第五章

影響毒性作用的因素

毒物機體多種因素毒效應惡心、嘔吐、痙攣、震顫、致癌、白細胞升高、轉(zhuǎn)氨酶升高等各種生物學變化，包括細小的生化改變，臨床中毒甚至死亡化學物因素機體因素暴露因素環(huán)境因素化學物聯(lián)合作用4在評價化學物毒性時，可設(shè)法加以控制以避免其干擾，使實驗結(jié)果更準確，重現(xiàn)性更好。人類接觸化學物時，這些因素并不能控制，因此，以動物實驗結(jié)果外推人時，特別在制訂預防措施時，都應予以注意。了解影響毒作用因素的意義化學結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)不純物或雜質(zhì)化學物穩(wěn)定性第一節(jié)化學物因素6化合物的化學結(jié)構(gòu)化合物的理化性質(zhì)化合物的生物學活性化合物的毒性一、化學結(jié)構(gòu)（一）取代基團對毒性的影響7麻醉作用抑制造血機能麻醉作用抑制造血機能NH2高鐵血紅蛋白血癥CL肝毒性H鹵代烷烴類鹵素數(shù)8烷烴類的氫被鹵族元素取代，其毒性增強毒性按F、Cl、Br、I順序增強。

取代愈多，毒性愈大。

CCL4>CHCL3>CH2CL2>CH3CL甲胺磷乙酰甲胺磷雄性大鼠經(jīng)口LD50（mg/kg）甲胺磷30乙酰甲胺磷984取代基的影響10

對位>鄰位>間位分子對稱>不對稱

L-異構(gòu)體>D-異構(gòu)體取代基團的位置三鄰甲苯磷酸酯可引發(fā)遲發(fā)型神經(jīng)毒性，當鄰位的甲基轉(zhuǎn)為對位時失去神經(jīng)毒性異構(gòu)體是指化學式相同而結(jié)構(gòu)不同的化合物（二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型對毒性的影響13異構(gòu)體的生物活性有差異、-六六六急性毒性強；

-六六六慢性毒性大；

α、-六六六興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)；

、-六六六抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。手征性（chirality)：指一種化學物質(zhì)同時具有兩種不同的分子結(jié)構(gòu)，兩種分子結(jié)構(gòu)互為鏡像對映體，彼此間的關(guān)系就像人的左、右手。15生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化影響生物轉(zhuǎn)化的位置生物轉(zhuǎn)化對異構(gòu)體的選擇性生物轉(zhuǎn)化從一種構(gòu)型變成另一種構(gòu)型手征性!碳原子數(shù)越多毒性越大（<9)偶數(shù)碳原子毒性大直鏈毒性大于異構(gòu)體，成環(huán)大于不成環(huán)芳香烴毒性較強，帶支鏈毒性較低（三）同系物碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響二、理化性質(zhì)17溶解度電離度揮發(fā)度分散度純度等18（一）脂水分配系數(shù)?脂/水分配系數(shù)：是指化學物在脂相和水相中的溶解分配率達到動態(tài)平衡時的濃度紙幣。即化學物在脂相與水相達到平衡時的常數(shù)?一種化學物的脂/水分配系數(shù)大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水，而表現(xiàn)出化學物的親脂性或親水性（疏脂性）19?化學物的脂/水分配系數(shù)大小與其毒性密切相關(guān)，它涉及化學物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運、代謝和排泄?脂溶性物質(zhì)易在脂肪中蓄積：如DDT和神經(jīng)毒性（四乙基鉛和甲基汞）?影響毒性大小：有毒化學物在水中特別是在體液中的溶解度越大，毒性越大（砒霜>雄黃）?影響毒作用部位：某些有害氣體由于水溶性不同，其作用部位與速度不同（HF，NH4

上呼吸道；NO2

肺泡）20（二）分子量、顆粒、比重分子量較?。?lt;200）的親水性分子，可以濾過方式通過生物膜；離子化化學物，甚至小離子，在水性環(huán)境下可形成大的水合物，不能通過生物膜。1.分子量21顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強。分散度越高，被機體吸入的機會越多。分散度的大小可影響其進入呼吸道的深度和溶解度。2.分散度22

