諾和力分享血糖和體重身高(cm)體重(kg)腹圍(cm)糖化(%)某男31歲174128131.58.4某男32歲1831131127.2某女44歲16594103.510.8某男42歲......16692107.58.52中外指南強調(diào)T2DM治療需關(guān)注降糖、低血糖風(fēng)險及體重GarberAJ,etal.Endocr

Pract.2013;19(2):327-36.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中華糖尿病雜志.2014;6(7):447-98.

2013AACE糖尿病綜合管理路徑：降糖同時需考慮低血糖風(fēng)險。低血糖風(fēng)險關(guān)系到治療的安全性、依從性和醫(yī)療花費。體重增加風(fēng)險同樣關(guān)系到治療安全性、依從性和醫(yī)療花費。糖尿病藥物治療應(yīng)選擇體重增加風(fēng)險低的藥物。2013年中國糖尿病防治指南：低血糖是血糖達標的主要障礙，應(yīng)引起特別注意和重視。肥胖與2型糖尿病發(fā)病及心血管病變發(fā)生風(fēng)險增加顯著相關(guān)。T2DM的綜合治療策略應(yīng)包括控制體重。3中國2型糖尿病患者體重問題堪憂24.3%41.0%45.4%HouX,etal.PLoSOne.2013;8(3):e57319.BMI≥28kg/m228<BMI≤24kg/m2男性：WC≥90cm女性：WC≥85cm4高血糖腸促胰素分泌減少神經(jīng)傳導(dǎo)異常肝糖產(chǎn)生增加胰島素分泌減少葡萄糖攝取減少脂解作用增加胰高糖素生成增加腎臟葡萄糖重吸收增加多種發(fā)病機制共同

影響T2DM的發(fā)生和進展RalphDeFronzo,2008ADABantingLecture

糖降體重長？

糖降體重降？

糖升體重降？降糖降糖體重體重二甲雙胍GLP-1受體激動劑DDP-4抑制劑?......

應(yīng)用“她”

欣賞“她”

質(zhì)詢“她”病例基本信息男性，42歲，大貨車司機，體重92kg，身高1.66m，BMI33.38kg/㎡病史發(fā)現(xiàn)血糖高12年，眼底出血，感覺異常，脂肪肝，混合型高脂血癥、高血壓病、肝功能異常、腎結(jié)石、腦腔梗、腎功能正常；否認心、腦血管病史，吸煙，無飲酒。有糖尿病家族史。住院初期基本情況FBG20.07mmol/lHbA1c16.7%TC9.9mmol/lTG22.43mmol/lHDL-c2.64mmol/lLDL-c4.31mmol/lALT153u/l，AST73u/l尿糖>3+，尿蛋白+-，尿酮體+1尿微量白蛋白134mg/l糖尿病相關(guān)抗體檢測陰性

血糖高血脂高轉(zhuǎn)氨酶高酮癥蛋白尿入院診斷2型糖尿病并酮癥、視網(wǎng)膜病變、腎病、周圍神經(jīng)病變脂肪肝高脂血癥高血壓病腦腔梗肝功能異常治療方案1.胰島素泵強化2周，補液補充電解質(zhì),7天體重增加3Kg；2.入院后加用保肝，轉(zhuǎn)氨酶下降加調(diào)脂治療；3.改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)；4.轉(zhuǎn)化為二甲雙胍（2000mg/天），格列美脲片2mgbid,伏格列波糖0.2mgtid,聯(lián)合來得時20u/d治療維持治療。0W1W2W3月體重kg929595.496.8FBG(mmol/l)20.075.35.17.1PPG(mmol/L)32.46.87.614.7血糖與體重病例特點2型糖尿病患者糖代謝紊亂嚴重尿酮體陽性糖尿病慢性并發(fā)癥體型肥胖脂代謝紊亂嚴重肝功能異常14治療3月后FBG7.1mmol/lPPG14.7mmol/lTC4.69mmol/lTG2.67mmol/lHDL-c1.43mmol/lLDL-c2.72mmol/lALT43u/lAST32u/l尿糖陰性，尿蛋白陰性，尿酮體陰性，體重96.8kgBMI

