第一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日前言為規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2005年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》。近5年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此我們對(duì)本指南進(jìn)行更新。

第二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日乙型肝炎的病原學(xué)第三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日乙型肝炎病毒(HBV)的病原學(xué)HBV的結(jié)構(gòu)及特性HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(HBVcccDNA)HBV基因型及其臨床意義第四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日乙型肝炎病毒的結(jié)構(gòu)小球形顆粒Dane’s顆粒管形顆粒第五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日乙型肝炎病毒的特性屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。

第六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日HBV的復(fù)制過(guò)程CccDNA(((修補(bǔ)正鏈宿主RNA聚合酶RNApregenomecape3.5kbHBVDNA聚合酶第七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日HBV基因型及其臨床意義HBV已發(fā)現(xiàn)有A~I9個(gè)基因型，在我國(guó)以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進(jìn)展和干擾素α治療效果有關(guān)。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌；并且HBeAg陽(yáng)性患者對(duì)干擾素α治療的應(yīng)答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型第八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日乙型肝炎的流行病學(xué)自然史及預(yù)防第九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日全球HBV流行狀況世界人口60億約20億人具有HBV感染的證據(jù)3.5億人慢性HBV感染25%~40%

將死于肝硬化和肝癌每年約100萬(wàn)人死于HBV感染相關(guān)的肝衰竭、肝硬化和肝癌

全球約1/2人口生活在HBV高流行區(qū)第十頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日全球HBV流行分布慢性感染流行率主要感染年齡圍產(chǎn)期和兒童兒童成人既往感染流行率40%~90%

16%~55%4%~15%38%-High2%-8%-Intermediate<2%-LowWHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:HepatitisB第十一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日我國(guó)乙型肝炎的流行情況2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1-59歲一般人群中HBsAg攜帶率為9.09%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%，據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例。第十二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日經(jīng)血和血制品傳播：對(duì)獻(xiàn)血員篩查HBsAg后顯著降低母嬰傳播：圍生(產(chǎn))期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播(Ⅰ)隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少。經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播：

未嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器

侵入性診療操作和手術(shù)

靜脈內(nèi)濫用毒品

修足、紋身、扎耳環(huán)孔(Ⅲ)

醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露(Ⅲ)

共用剃須刀和牙刷等(Ⅲ)性接觸傳播：與HBV陽(yáng)性者發(fā)生無(wú)防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高(Ⅰ)HBV傳播方式EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25.中華肝臟病雜志,2005,13:881-891第十三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(chóng)(蚊、臭蟲(chóng)等)傳播未被證實(shí)。《指南》指出：第十四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日HBV感染的自然史感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素圍生(產(chǎn))期感染的慢性化率 90%嬰幼兒時(shí)期感染的慢性化率 25％-30%5歲以上兒童，成人 2%-5%

第十五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日慢性HBV感染的自然病程免疫耐受期（多見(jiàn)于新生兒時(shí)期感染HBV

）免疫清除期（多見(jiàn)于青少年和成年時(shí)期感染HBV

）非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期再活動(dòng)期第十六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT肝組織無(wú)明顯異常肝組織壞死炎癥表現(xiàn)肝組織無(wú)明顯異常肝組織壞死炎癥慢性HBV感染的自然病程免疫耐受免疫清除非活動(dòng)或低復(fù)制期再活動(dòng)活動(dòng)性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg活動(dòng)性慢性乙型肝炎肝硬化LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181第十七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日免疫耐受期特點(diǎn)血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA載量高(常常>106IU/mL，相當(dāng)于107拷貝/mL)，ALT水平正常，肝組織學(xué)：無(wú)明顯異常并可維持多年，或輕度炎癥壞死、無(wú)或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。第十八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日免疫清除期的特點(diǎn)血清HBVDNA滴度>2000IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL），伴有ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化可快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。第十九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期的特點(diǎn)HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性，HBVDNA持續(xù)低于2000IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL）或檢測(cè)不出(PCR法)、ALT水平正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥；（這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)大大減少，在一些持續(xù)HBVDNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年的患者，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1~3%／年）第二十頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日再活動(dòng)期的特點(diǎn)部分處于非活動(dòng)期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作，多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性HBVDNA活動(dòng)性復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，為HBeAg陰性慢性乙型肝炎：這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC；也有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBVDNA降低或檢測(cè)不到，因而預(yù)后常良好。少部分此期患者可回復(fù)到HBeAg第二十一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的影響因素自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%~15%，其中年齡小于40歲、ALT升高感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后每年大約0.5%~1.0%發(fā)生HBsAg清除。第二十二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生因素與感染狀態(tài)有關(guān)：免疫耐受期較少，免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時(shí)期(I)。持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)（HBVDNA是獨(dú)立于HBeAg和ALT以外能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素）(I)。嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等(I)。第二十三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日HBVDNA高負(fù)荷是肝硬化發(fā)生的重要相關(guān)因素§N=3,774;pvalueforlog-ranktest,<0.001ChenCJetalJAMA2006;295:65IloejeUetalGastroenterology2006(InPress)第二十四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日隨著HBV載量升高，肝硬化發(fā)生率增加