分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。

233.比重在密閉、長期空氣不流通的空間，有毒氣體因比重不同而分層。火災的有毒煙霧比重較輕，應匍匐逃生。24揮發(fā)度大的化學物形成蒸汽的濃度高，中毒的危險性大。溶劑的LD50相似，由于揮發(fā)度不同，實際毒性可相差較大。慢性毒性試驗時，用喂飼法染毒應注意揮發(fā)性。（三）揮發(fā)性和穩(wěn)定性251995年3月20日日本東京地鐵毒氣事件，奧姆真理教的麻原柞幌使用有機磷類的沙林（Sarin），造成12人死亡，14人重傷，3794人受輕傷。沙林（Sarin）：無色水樣液體，無氣味或微水果味。揮發(fā)度：12100mg/m3(20℃)。26（四）氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)血/氣分配系數(shù)：當呼吸膜兩側(cè)的氣體的分壓達到動態(tài)平衡時，其在血液中的濃度和肺泡氣中的濃度之比稱為血/氣分配系數(shù)。27物質(zhì)血氣分配系數(shù)乙醇1300乙醚15二硫化碳5乙烯0.428電離度：是指化學物呈現(xiàn)1/2為電離型、1/2為非電離型時的pH值，即為該外源化學物的pKa值。

對于弱酸性或弱堿性的有機化合物，只有在pH條件適宜，使其維持最大限度成為非離子型時，才易于吸收，發(fā)揮毒性效應。

（五）電離度和荷電性29胃液的酸度較高（pH=0.9-1.5）,弱有機酸類以未解離的狀態(tài)存在，易被吸收。弱有機堿類物質(zhì)在胃內(nèi)解離度較高，不易吸收。小腸內(nèi)為弱堿性或中性(pH=6.6-7.6)30在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，這些雜質(zhì)有可能影響、加強、甚至改變原化合物的毒性或毒性效應。

三、不純度或雜質(zhì)31

不純物包括原料、雜質(zhì)、副產(chǎn)品、溶劑、賦形劑、穩(wěn)定劑和著色劑等。

不純物可能影響受檢化學物的毒性，影響對受檢化學物毒性的正確評價。

毒物的不穩(wěn)定可能影響毒性。32越南戰(zhàn)爭中的落葉劑

(orangeagent)

1962-1970期間散布落葉劑共5萬噸。其中Dioxins的濃度為2ppm,估計在越南戰(zhàn)爭中約使用100kg的Dioxins。33據(jù)統(tǒng)計，目前越南有15萬名受到“橙劑”影響的畸形兒童。橙劑的成分是2種有機氯(2,4-D和2,4,5-T)的混合物，含有10ppm的二惡英類雜質(zhì)。35化合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與毒性的關(guān)系化合物化合物結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)碳原子數(shù)越多，毒性越大鹵素取代異構(gòu)體和立體構(gòu)型功能團性質(zhì)和位置脂/水分配系數(shù)揮發(fā)度和穩(wěn)定性電離度純度血/氣分配系數(shù)36第二節(jié)機體因素物種、品系差異個體間的遺傳學差異機體其他因素對毒作用的影響37動物的不同種屬、品系和個體，對同一外源化學物的毒性反應有量和質(zhì)的差異。大多數(shù)情況下，人類比動物對外源性化學物的毒性更敏感。38

物種間遺傳學差異個體間遺傳學差異宿主的其它因素引起差異的因素39

不同物種、種屬、品系的動物的解剖，生理，遺傳學均有差異。一、物種和品系差異40不同物種、品系的動物對外來化合物代謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率的差異

同一物種動物品系不同，對外來化合物毒性的差異不同物種解剖結(jié)構(gòu)、生理、生化的差異41人肝臟5葉大鼠肝臟6葉42二、個體間遺傳學差異同一物種、品系的動物，接觸相同外源化學物有不同的毒性效應和劑量-反應關(guān)系。代謝酶的遺傳多態(tài)性修復能力的個體差異受體的個體差異43

代謝酶的多態(tài)性是指一個基因座位的最常見的等位基因頻率不超過0.99，這個基因即具有多態(tài)性。（一）代謝酶的遺傳多態(tài)性44代謝酶的多態(tài)性Ⅰ相酶

氧化代謝酶(細胞色素P-450)

酯酶

環(huán)氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)

45代謝酶的多態(tài)性Ⅱ相酶

谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST)

其它Ⅱ相酶：硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、

甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙酰基轉(zhuǎn)移酶(NAT)

46環(huán)境化工污染物基因多態(tài)性

發(fā)病高危人群？不發(fā)病易感人群？疾病易感基因47（二）修復能力的個體差異機體所有大分子在其損傷后都會出現(xiàn)相應的修復系統(tǒng)，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復。這些過程是由于不同功能的酶參與的。