35.13kg/㎡用藥情況：二甲雙胍（2000mg/天），格列美脲片2mgbid,伏格列波糖0.2mgtid,聯(lián)合來得時20u/d如何進一步改善？治療方案改進利拉魯肽0.6mg1次/日（使用1周）利拉魯肽1.2mg1次/日（使用1月）利拉魯肽1.8mg1次/日（使用6月）利拉魯肽1.2mg1次/日（使用6月）全程聯(lián)用二甲雙胍2000mg/天格列美脲片2mgbid,伏格列波糖0.2mgtid,聯(lián)合來得時20u/d，1月后停用繼續(xù)調(diào)脂利那魯肽：體重和血糖0W1W1月3月9月13月FBG(mmol/l)7.17.24-65-65-64.5-6體重（kg）96.896.39592.493.693.29個月后隨訪情況FBG5.0-6.0mmol/lPBG7.8-11.4mmol/lHbA1c7.7%體重93.6kg，BMI33.97kg/㎡ALT38u/l,AST23U/lTC4.21mmol/l、TG1.67mmol/l、

HDL-c1.65mmol/l、LDL-c2.03mmol/l依從性一般￥，血糖控制良好，未發(fā)生明顯低血糖。體重較前下降，肝功能好轉(zhuǎn)，血脂情況較前好轉(zhuǎn)，腹部超聲提示脂肪肝程度較前減輕。小結(jié)體型肥胖2型糖尿病患者，加用GLP-1受體激動劑，是有效而安全的治療措施。GLP-1受體激動劑是經(jīng)濟有效的降糖措施值得商榷！

應(yīng)用“她”

欣賞“她”

質(zhì)詢“她”問題（一）

轉(zhuǎn)氨酶升高的脂肪性肝病的2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽的安全性如何？

來自LEAD研究的ALT分析ArmstrongMJ.etal.underreviewLEADProgramTotalLiraglutideversusPlaceboLiverEnzymesTotalPlaceboLira0.6mgLira1.2mgLira1.8mgTotalALT(IU/L)NMean(SD)Min;Max441529.4(16.6)2.5;127.0323528.9(16.1)2.5;127.051728.2(15.7)2.5;103.047329.0(15.8)8.0;127.088928.5(15.5)6.0;121.0135629.5(16.7)2.5;122.0NormalALT*(IU/L)N(%ITT)Mean(SD)Min;Max2174(49.2)18.9(5.6)2.5;30.01627(50.3)18.9(5.6)2.5;30.0269(52.0)18.4(5.3)2.5;30.0252(53.3)19.4(5.6)8.0;30.0449(50.5)19.2(5.8)6.0;30.0657(48.5)18.7(5.6)2.5;30.0AbnormalALT*(IU/L)N(%ITT)Mean(SD)Min;Max2241(50.8)39.4(17.7)20.0;127.01608(49.7)39.1(16.8)20.0;127.0248(48.0)38.8(16.3)20.0;103.0221(46.7)40.0(16.5)20.0;127.0440(49.5)38.0(16.5)20.0;121.0669(51.5)39.6(17.3)20.0;122.0*ALT正常參考值：≤19IU/Lforfemale；≤30IU/LformaleALT基線數(shù)據(jù)LEAD1-4研究中的肝酶變化（26周）ArmstrongMJ.etal.underreview異常ALT值女性：33.8IU/L男性：47.3IU/L平均ALT變化（IU/L）P=0.003P=0.09P=0.0250.8%49.2%LEAD2研究中的肝酶變化（26-104周）ArmstrongMJ.etal.underreviewP=0.22P=0.047P=0.02P=0.005P=0.07P=0.03平均ALT變化（IU/L）異常ALT值N=549女性：33.7IU/L男性：47.9IU/LGLP-1抑制肝細胞脂肪合成Ben-ShlomoS.etal.JHepatol.

