會計學(xué)1藥物分析專論有機(jī)溶劑殘留量分析

指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中,以及在制劑制備過程中使用或產(chǎn)生的,但在工藝過程中未能完全去除的有機(jī)溶劑.一、殘留溶劑的定義第1頁/共43頁1997年,人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH）首次對藥物中殘留溶劑研究的相關(guān)問題進(jìn)行了總結(jié),形成了“殘留溶劑的指導(dǎo)原則”,對殘留溶劑進(jìn)行了定義,并對常見的有機(jī)溶劑進(jìn)行了分類.

一、殘留溶劑的定義第2頁/共43頁ICH的這份指導(dǎo)原則在世界范圍內(nèi)被廣泛采用,歐盟、美國、日本、加拿大等國家都在套用ICH指導(dǎo)原則,美國FDA在ICH指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上制訂了殘留溶劑指導(dǎo)原則.二、有機(jī)溶劑殘留控制的依據(jù)第3頁/共43頁

根據(jù)國際化學(xué)品安全性綱要、美國環(huán)境保護(hù)機(jī)構(gòu)、世界衛(wèi)生組織等一些國際組織的研究結(jié)果證明,很多有機(jī)溶劑對環(huán)境、人體有一定的危害,因此,為保障藥物的用藥安全,控制產(chǎn)品質(zhì)量,需要進(jìn)行有機(jī)溶劑殘留量的研究和控制,我國2005年版藥典也增加了殘留溶劑的控制項目。二、有機(jī)溶劑殘留控制的依據(jù)第4頁/共43頁

1.人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）的有機(jī)溶劑殘留量研究指導(dǎo)原則

2.美國藥典（USP）35版

3.英國藥典(BP)2011年版

4.歐洲藥典(EP)2010年版

5.中國藥典2010年版二、有機(jī)溶劑殘留控制的依據(jù)第5頁/共43頁

在以上相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上,結(jié)合我國藥物研發(fā)的特點,通過研究有機(jī)溶劑殘留與藥物的安全性、有效性及質(zhì)量可控性之間的內(nèi)在關(guān)系,科學(xué)合理的進(jìn)行有機(jī)溶劑殘留方面的研究.二、有機(jī)溶劑殘留控制的依據(jù)第6頁/共43頁

首先；是如何確定哪些溶劑需要進(jìn)行殘留量檢測;

三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

其次；怎樣建立有機(jī)溶劑殘留量的檢查方法;

最后；對建立的分析方法,驗證其合理性和可行性;

根據(jù)以上研究結(jié)果建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).第7頁/共43頁

從理論上講,藥物制備過程中所使用的有機(jī)溶劑均有殘留的可能,均應(yīng)進(jìn)行殘留量的研究.

1.有機(jī)殘留溶劑的確定

三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第8頁/共43頁一方面合理有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量；另一方面又要有利于降低藥物研究的成本,避免不必要的浪費.1.有機(jī)殘留溶劑的確定

三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第9頁/共43頁

目前國內(nèi)主要是對原料藥進(jìn)行殘留溶劑的檢查（有機(jī)溶劑的使用大部分是在原料藥的合成過程中）.

1.有機(jī)殘留溶劑的確定

三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第10頁/共43頁

①

合成路線的長短,有機(jī)溶劑在其中使用的步驟;

②

后續(xù)步驟中使用的有機(jī)溶劑對之前使用的溶劑的影響;

③

中間體的純化方法、干燥條件,

粗品精制方法和條件等.(1)有機(jī)殘留溶劑與制備工藝三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第11頁/共43頁

制劑的工藝可能引入新的溶劑,也可能使原料藥和輔料中的殘留溶劑水平降低.(1)有機(jī)殘留溶劑與制備工藝三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

例如素片包衣可能引入新的殘留溶劑,干燥工藝可能降低殘留溶劑水平等.第12頁/共43頁

(2)劑型、給藥途徑

三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

不同制劑發(fā)揮療效的機(jī)理不同,對其有機(jī)溶劑殘留量的要求也可能有所不同.例：對于注射劑,與口服制劑相比更關(guān)注有機(jī)溶劑殘留量的研究.