不同組織對化學物所致傷害的修復能力不同，腦組織再生能力差，肝腎再生能力強。

48

各種修復酶有多態(tài)性，使修復功能出現(xiàn)明顯個體差異。

蛋白質(zhì)受到損傷脂質(zhì)損傷

DNA損傷49著色性干皮病為常染色體隱性遺傳，由核酸內(nèi)切酶缺陷造成DNA修復功能異常所致。50（三）受體的個體差異在不同個體、不同生理狀態(tài)下，受體在細胞表面分布的數(shù)量存在差異。受體可出現(xiàn)變異型，使其生物活性發(fā)生變化，影響機體對相應外源化學物的反應。51三、機體其他因素對毒作用的影響機體的健康狀況、生理狀況、營養(yǎng)狀況、生活方式等因素對毒作用的敏感性可產(chǎn)生不同程度的影響。52（一）健康與免疫狀態(tài)遺傳缺陷或遺傳病的毒作用敏感性高疾病的損害和某種化學物作用相同時，接觸化學物往往會加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。免疫狀態(tài)過低或過高都能帶來不良的后果。不利的環(huán)境條件或在動物中引起應激的刺激可影響藥物代謝和分布。53（二）年齡年齡不同對外來化合物毒性的敏感性常不同。出現(xiàn)年齡差異的原因可能是不同年齡動物酶活力、解毒能力、代謝速度、皮膚和粘膜的通透性以及腎臟清除率等。

54年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強酶活性幼年成年老年老年和幼年對毒性作用的感受性都較高。55（三）性別成年雌性動物比雄性動物對化學物毒性敏感，可能與性激素和代謝轉(zhuǎn)化功能不同有關(guān)。56代謝的性別差異主要與性激素有關(guān)。一般雄性動物代謝比雌性動物快，如：環(huán)己烯巴比妥的生物半衰期在雌性大鼠體內(nèi)比雄性大鼠長得多，誘導睡眠時間較長。阿特靈在雄性大鼠體內(nèi)更快速的代謝為毒性更大的環(huán)氧化物。性別差異與種屬也有關(guān)。57排泄的性別差異某些外源化學物其毒性的性別差異是由于排泄差異導致的。如食品添加劑丁基羥基甲苯在雄性大鼠中主要經(jīng)尿液排出，而雌性大鼠主要經(jīng)過膽汁排泄。

藥物反應性方面的性別差異

藥物動物種感受性強的性別乙醇小鼠雄♂四氯化碳大鼠雄♂苯家兔雌♀四氧嘧啶小鼠雌♀鉛大鼠雄♂二硝基苯酚貓雌♀5859（四）營養(yǎng)狀況與生活方式

營養(yǎng)成分失調(diào)不僅影響健康，也影響機體對外源化學物的生物代謝和毒性效應。

如喂飼含5%蛋白飼料與喂飼含20%的蛋白飼料的動物相比，微粒體蛋白的水平較低，酶活性顯著喪失，而且白蛋白的血漿水平減少，可顯著增加非結(jié)合化學物水平增加毒性60

限量飲食（dietaryrestriction，DR）是指給予動物應有飼料量的60％，但補充足夠的維生素和礦物質(zhì)?？梢匝娱L動物的壽命，對于腫瘤的自然發(fā)生和化學誘癌有抑制作用。

61不良生活習慣62第三節(jié)暴露因素暴露劑量與內(nèi)劑量暴露途徑暴露持續(xù)時間暴露頻率溶劑和助溶劑63蛇毒蛇毒經(jīng)傷口接觸引起中毒，若經(jīng)口飲下則不引起中毒（傳播途徑）

6465如果消除速率慢，半衰期遠長于接觸頻率，兩次染毒就引起毒作用如果消除速率中等，半衰期接近接觸頻率，四次染毒就引起毒作用如果消除速率快，半衰期短于接觸頻率，多次重復接觸也不出現(xiàn)毒作用。66（4）溶劑，助溶劑可由于它們同受試物發(fā)生化學反應或因它們本身加速、減慢或阻礙受試物的吸收、排泄和代謝而影響受試物的毒效應。