2011,54(6):1214–1223*P<0.0001**P<0.001***P=0.002GLP-1抑制脂肪合成酶和轉(zhuǎn)錄因子mRNA表達GLP-1減少高脂飲食后肝細胞脂質(zhì)沉著平均血藥濃度（pmol/L）利拉魯肽在肝功能受損患者中的

藥代動力學(xué)利拉魯肽無肝毒性，且“以一種與大分子蛋白類似的方式進行代謝，尚無特定器官被確定為重要的消除途徑?！睆淖饔脵C理推測利拉魯肽應(yīng)能改善脂肪性肝病；LEAD研究中ALT異常者應(yīng)用諾和力后ALT有不同程度下降；體外研究顯示GLP-1可減少肝細胞脂質(zhì)沉積藥代研究提示，肝功異常不影響利拉魯肽血藥濃度應(yīng)動態(tài)監(jiān)測肝功能變化，慎用！問題（二）應(yīng)用利拉魯肽與胰腺炎的發(fā)生的關(guān)系如何？T2DM胰腺炎的發(fā)生率高于普通人群普通人群胰腺炎的發(fā)生率T2D患者胰腺炎的發(fā)生率EU:0.05–0.5例/1000健康人·年1USA:0.4–1.5例/1000健康人·年2–4T2D患者比普通人群風(fēng)險高3倍2

接近1.5–4.5例/1000患者·年21.YadavDetal.Pancreas2006;33:323–30;2.NoelRetal.DiabetesCare2009;32:834–8;3.FreyCFetal.Pancreas2006;33:336–44;4.Fagenholzetal.Pancreas2007;35:302–7動物試驗不能證實利拉魯肽增加胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險小鼠雄性雌性利拉魯肽(mg/kg/day)00.030.21.03.000.030.21.03.0檢測動物數(shù)量79676767797967666676鏡下可見的胰腺炎數(shù)量3211103333大鼠雄性雌性利拉魯肽(mg/kg/day)00.0750.250.7500.0750.250.75檢測動物數(shù)量5050495050505050鏡下可見的胰腺炎數(shù)量00000000猴子雄性雌性利拉魯肽(mg/kg/day)00.25500.255檢測動物數(shù)量555545鏡下可見的胰腺炎數(shù)量000000Nyborgetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):23-LB大鼠和小鼠注射利拉魯肽2年(n>1000)猴子注射利拉魯肽87周動物中應(yīng)用的劑量相當與人類治療劑量的36－60倍利拉魯肽參與人數(shù)(n)7653總暴露(人·年)5747.8急性胰腺炎事件9急性胰腺炎發(fā)生率*1.6利拉魯肽治療不增加患者

急性胰腺炎的發(fā)生率*每1000患者-年的暴露例數(shù)數(shù)據(jù)基于2011年2月28日完成的所有臨床試驗Dataonfile,NovoNordiskandVictozaRMP/PSUR#4糖尿病患者胰腺炎發(fā)生率約為1.5–4.5事件/1000患者·年，利拉魯肽組預(yù)計急性胰腺炎事件9–26例應(yīng)用利拉魯肽和對照藥物治療，患者急性胰腺炎的發(fā)生率與2型糖尿病患者的預(yù)計值一致建議對患慢性胰腺炎的2型糖尿病患者應(yīng)慎用利拉魯肽問題（三）應(yīng)用利拉魯肽體重到底能降多少？糖尿病早期治療藥物對血糖、體重及內(nèi)臟脂肪的作用HbA1c體重內(nèi)臟脂肪二甲雙胍—磺脲(SU)—噻唑烷二酮(TZD)DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑InzucchiSE,JAMA.2002;287(3):360-72.GarberAJ,etal.Endocr

