)答或低應(yīng)答。

免疫耐受有時(shí)也稱“負(fù)免疫應(yīng)答”。

2.耐受原(toleragen)：誘導(dǎo)免疫耐受的Ag。免疫原免疫原免疫反應(yīng)

+++-4-6周7-14天7-14天正免疫應(yīng)答負(fù)免疫應(yīng)答3、免疫耐受是免疫應(yīng)答的一種形式：

需抗原刺激； 有潛伏期； 有抗原特異性； 有免疫記憶；4.IT與免疫抑制的不同點(diǎn)

免疫抑制：無(wú)免疫特異性，對(duì)各種Ag均 無(wú)應(yīng)答或低應(yīng)答。

免疫耐受：有免疫特異性，只對(duì)特定的

Ag不應(yīng)答，對(duì)不引起耐受的

Ag，仍能進(jìn)行良好的IR。免疫耐受的形成及表現(xiàn)第一節(jié)一、胚胎期及新生期免疫耐受現(xiàn)象在胚胎發(fā)育期，不成熟的T、B淋巴細(xì)胞

接觸自身Ag或外來(lái)Ag

形成對(duì)所接觸Ag的免疫耐受互不排斥異卵雙胎小牛形成紅細(xì)胞嵌合體皮膚移植

不排斥無(wú)關(guān)皮膚移植小牛

排斥×證實(shí)：免疫耐受有Ag特異性1945年Owen發(fā)現(xiàn)天然免疫耐受:1、胚胎期嵌合體形成中的耐受2、胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受

1953年Medawar成功復(fù)制胚胎期 誘導(dǎo)免疫耐受的動(dòng)物模型。天然上頁(yè)下頁(yè)返回退出Burnet等認(rèn)為：胚胎期免疫系統(tǒng)尚未發(fā)生成熟，Ag異物刺激導(dǎo)致該Ag特異性免疫細(xì)胞克隆被排除，從而產(chǎn)生免疫耐受。

天然BSA可溶性BSADresser證明成年鼠也可誘導(dǎo)免疫耐受胚胎鼠 成年鼠耐受 耐受結(jié)論：1、胚胎期接觸某種抗原可形成免疫耐受2、成年鼠也可以誘導(dǎo)耐受，但比胚胎期困 難，且誘導(dǎo)產(chǎn)生的耐受不持久。MedawarBurnet于1960年共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受

㈠抗原因素

1.抗原劑量：

⑴低帶耐受（low-zonetolerance）

概念：低劑量Ag誘導(dǎo)的IT。

原因：Ag劑量太低，不足以激活T、

B淋巴細(xì)胞。⑵高帶耐受（high-zonetolerance）概念：原因：高劑量Ag誘導(dǎo)的IT。Ag劑量太高，誘導(dǎo)應(yīng)答細(xì)胞凋亡，或誘導(dǎo)Ts活化，抑制IR。(3)T、B細(xì)胞耐受的特點(diǎn)：T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受IT持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)(數(shù)月～數(shù)年)短(數(shù)周)誘導(dǎo)IT難易程度誘導(dǎo)IT所需Ag劑量

易低難 高μg150502.抗原類型及劑型：

耐受原

小分子可溶性單體免疫原

大分子 顆粒性 聚合體原因：蛋白單體不易被Mφ吞噬處理， 不能被APC提呈。AbAb抗原類型：?jiǎn)误w蛋白易誘導(dǎo)耐受天然BSA

離 心 單體

3.抗原免疫途徑：

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射“耐受分離”現(xiàn)象

口服耐受原易產(chǎn)生SIgA，形成局部粘膜 免疫；但卻致全身的IT。

“耐受分離”現(xiàn)象的意義：

治療移植免疫和自身免疫病。4.抗原持續(xù)存在

在無(wú)活化APC提供的共刺激信號(hào)下， 單純被自身抗原反復(fù)刺激的特異應(yīng)答T細(xì) 胞，易發(fā)生活化而凋亡，致對(duì)自身抗原的 特異耐受。5.抗原表位特點(diǎn)HELN端表位C端表位誘導(dǎo)Treg活化

免疫耐受誘導(dǎo)Th活化

免疫應(yīng)答HEL:雞卵溶菌酶耐受原 表位5.抗原變異HIV、HCV等病原體變異機(jī)體原有免疫力失效 產(chǎn)生模擬抗原，結(jié)合

T、B細(xì)胞受體 不能產(chǎn)生第一信號(hào) 發(fā)生免疫耐受㈡機(jī)體方面的因素

機(jī)體免疫系統(tǒng)的成熟度（年齡） 胚胎期>新生期>成年期 動(dòng)物的種屬和品系（遺傳）

大鼠、小鼠>兔、有蹄類、靈長(zhǎng)類 免疫抑制措施的影響 免疫抑制狀態(tài)有利于誘導(dǎo)耐受。

第二節(jié)免疫耐受機(jī)制一、中樞耐受

胚胎期及出生后T與B細(xì)胞發(fā)育的過(guò) 程中（未成熟T、B細(xì)胞），遇自身 抗原所形成的耐受。

中樞耐受機(jī)制：克隆消除

在T、B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，對(duì)自身Ag應(yīng)答 的細(xì)胞被克隆消除。