050010001500200025003000HBVDNA(拷貝/mL)發(fā)生率/100000人-年300–<104104–<105105–<106≥

106<300HBeAg陽(yáng)性者p=0·04趨勢(shì)檢驗(yàn)HBeAg陰性者p<0·001趨勢(shì)檢驗(yàn)第二十五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日影響肝癌發(fā)生的因素非肝硬化的患者較少發(fā)生于原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年發(fā)生率為3%~6%；HBeAg陽(yáng)性和/或HBVDNA>2,000IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL）是肝硬化和HCC發(fā)生的顯著危險(xiǎn)因素。年齡大；男性；ALT水平高也是肝硬化和HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素；HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要。第二十六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日HBeAg增加了肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)性YangHIetal.NEnglJMed.2002,347:168-174.

.肝癌累積發(fā)生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810years9024681210臺(tái)灣對(duì)11,893例乙肝病人的長(zhǎng)期隨訪,研究HBeAg和肝癌的關(guān)系第二十七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日慢性HBV感染肝癌的發(fā)病率(Ⅱ-2)HBsAg

HBeAg

ALT

RelativeRisk -- -- 正常

1

(23/71,105person-yr) -- -- 升高

5.4 + -- 正常

10.3 + -- 升高

29.3 + + 正常

61.3 + + 升高

109YangetalNEJM,2002;347:168-74第二十八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日總親屬數(shù)總死亡人數(shù)

HCC

其他腫瘤其他肝臟其他疾病無(wú)肝炎病毒感染8662(56.2%)151(1.7%)19(12.6%)48(31.8%)4(2.6%)80(53.0%)HBV感染組5830(37.0%)196(3.4%)95(48.7%)*32(16.2%)27(13.7%)*42(21.3%)肝癌的發(fā)生中，HBV感染比家族史更重要(Ⅱ-3)臺(tái)灣地區(qū)：歷時(shí)8年對(duì)肝癌患者三代直系親屬的調(diào)查，15410人*與無(wú)肝炎病毒感染組相比，p<0.05TaiDI,etal.JGastroenterolHepatol2002,17:682-689第二十九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日HBV感染的轉(zhuǎn)歸急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染5%~10%