Pract.2013;19(2):327-36.GLP-1受體激動劑降低血糖同時降低體重與內(nèi)臟脂肪34LEAD-2研究：總體人群體重較基線的變化情況聯(lián)合二甲雙胍諾和力?(利拉魯肽)可以顯著降低體重體重變化(kg)諾和力?(利拉魯肽)1.8mg諾和力?(利拉魯肽)1.2mg格列美脲安慰劑*#*#*p≤0.01vs安慰劑；#<0.0001vs格列美脲NauckMA,

etal.DiabetesCare2009;32;84–90.35長期臨床實際應(yīng)用研究顯示：諾和力?(利拉魯肽)高效“控”糖同時降低體重、縮減腰圍Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.腰圍(cm)基線4個月8個月12個月16個月20個月24個月110108106104102100體重(kg)基線4個月8個月12個月16個月20個月24個月9290888684HbA1C(%)基線4個月8個月12個月16個月20個月24個月8.48.07.67.26.86.436問題（四）應(yīng)用利拉魯肽體重下降不理想的主要原因是什么？GLP-1對人體具有多重直接的生理作用Baggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–5738問題（五）利拉魯肽降糖的最佳拍檔是誰？諾和力?（利拉魯肽）可以有效降低血壓、調(diào)節(jié)血脂*p<0.05vs.利拉魯肽1.8mg;**p<0.05vs.利拉魯肽1.2mg

上述數(shù)據(jù)結(jié)果為平均值±95%CITC（總膽固醇）LDL（低密度脂蛋白）1796研究聯(lián)合二甲雙胍LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍LEAD-1聯(lián)合SULiravs.DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍0.30.20.10.0-0.1-0.2-0.3血脂變化(mmol/L)*/*******/**Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);YangWetal.DiabetObesMetab2011;13:81-8;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(Liravs.DPP-4i)利拉魯肽1.8mg格列美脲利拉魯肽1.2mg甘精胰島素安慰劑羅格列酮艾塞那肽10-1-2-3-4-5-6-7收縮壓變化(mmHg)**-2.6-2.8-0.9-2.8-2.3*0.4-0.9-4.3-3.6-0.7-0.6-0.9利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮西格列汀*與對照藥物有顯著差異與磺脲類藥物合用（LEAD-1；26周）與二甲雙胍聯(lián)合治療(LEAD-2:26周；1796研究:16周);整體人群的體重改變(Liravs.DPP-4i:52周);40問題（六）利拉魯肽降糖的最佳療程是多久？持續(xù)應(yīng)用還是間斷應(yīng)用？諾和力?（利拉魯肽）可以有效降低血壓、調(diào)節(jié)血脂*p<0.05vs.利拉魯肽1.8mg;**p<0.05vs.利拉魯肽1.2mg

上述數(shù)據(jù)結(jié)果為平均值±95%CITC（總膽固醇）LDL（低密度脂蛋白）1796研究聯(lián)合二甲雙胍LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍LEAD-1聯(lián)合SULiravs.DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍0.30.20.10.0-0.1-0.2-0.3血脂變化(mmol/L)*/*******/**Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);YangWetal.DiabetObesMetab2011;13:81-8;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(Liravs.DPP-4i)利拉魯肽1.8mg格列美脲利拉魯肽1.2mg甘精胰島素安慰劑羅格列酮艾塞那肽10-1-2-3-4-5-6-7收縮壓變化(mmHg)**-2.6-2.8-0.9-2.8-2.3*0.4-0.9-4.3-3.6-0.7-0.6-0.9利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮西格列汀*與對照藥物有顯著差異與磺脲類藥物合用（LEAD-1；26周）與二甲雙胍聯(lián)合治療(LEAD-2:26周；1796研究:16周);整體人群的體重改變(Liravs.DPP-4i:52周);42長期臨床觀察研究同樣顯示，諾和力?(利拉魯肽)降糖顯著、持久Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12HbA1c(%)基線4個月8個月12個月16個月20個月24個月

8.48.07.67.26.86.4腰圍(cm)Nauck

etal.Dia