Burnet的克隆選擇學(xué)說(shuō):胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對(duì)該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清除或被抑制而成為“禁忌克隆”，機(jī)體將該抗原視為自身成份，出生后將不對(duì)此抗原產(chǎn)生應(yīng)答。Burnet機(jī)制：陰性選擇

其TCR與基質(zhì)巨噬細(xì)胞、DC所攜帶的自身抗原肽-MHC分子呈高親合力結(jié)合凋亡，克隆消除免疫耐受*T細(xì)胞在胸腺中的陰性選擇：

自身反應(yīng)性T(在胸腺中發(fā)育）上頁(yè)下頁(yè)返回退出骨髓未成熟B細(xì)胞（僅表達(dá)mIgM）

接觸自身抗原

凋亡內(nèi)源性輕鏈基因重排 而改變其BCR特異性

（受體編輯）克隆消除

免疫耐受產(chǎn)生胞內(nèi)抑制信號(hào)， 抑制mIgM繼續(xù)表達(dá)

進(jìn)入外周淋 巴器官

克隆失能*B細(xì)胞在骨髓中的陰性選擇：上頁(yè)下頁(yè)返回退出意義:

T、B細(xì)胞的陰性選擇使正常機(jī)體得以建立

針對(duì)自身抗原的中樞免疫耐受。 若陰性選擇發(fā)生障礙，可致自身免疫病。

二、外周耐受概念：指成熟的T、B細(xì)胞，遇內(nèi)源性或 外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答。 誘導(dǎo)胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原：

體內(nèi)各組織細(xì)胞普遍存在的自身抗原

組織特異性抗原

外周潛在自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞克隆存在的原因：

骨髓及胸腺基質(zhì)細(xì)胞所表達(dá)的是體內(nèi)各組織細(xì)胞表達(dá)的共同Ag，而針對(duì)外周器官組織特異性Ag的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆并未在胸腺和骨髓中被清除； 自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的抗原識(shí)別受體與胸腺或骨髓上皮細(xì)胞表面多肽-MHC分子復(fù)合物親和力過(guò)低→逃避陰性選擇（一）克隆清除和免疫忽視

克隆清除(clonaldeletion)：

對(duì)外周組織特異性自身抗原應(yīng)答的T細(xì)胞克隆的TCR，與APC提呈的高濃度組織特異性自身抗原高親和力結(jié)合，導(dǎo)致此類T細(xì)胞凋亡、克隆清除。

原因：APC不能提供T細(xì)胞活化的第二信號(hào)自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異Ag并存，在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生?？赡茉颍好庖吆鲆?immunologicalignorance)自身組織特異性Ag濃度低，不足以誘導(dǎo)APC和初始T活化TCR對(duì)組織特異性自身Ag的親和力低；生理性屏障，將自身反應(yīng)性細(xì)胞與某些自身Ag隔離，形成“免疫隔離區(qū)”。原因：缺乏T細(xì)胞活化的第一信號(hào)(二)克隆無(wú)能(clonalanergy)及不活化

存在于外周淋巴器官的針對(duì)組織特異性 自身抗原的T、B細(xì)胞克隆，有機(jī)會(huì)接觸 自身抗原，但不會(huì)活化，其原因是：不成熟DC提呈自身Ag，但低表達(dá)B7及MHC-Ⅱ類分子，且不能產(chǎn)生IL-12組織細(xì)胞表達(dá)自身Ag，但不表達(dá)B7及CD40等協(xié)同刺激分子不能產(chǎn)生T細(xì)胞活化信號(hào)2

T細(xì)胞克隆無(wú)能上頁(yè)下頁(yè)返回退出

B細(xì)胞外周耐受機(jī)制:

無(wú)能B細(xì)胞：mIgM表達(dá)下調(diào)，僅表達(dá)mIgD（對(duì)Ag刺激不敏感），不表達(dá)或低表達(dá)共刺激分子。

無(wú)能B細(xì)胞介導(dǎo)耐受的機(jī)制：

①外周組織特異性Ag不能活化Th細(xì)胞，B細(xì)胞 缺乏增殖、分化所需細(xì)胞因子 ②無(wú)能B細(xì)胞將自身Ag肽-MHCII分子提呈給Th →誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)FasL →FasL與無(wú)能B細(xì)胞表面Fas結(jié)合 →B細(xì)胞凋亡上頁(yè)下頁(yè)返回退出

對(duì)自身Ag的免疫耐受，常因感染病原體抗原的分子模擬作用，或DC及Th細(xì)胞旁路活化作用，而被打破，導(dǎo)致自身免疫病。

（三）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用1、自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）