第13頁/共43頁

輔料的殘留溶劑也是制劑殘留溶劑的組成部分.通過對處方中所使用輔料的殘留溶劑水平的了解,有利于合理估算原料藥中所能允許存在的溶劑殘留水平.三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

(3)處方第14頁/共43頁

(4)劑量、用藥周期

三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

對于高劑量、長期用藥的制劑,與低劑量、短期用藥的制劑相比,需要更加關(guān)注有機(jī)溶劑殘留量的研究.第15頁/共43頁

5種應(yīng)避免使用的第一類溶劑;

26種應(yīng)限制使用的第二類溶劑;

28種低毒性的第三類溶劑;以上三類溶劑均規(guī)定了濃度限制.

還有10種尚無足夠毒性資料,但在生產(chǎn)過程中可能用到的溶劑.2.中國藥典有機(jī)溶劑的分類三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第16頁/共43頁2.有機(jī)殘留溶劑的分類根據(jù)有機(jī)溶劑對人體及環(huán)境可造成的危害的程度,分為以下四類：

1.第一類溶劑

指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑.因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害,在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用.三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第17頁/共43頁

第一類溶劑限度

苯

2ppm

四氯化碳4ppm

1,1,1-三氯乙烷0.15%1,2-二氯乙烷5ppm1,1-二氯乙烯8ppm

三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

2.有機(jī)殘留溶劑的分類第18頁/共43頁2.有機(jī)殘留溶劑的分類

當(dāng)根據(jù)文獻(xiàn)或其他相關(guān)資料確定合成路線涉及到第一類溶劑的使用時,建議重新設(shè)計,盡可能不使用第一類溶劑的合成路線,或者進(jìn)行替代研究.

三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第19頁/共43頁2.有機(jī)殘留溶劑的分類

如第一類溶劑不可替代時,無論在合成工藝中哪一步驟使用,均需將殘留量檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),限度需符合規(guī)定.

三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第20頁/共43頁

第二類溶劑

指有非遺傳毒性致癌（動物實驗）、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機(jī)溶劑.

2.有機(jī)殘留溶劑的分類三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第21頁/共43頁

第二類溶劑

此類溶劑具有一定的毒性,但和第一類溶劑相比毒性較小,限制使用,以防止對病人潛在的不良影響.2.有機(jī)殘留溶劑的分類三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第22頁/共43頁

第二類溶劑乙腈氯苯三氯甲烷環(huán)己烷二氯甲烷二氧六環(huán)

乙二醇甲酰胺正己烷甲醇吡啶四氫呋喃甲苯等26種2.有機(jī)殘留溶劑的分類第二類溶劑限度0.0050.3%三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第23頁/共43頁

第二類溶劑

如合成過程中所使用了第二類溶劑,要進(jìn)行殘留量的研究.根據(jù)臨床前有機(jī)溶劑殘留量研究的結(jié)果將其殘留量檢查訂入臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),限度需符合規(guī)定.2.有機(jī)殘留溶劑的分類三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第24頁/共43頁

第二類溶劑的研究要根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的有機(jī)溶劑殘留情況制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).2.有機(jī)殘留溶劑的分類三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第25頁/共43頁

第二類溶劑

中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的檢測結(jié)果充分提示某有機(jī)溶劑已無殘留,那么其殘留量檢查可不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.有機(jī)殘留溶劑的分類三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

如果檢測結(jié)果提示某有機(jī)溶劑仍有殘留,那么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需要保留或增加其殘留量檢查.第26頁/共43頁

第三類溶劑

GMP或其他質(zhì)量要求限制使用.本類溶劑屬于低毒性溶劑,對人體或環(huán)境的危害較小,人體可接受的粗略濃度限度為0.5%,

因此可僅對用于終產(chǎn)品精制的第三類溶劑進(jìn)行研究.2.有機(jī)殘留溶劑的分類三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第27頁/共43頁

