特殊類型的糖尿病與處理

（四）內(nèi)分泌科整理課件器官移植術(shù)后糖尿病posttransplantationdiabetesmellitus，PTDM

中國器官移植術(shù)后糖尿病診療指南(2016版)解讀整理課件血糖異常是實(shí)體器官移植后常見的并發(fā)癥。器官移植受者接受免疫抑制劑與移植后新發(fā)糖尿病(newonsetdiabetesaftertransplantation，NODAT

或PTDM)直接相關(guān)?，F(xiàn)已明確PTDM能增加移植物相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如排斥反應(yīng)、移植物功能減退或喪失以及感染，最終影響受者的長期生存。此外，PTDM也是導(dǎo)致移植后心血管并發(fā)癥的主要原因整理課件目錄

1、PTDM的基本概念

2、PTDM的流行病學(xué)

3、PTDM的危害性

4、PTDM的危險(xiǎn)因素

5、PTDM的診斷與治療整理課件移植后糖尿病定義

移植后糖尿病包括各類器官移植受者，其特征是由于胰島素缺乏或分泌不足或其敏感性降低而引起的典型的癥狀和/或空腹血糖水平高于7.0mmol/L

、隨機(jī)血糖水平高于11.1mmol/L、或糖耐量異常。

整理課件腎移植后糖尿病腎移植后糖尿病是腎移植的主要并發(fā)癥，對(duì)移植者的生存率、移植物的長期生存率及患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響腎移植術(shù)后2個(gè)月內(nèi)機(jī)體糖耐量異常率達(dá)62.5％腎移植后糖代謝紊亂主要?dú)w因于免疫抑制劑應(yīng)用整理課件目錄

1、PTDM的基本概念

2、PTDM的流行病學(xué)

3、PTDM的危害性

4、PTDM的危險(xiǎn)因素

5、PTDM的診斷與治療整理課件移植后糖尿病糖尿病流行病學(xué)美國梅奧醫(yī)學(xué)中心報(bào)告的數(shù)據(jù)顯示，腎移植后床旁隨機(jī)血糖﹥11.2mmol/L的發(fā)生率為87%。并非所有術(shù)后高血糖的移植受者最終都會(huì)轉(zhuǎn)化為PTDM(移植后新發(fā)糖尿病NODAT)。目前文獻(xiàn)報(bào)道的腎移植后NODAT發(fā)生率為2%～50%。歐美統(tǒng)計(jì)腎移植受者糖尿病的發(fā)病率是正常人群的3-4倍。整理課件本圖引自ChakkeraHA，WeilEJ，PhamPT，etal.Cannew-onsetdiabetesafterkidneytransplantbeprevented［J］DiabetesCare，2013，36(5):1406-1412

圖1NODAT發(fā)病的時(shí)間特點(diǎn)Figure1TimecharacteristicsoftheoccurrenceofNODAT408·整理課件累計(jì)發(fā)生率（%）移植后時(shí)間（月）9.1%16.0%24.0%美國移植后糖尿病在第1年和第3年的累計(jì)發(fā)生率分別為16%和24%移植后新發(fā)糖尿病的發(fā)生率整理課件PTDM

在腎移植后早期即可發(fā)生，通常發(fā)生于術(shù)后3～6個(gè)月。有研究顯示，PTDM的平均診斷時(shí)間為4.3個(gè)月。美國一項(xiàng)納入640例腎移植受者的隊(duì)列研究顯示，PTDM

的1年累積發(fā)生率為31.4%，而大部分發(fā)生于6個(gè)月內(nèi)(總體發(fā)生率26.4%)，隨訪5年后累積發(fā)生率為46.3%.整理課件移植后時(shí)間（月）患者數(shù)量移植后新發(fā)糖尿病的患病率整理課件移植后新發(fā)糖尿病的植移物生存率150移植物生存率（%）0102030405060708090100110120130140405060708090100110對(duì)照新發(fā)糖尿病移植后時(shí)間（月）P=0.04移植后糖尿病顯著降低移植物的功能和生存率整理課件移植后新發(fā)糖尿病的患者生存率移植后新發(fā)糖尿病患者的生存期顯著縮短20移植后時(shí)間（月）05101500.20.40.60.81.0患者累積生存率移植后無糖尿?。?1.0年）移植后新發(fā)糖尿?。?.1年）整理課件目錄