(CD4+CD25+Foxp3+）(1)直接與靶細(xì)胞接觸而發(fā)揮抑制作用；(2)nTreg分泌TGF-βIL-10、IL-35抑制免疫應(yīng)答Th3分泌TGF-β抑制Th1直接抑制細(xì)胞Ir(2)Tr1細(xì)胞Tr1分泌IL-10、TGF-β

抑制Mφ間接抑制細(xì)胞Ir2、誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）

(1)Th3細(xì)胞（四）細(xì)胞因子的作用：由胸腺和骨髓遷出的對(duì)外來(lái)抗原應(yīng)答的淋巴細(xì)胞，仍保持對(duì)自身抗原的低應(yīng)答。在未遇到外來(lái)抗原前，這些初始T、B細(xì)胞分別在IL-7和TNF家族的B細(xì)胞活化因子(B-cell-activatingfactoroftheTNFfamily,BAFF)的刺激下，進(jìn)行有限增殖。調(diào)控信號(hào)。缺乏Lyn，易產(chǎn)生抗dsDNA抗體而致自身免疫病。負(fù)調(diào)控分子CTLA-4、PD-1缺陷，也易致自身免疫病。（五）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受

Lyn可作用于FcγRⅡ-B胞漿內(nèi)的ITIM，傳導(dǎo)負(fù)（六）免疫隔離部位的Ag在生理?xiàng)l件下不致IR

免疫隔離部位：

指體內(nèi)某些與免疫系統(tǒng)在解剖位置上隔 絕的部位。

如：腦、眼的前房部位、胎盤等。特點(diǎn)：同種異型抗原的移植物不被排斥

（e.g:角膜移植）免疫隔離部位表達(dá)組織特異性自身抗原的細(xì)胞，通常無(wú)機(jī)會(huì)活化自身抗原應(yīng)答性T細(xì)胞克隆，因而這些T細(xì)胞克隆處于免疫忽視狀態(tài)。這種狀態(tài)一旦打破，可能導(dǎo)致自身免疫病。免疫隔離部位組織細(xì)胞T、B淋巴及血液循環(huán)

免疫隔離部位的Ag發(fā)生IT的機(jī)制1)生理屏障2)抑制性細(xì)胞因子：TGF-β、IL-4、IL-10 3)PD-1的負(fù)調(diào)控作用。注：

1、生理屏障并非有絕對(duì)隔離作用；

2、生理屏障被打破，可致自身免疫病。

如：交感性眼炎第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)

一、建立免疫耐受生理性的免疫耐受，對(duì)自身組織抗原不應(yīng)答，則不發(fā)生自身免疫病。

同種異體器官移植、自身免疫病、超 敏反應(yīng)，需建立免疫耐受，以使受者 的T、B細(xì)胞不對(duì)供者器官的組織特異 性抗原產(chǎn)生應(yīng)答，保證移植物長(zhǎng)期存 活。1、口服免疫原

利用“耐受分離”現(xiàn)象

如：

口服MBP→局部CD4+T產(chǎn)生TGF-β、IL-4

→抑制Th1細(xì)胞的功能→緩解EAE上頁(yè)下頁(yè)返回退出Th2Th12、靜脈注射抗原

靜脈注射無(wú)聚體的抗原，誘導(dǎo)IT。3、移植骨髓及胸腺4、轉(zhuǎn)染基因5、脫敏治療，防止IgE抗體的產(chǎn)生；

I型超敏反應(yīng)中，皮下多次注射小劑量變應(yīng)原， 可誘導(dǎo)IFN-γ及TGF-β產(chǎn)生，抑制IgE型Ab產(chǎn) 生，促進(jìn)IgG的產(chǎn)生，達(dá)到脫敏的目的。6、防止感染；7、誘導(dǎo)產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調(diào)節(jié)性細(xì)胞

如：抗MBP的特異Th1的獨(dú)特型T細(xì)胞→拮抗

Th1功能→抑制EAE。

8、自身抗原肽拮抗劑的使用

自身Ag肽拮抗劑與Ag肽競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合TCR/BCR

→誘導(dǎo)IT上頁(yè)下頁(yè)返回退出

二、打破免疫耐受生理性的對(duì)自身組織抗原耐受的打破，則自身應(yīng)答性T、B細(xì)胞克隆被活化，發(fā)生自身免疫病。打破對(duì)感染性病原體及腫瘤的免疫耐受

抗感染、抗腫瘤免疫1、免疫原及免疫應(yīng)答分子用于腫瘤免疫治療如：

合成重組TSA/TAA重組蛋白作為腫瘤疫苗； 對(duì)瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染MHC基因及B7或CD40基因向腫瘤細(xì)胞導(dǎo)入B7基因使CTL獲得第二信號(hào)CTL被有效激活后行使殺傷功能2、抗免疫抑制分子及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞用于 腫瘤免疫治療如：抗CTLA-4單抗→阻斷CTLA-4負(fù)調(diào)