常用的溶劑為水、植物油。最常用的助溶劑是吐溫-80、羧甲基纖維素。67

1932年發(fā)現(xiàn)磺胺具有抗細菌感染作用。1937年秋，為使小兒服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，獲得了方便而且美味的“磺胺酏劑”。不久后，該地區(qū)發(fā)現(xiàn)腎臟衰竭的病人大量增加，經(jīng)調(diào)查證實，由于服用該種磺胺制劑而發(fā)生腎衰竭者358人，死亡107人(其中大多數(shù)為兒童)?；前肤齽┡c腎衰竭68氣象因素噪聲、振動與紫外線晝夜與季節(jié)節(jié)律動物飼養(yǎng)條件第四節(jié)環(huán)境因素一、氣象條件69（一）氣溫溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，影響毒物的吸收、代謝、毒性等。

高溫——促進吸收低溫——降低吸收70

58種化合物在不同環(huán)境溫度(8℃、26℃和36℃)下對于大鼠LD50的影響：結(jié)果表明：

55種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性最小；71

（二）氣濕高氣濕，可使某些化學物如HCl得刺激性增加；尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化合物吸收速度加快。SO2在高濕環(huán)境下，一部分可變成SO3和H2SO4，從而使毒性增加。

72（三）氣壓氣壓增高時可增加大氣污染物的濃度；氣壓降低可使CO的毒性增大73物理因素作用于機體時影響化學物對機體的毒性。噪聲與二甲替甲酰胺同時作用時，可促進二甲替甲酰胺的毒性作用；全身輻照可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的毒性二、噪聲、振動與紫外線74三、季節(jié)或晝夜節(jié)律

人和動物對化學物的反應，受到季節(jié)和晝夜節(jié)律的影響，主要是與日光周期有關(guān)的晝夜性作用，生理能發(fā)生相應的變化之故。如給大鼠注射同一劑量的苯丙胺，而清晨3點給藥死亡率78%；早晨8點注射死亡率7%

75種屬試劑給藥時間毒作用表現(xiàn)小鼠

苯巴比妥2:00Pm

睡眠時間最長2:00Am

睡眠時間最短人

水楊酸8:00Am

排出速度慢，體內(nèi)停留時間長8:00Pm

排出速度快，體內(nèi)停留時間短大鼠

苯巴比妥鈉

春季

睡眠時間最長

秋季

睡眠時間最短76

晝夜節(jié)律受體內(nèi)某種調(diào)節(jié)因素所控制；受外環(huán)境因素如進食、睡眠、光照、溫度等調(diào)節(jié)；與肝谷胱甘肽濃度的節(jié)律有關(guān)；與動物冬眠反應或不同區(qū)域的氣候有關(guān)。原因77

動物籠養(yǎng)的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊料和其他因素也能影響某些化學物的毒性。四、動物籠養(yǎng)形式78大鼠為群居性動物，單籠飼養(yǎng)會使大鼠煩躁易怒，兇猛且具有攻擊性。異丙腎上腺素對單籠飼養(yǎng)三周以上的大鼠，其急性毒性明顯高于群養(yǎng)的大鼠79聯(lián)合作用的類型聯(lián)合作用的評價第五節(jié)化學物的聯(lián)合作用80聯(lián)合作用兩種或兩種以上的化學物同時或先后相繼進入機體所產(chǎn)生的生物學作用稱為聯(lián)合作用。81一、聯(lián)合作用的類型

非交互作用

交互作用相加作用獨立作用協(xié)同作用加強作用拮抗作用82（一）非交互作用非交互作用是指兩種或兩種以上的化學物同時或先后作用于生物體，各化學物相互不影響彼此的毒性，其毒作用可以通過各化學物的暴露劑量總和或生物學效應總和直接推算。831.相加作用（additionjointaction）相加作用指兩種或兩種以上化學物，各自以相似的方式和機制，作用于相同的靶，但它們的毒性彼此互不影響，其對機體產(chǎn)生的毒效應等于各化學物單獨對機體產(chǎn)生效應的算術(shù)總和，也稱為簡單的相似作用或劑量相加作用。84化學物A效應B化學物B效應A靶器官852.獨立作用（independentjointaction）

兩種或兩種以上的化學物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引發(fā)的生物學效應彼此互不影響，表現(xiàn)出化合物的各自的毒性效應。86化學物A效應B化學物B效應A靶B靶A87（二）交互作用交互作用是指一種化學物影響了另一種化學物的生物學作用，從而改變毒效應的強度和性質(zhì)，可表現(xiàn)出協(xié)同作用（synergisticeffect）和拮抗作用（antagonisticjointaction）。88若一種化學物對某器官或系統(tǒng)無毒性，而與另一種化學