1、PTDM的基本概念

2、PTDM的流行病學(xué)

3、PTDM的危害性

4、PTDM的危險(xiǎn)因素

5、PTDM的診斷與治療整理課件PTDM的近期危害性術(shù)后感染膿毒血癥移植物排斥反應(yīng)移植物失功能整理課件PTDM的遠(yuǎn)期并發(fā)癥微血管病變：視網(wǎng)膜損害周圍神經(jīng)損害腎小球損害大血管病變：心血管疾?。–VD)

中風(fēng)周圍血管疾病整理課件Diabetesisthesinglelargestindividualcardiovascularriskfactor

withinthemalerenaltransplantpopulation移植后缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素(men)移植后>1年發(fā)生缺血性心臟病的相對(duì)危險(xiǎn)度

整理課件Diabetesisthesinglelargestindividualcardiovascularriskfactor

withinthefemalerenaltransplantpopulation移植后>1年發(fā)生缺血性心臟病的相對(duì)危險(xiǎn)度

5.40糖尿病吸煙膽固醇

200-239mg/dLBP140/90-

1159/99mmHg2.071.631.82移植后缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素(women)整理課件整理課件整理課件Diabetesaftertransplantationisassociatedwithalargeand

highlysignificantincreaseinriskofgraftlossordeath

移植后新發(fā)糖尿病可導(dǎo)致:

移植物失功的危險(xiǎn)性增加63%

患者死亡的危險(xiǎn)性增加87%移植后糖尿病的危害整理課件發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)因素

血糖水平和糖尿病家族史和HLA

種族因素

免疫抑制治療高齡和肥胖整理課件Olderpatientareatlowerimmunologicalrisk–buthavean

elevatedriskofnew-onsetdiabetesaftertransplantationRelativeriskfordiabetes(oddsratio)0-1745-5918-44*>60p<0001p<0001p<0001Recipientage(years)PTDM的危險(xiǎn)因素-受者年齡整理課件

PTDM危險(xiǎn)因素—年齡移植后糖尿病的發(fā)生率在老年患者中更高移植后新發(fā)糖尿病的發(fā)病率（%）整理課件Significantlyhigherriskofnew-onsetdiabetesafter

transplantationinAfrican-AmericanandHispanicpatientsp<0.0001p<0.0001African-

American

race*非裔Hispanic

ethnicity**拉丁裔>60yearsRelativeriskfordiabetes(oddsratio)PTDM的危險(xiǎn)因素–受者種族整理課件

PTDM危險(xiǎn)因素—肥胖肥胖可增加4倍以上的移植后糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)PTDM的發(fā)病率（%）整理課件

PTDM危險(xiǎn)因素—丙型肝炎病毒糖尿病患病率（%）P=0.001整理課件免疫抑制劑對(duì)PTDM的影響

現(xiàn)在使用的主要免疫抑制劑—

皮質(zhì)激素和鈣神經(jīng)蛋白抑制劑都被認(rèn)為是PTDM的危險(xiǎn)因素，實(shí)驗(yàn)研究和有限的臨床資料已經(jīng)初步明確糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制。整理課件皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素誘發(fā)PTDM的主要原因是增加胰島素抵抗。同健康志愿者相比，接受激素治療的腎移植患者胰島素降解葡萄糖的作用被抑制達(dá)25%-50%。同時(shí)，可通過刺激胰高血糖素分泌，導(dǎo)致肝臟產(chǎn)糖增加，這一效應(yīng)具有劑量相關(guān)性。整理課件鈣調(diào)素抑制劑-CNI主要包括他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)和環(huán)孢素(cyclosporinA，CsA);由于鈣調(diào)磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子(NFAT)通路能調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的生長和功能，因此使用CNI會(huì)不可避免地引起血糖升高.鈣調(diào)素抑制劑的使用與PTDM發(fā)生有相關(guān)性，并可因大劑量激素的應(yīng)用而加重。主要機(jī)理減少胰島素分泌。停用后這些改變可以逆轉(zhuǎn)。整理課件注:HCV為丙型肝炎病毒;CMV為巨細(xì)胞病毒;CNI為鈣神經(jīng)蛋白抑制劑。本圖引自ChakkeraHA，WeilEJ，PhamPT，etal.Cannew-onsetdiabetesafterkidneytransplantbeprevented?［J］.DiabetesCare，2013，36(5):1406-1412圖2NODAT