第三類溶劑乙酸丁酯丙酮正丁醇乙醇乙醚甲酸異丙醇等28種

2.有機(jī)殘留溶劑的分類三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第28頁/共43頁

第三類溶劑

根據(jù)臨床前產(chǎn)品的殘留量研究結(jié)果制定臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).根據(jù)中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的檢測情況進(jìn)一步修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).2.有機(jī)殘留溶劑的分類三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第29頁/共43頁

第四類溶劑

是指在藥物的生產(chǎn)過程中可能會使用到,但目前尚無足夠的毒理學(xué)資料的溶劑.對于這類溶劑,可根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點,必要時進(jìn)行殘留量的研究.2.有機(jī)殘留溶劑的分類三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第30頁/共43頁

第四類溶劑石油醚異辛烷異丙醚三氯醋酸三氟醋酸等10種2.有機(jī)殘留溶劑的分類三、有機(jī)殘留溶劑研究方法

第31頁/共43頁四、研究方法的建立

在確定了需要進(jìn)行殘留量研究的溶劑后,需要通過方法學(xué)研究,建立合理可行的檢測方法.常用的檢測方法:GC;HPLC;LC-MS;GC-MS

干燥失重法等.

第32頁/共43頁

GC法基本可以滿足所有有機(jī)溶劑殘留量測定的要求；但要注重采用同樣的檢測條件,同時控制多種類的有機(jī)溶劑.GC法特點:

檢測靈敏度較高；選擇性好；樣品用量少；四、研究方法的建立第33頁/共43頁(1)進(jìn)樣方法

直接進(jìn)樣法頂空進(jìn)樣法

需要注意的問題四、研究方法的建立

沸點高的溶劑可以采用溶液直接進(jìn)樣法,

沸點低的溶劑建議采用頂空進(jìn)樣法當(dāng)樣品本身對測定有影響時,也建議采用頂空進(jìn)樣法.

第34頁/共43頁(2)供試品溶液的制備

采用溶液直接進(jìn)樣法用水或合適的溶劑使固體原料藥溶解;

需要注意的問題采用頂空進(jìn)樣法

a:通常以水作溶劑；

b:不溶于水時,用不揮發(fā)的酸或堿液為溶劑(不能用鹽酸溶液或氨水)

c:非水溶性藥物,用N,N—二甲基甲酰胺或二甲基亞砜為溶劑.

四、研究方法的建立第35頁/共43頁

考察所采用的方法能否將殘留的少量或微量的有機(jī)溶劑檢出.五、方法學(xué)驗證

采用的方法是否具有準(zhǔn)確測定出待檢測的有機(jī)溶劑殘留量的能力.第36頁/共43頁

1.專屬性2.檢測限

3.定量限4.線性與范圍

5.準(zhǔn)確度

6.耐用性

五、方法學(xué)驗證

第37頁/共43頁

六、需要關(guān)注的幾個問題

在藥物合成過程中,通常會使用多種有機(jī)溶劑,目前對有機(jī)溶劑殘留量的控制基本是控制每種溶劑的殘留量不超過各自規(guī)定的濃度限度,也就是說暫時沒有考慮多種有機(jī)溶劑的綜合影響.1.多種有機(jī)溶劑的綜合影響第38頁/共43頁

2.中間體的有機(jī)溶劑殘留量

目前,國外有通過控制中間體的第一、二類有機(jī)溶劑殘留量進(jìn)而控制終產(chǎn)品質(zhì)量的方法,這種方法尤其適用于合成路線比較長的產(chǎn)品.國內(nèi)一般是直接控制終產(chǎn)品的有機(jī)溶劑殘留量.

六、需要關(guān)注的幾個問題

第39頁/共43頁

3.制劑工藝對制劑有機(jī)溶劑殘留的影響