發(fā)病機(jī)制示意圖Figure2TheschematicdiagramofpathogenesisofNDDAT整理課件對(duì)葡萄糖反應(yīng)的敏感性受損糖尿病胰腺β細(xì)胞外周組織胰島素抵抗胰島素分泌產(chǎn)生影響發(fā)生糖尿病的兩條途徑整理課件鈣調(diào)素抑制劑和皮質(zhì)激素胰島素分泌胰島素抵抗鈣調(diào)素抑制劑↓-皮質(zhì)激素-↑整理課件

PTDM的危險(xiǎn)因素（系統(tǒng)性回顧）危險(xiǎn)因素幾率(OR)或相對(duì)危險(xiǎn)(RR)移植后第一年內(nèi)發(fā)生排斥反應(yīng)RR3-4OR7.5患者年齡>45歲和體重>70kgOR6.4高劑量普樂可復(fù)(他克莫司0.2mg/kg/天)與環(huán)孢素相比RR5尸體移植物受者OR3.9非白人人種RR3.3普樂可復(fù)的血藥濃度升高RR2-6使用低劑量普樂可復(fù)(0.15-0.2mg/kg/天)與環(huán)孢素相比NS整理課件12個(gè)月內(nèi)發(fā)生PTDM的趨勢(shì)3020100累計(jì)發(fā)生率(%) 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000開始入組時(shí)間糖皮質(zhì)激素+Aza環(huán)孢素三聯(lián)普樂可復(fù)三聯(lián)整理課件早期撤除糖皮質(zhì)激素可以使PTDM的發(fā)生

明顯減少并推遲發(fā)生時(shí)間*均為中位數(shù)逐漸減量(n=34)術(shù)后7天停用(n=28)P值PTDM102胰島素700.01起病時(shí)間(移植后的天數(shù))31*547-714<0.001整理課件普樂可復(fù)劑量減低可以使PTDM

的發(fā)生和環(huán)孢素的比較隨訪時(shí)間(年)普樂可復(fù)

(n=205)CsA(n=207)119.9%（10-15ng/ml）4.0%*311.3%4.0%**56.8%(8.5ng/ml)4.0%

*P<0.001,**P<0.05整理課件最近的比較研究中PTDM的發(fā)生率移植術(shù)前無糖尿病史的患者：*需要連續(xù)使用胰島素>30天;

移植后24個(gè)月時(shí)使用胰島素;?需要胰島素治療或口服降糖藥>1月研究隨訪時(shí)間(月)PTDM(%)普樂可復(fù)環(huán)孢素MargreiterR64.5*2.0*AhsanN,247.8?6.5?RomagnoliJ,71±516.4?

6.4?

TrompeterR,63.0*2.2*整理課件p=0.453p=0.999PTDM=既往無糖尿病史的患者需要用胰島素治療高血糖=新的需要口服降糖藥物治療的患者腎移植后葡萄糖耐量異常的發(fā)生率普樂可復(fù)n=14(5.7%)環(huán)孢素n=4(3.3%)普樂可復(fù)n=15(6.1%)環(huán)孢素n=8(6.6%)高血糖

n=23(6.2%)PTDM

n=18(4.9%)患者既往無糖尿病病史

普樂可復(fù)(n=245),環(huán)孢素(n=121)整理課件目錄

1、PTDM的基本概念

2、PTDM的流行病學(xué)

3、PTDM的危害性

4、PTDM的危險(xiǎn)因素

5、PTDM的診斷與治療整理課件PTDM的防治策略在器官移植手術(shù)前后應(yīng)對(duì)潛在的致PTDM的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選，包括快速血糖檢測(cè)口服糖耐量試驗(yàn)必要時(shí)查抗自身胰島細(xì)胞抗體整理課件

降低發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)因素PTDM的不可調(diào)節(jié)性危險(xiǎn)因素種族家族史術(shù)前糖尿病高齡肥胖PTDM的可調(diào)節(jié)性危險(xiǎn)因素皮質(zhì)激素Tacrolimus-他克莫司環(huán)孢素整理課件盡量降低可調(diào)節(jié)性危險(xiǎn)因素皮質(zhì)激素減量和撤除有PTDM傾向者慎用Tacrolimus合理減少環(huán)孢素用量整理課件普樂可復(fù)（他克莫司）目標(biāo)血藥濃度的研究Pirsch,etal.1997

移植后3個(gè)月內(nèi)：10–25ng/mL，其后濃度為5–15ng/mLJohnson,etal.2000移植后3個(gè)月內(nèi)：8–16ng/mL,以后濃度為5–15ng/mLCantarovich,etal.2003(不用激素)移植后3周內(nèi)10–20ng/mL移植后3-6周內(nèi)10–15ng/mL移植后第6周以后5–10ng/mL整理課件PTDM的處理方案1.運(yùn)動(dòng)+飲食控制2.口服降糖藥3.注射胰島素整理課件NODAT的治療策略NODAT出現(xiàn)后患者應(yīng)該常規(guī)接受FPG和HbA1c復(fù)查?？蓪bA1c7.0%～7.5%作為治療目標(biāo)，每3個(gè)月復(fù)查1次。為避免低血糖反應(yīng)，HbA1c治療目標(biāo)不宜≤6.0%。貧血或腎功能不全者，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀HbA1c值。接受非藥物治療、口服降糖或胰島素治療者應(yīng)鼓勵(lì)進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)。理想的FPG為5.0～7.2mmol/L，而睡前血糖為6.1～8.3mmol/L。整理課件免疫抑制劑方案調(diào)整以減少NODAT發(fā)生為目的的免疫抑制劑調(diào)整，必須在確保器官移植物安全、不增加排斥反應(yīng)的前提下進(jìn)行。調(diào)整前首先要評(píng)估患者的免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和NODAT風(fēng)險(xiǎn)。推薦：調(diào)整免疫抑制劑治療方案的原則是不增加免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，保證移植器官安全，如他克莫司減量或停用。早期糖皮質(zhì)激素減量或停藥可能會(huì)降低NODAT的發(fā)生率。整理課件胰島素治療胰島素治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)、治療強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間胰島素作為預(yù)防性治療策略時(shí)，以FPG、4pm毛細(xì)血管血糖＞11.1mmol/L為啟動(dòng)閾值、術(shù)后第1周控制平均血糖＜10mmol/L且HbA1c＜8%是安全的。NODAT確診后的長期治療策略中，胰島素既可用于急性高血糖(血糖＞13.9mmol/L)的快速降糖治療，也可以作為日常單藥或聯(lián)合治療手段。推薦：移植后早期積極啟動(dòng)基礎(chǔ)胰島素預(yù)防性治療策略可能降低NODAT的發(fā)生率。以FPG、4pm毛細(xì)血管血糖＞11.1mmol/L為啟動(dòng)閾值、術(shù)后第1周控制平均血糖＜10mmol/L且HbA1c＜8%可能是安全的控制目標(biāo)。整理課件整理課件口服降糖藥的注意事項(xiàng)腎功能不全時(shí)需要調(diào)整劑量的藥物，包括磺脲類、雙胍類、格列奈類、胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動(dòng)劑或二肽基肽酶(dipeptidylpeptidase，DDP)-4抑制劑。需監(jiān)測(cè)肝功能者包括磺脲類和噻唑烷二酮(TZD)類。應(yīng)用TZD類藥物時(shí)還需關(guān)注心血管疾病特別是心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。α-糖苷酶抑制劑相關(guān)的頻繁腹瀉和腹脹可嚴(yán)重影響患者的依從性。二甲雙胍是理想的口服降糖藥，但其對(duì)腎功能的影響應(yīng)予以關(guān)注，一般認(rèn)為估算腎小球?yàn)V過率＞60ml/min時(shí)可安全使用。整理課件推薦:

口服降糖藥應(yīng)根據(jù)安全性和耐受性進(jìn)行個(gè)體化選擇。二甲雙胍和DDP-4抑制劑可能是理想的首選藥物。避免磺脲類促泌劑的應(yīng)用可能對(duì)保護(hù)胰腺分泌功能有益。保護(hù)胰腺分泌功能是NODAT治療的重要策略。移植后早期治療可以胰島素為主，穩(wěn)定后逐步采用聯(lián)合胰島素、口服降糖藥和生活方式改變的綜合治療整理課件控制高血糖目標(biāo)英國糖尿病前瞻性研究小組UKPDS的研究結(jié)果，HbA1C每降低1%，心肌梗死發(fā)生率降低14%，微血管并發(fā)癥發(fā)生率降低37%，