肝硬化肝功能衰竭肝細(xì)胞癌

慢性乙型肝炎5年發(fā)生率12%~25%5年發(fā)生率5%~15%5年發(fā)生率20%~23%肝移植嬰兒期感染85%~95%

第三十頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日乙肝預(yù)防措施包括：乙型肝炎疫苗預(yù)防切斷傳播途徑意外暴露HBV后預(yù)防對(duì)患者和攜帶者的管理中華肝臟病雜志,2005,13:881-891第三十一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日新生兒HBV疫苗納入計(jì)劃免疫管理，但疫苗需自費(fèi)HBV疫苗納入計(jì)劃免疫，疫苗免費(fèi)，但需支付手續(xù)費(fèi)，約10元人民幣新生兒HBV疫苗接種完全免費(fèi)乙肝疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法中華肝臟病雜志,2005,13:881-891第三十二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒和高危人群中華肝臟病雜志,2005,13:881-891第三十三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日高危人群醫(yī)務(wù)人員；經(jīng)常接觸血液的人員；托幼機(jī)構(gòu)工作人員；器官移植患者；經(jīng)常接受輸血或血液制品者；免疫功能低下者；易發(fā)生外傷者；HBsAg陽(yáng)性者的家庭成員；男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等。第三十四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日乙型肝炎疫苗接種方法全程需接種3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1個(gè)月及6個(gè)月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24h內(nèi)接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。第三十五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日乙型肝炎疫苗在阻斷母嬰傳播的接種方法對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早（最好在出生后12h）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100IU，同時(shí)在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞(CHO)乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果(Ⅱ-3)。也可在出生后12h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，并同時(shí)在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個(gè)月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳(III)。第三十六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日一般人群乙型肝炎疫苗的接種方法HBsAg陰性母親的新生兒：可用5μg或10μg酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫；新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5μg或10μg重組酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗；成人建議接種20μg酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗。免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對(duì)3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。第三十七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日“接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs<10mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫[30](Ⅲ)”中華肝臟病雜志,2005,13:881-891第三十八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日推廣安全注射，對(duì)牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具嚴(yán)格消毒醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)格防止醫(yī)源性傳播服務(wù)行業(yè)中理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具應(yīng)嚴(yán)格消毒注意個(gè)人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等用品若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗有多個(gè)性伴侶者應(yīng)定期檢查,加強(qiáng)管理,提倡使用安全套對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤(pán)的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。對(duì)獻(xiàn)血員嚴(yán)格篩查HBsAg經(jīng)血和血制品傳播母嬰傳播經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播性接觸傳播傳播途徑預(yù)防措施中華肝臟病雜志,2005,13:881-891切斷傳播途徑第三十九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日意外暴露后HBV預(yù)防如已接種過(guò)HBV疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/ml者，不用特殊處理如未接種過(guò)HBV疫苗，或雖接種過(guò)HBV疫苗，但抗-HBs＜10mIU/mL或抗-HBs水平不詳立即注射HBIG

200~400IU

，并同時(shí)于不同部位接種一針HBV疫苗(20g)，于1和6個(gè)月后分別接種第2和第3針(各20g)。暴露者情況處理意見(jiàn)第四十頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)患者和攜帶者的管理對(duì)急性或慢性乙型肝炎患者醫(yī)務(wù)人員應(yīng)及時(shí)向當(dāng)?shù)谻DC報(bào)告發(fā)現(xiàn)的病例。建議對(duì)患者的家庭成員及其密切接觸者進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)易感者接種乙肝疫苗。，乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBVDNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無(wú)關(guān)對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者除不能獻(xiàn)血及從事國(guó)家有關(guān)規(guī)定的特殊職業(yè)（如服兵役）外，可照常生活、學(xué)習(xí)和工作，但要加強(qiáng)隨訪。。第四十一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日慢性乙型肝炎的診斷第四十二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

慢性HBV感染的定義有乙型肝炎或HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBVDNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。第四十三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日臨床診斷實(shí)驗(yàn)診斷生化學(xué)檢查

HBV血清學(xué)檢查

HBVDNA、基因型和變異檢查影像學(xué)診斷病理學(xué)診斷診斷依據(jù)第四十四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日（一）慢性乙型肝炎

（二）乙型肝炎肝硬化（三）攜帶者（四）隱匿性慢性乙型肝炎

臨床診斷類型

第四十五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBVDNA和HBeAg陽(yáng)性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的診斷第四十六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBVDNA陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。HBeAg陰性慢性乙型肝炎的診斷第四十七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

慢性乙型肝炎的病變程度判斷

根據(jù)生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度。第四十八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日乙型肝炎肝硬化診斷

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成。第四十九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

代償期肝硬化診斷

代償期肝硬化：一般屬Child-PughA級(jí)。影像學(xué)、生化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門(mén)靜脈高壓癥（如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張）證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。

第五十頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日失代償期肝硬化診斷條件

失代償期肝硬化：一般屬Child-PughB、C級(jí)?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。第五十一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日乙型肝炎肝硬化亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期第五十二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日慢性HBV攜帶者的診斷條件

慢性HBV攜帶者：多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA陽(yáng)性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST正常范圍，肝組織學(xué)檢查無(wú)明顯異常第五十三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日非活動(dòng)性HBsAg攜帶者診斷條件

非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBVDNA低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell肝炎活動(dòng)指數(shù)（HAI）<4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。第五十四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日隱匿性慢性乙型肝炎的診斷

隱匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBVDNA陽(yáng)性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBVDNA陽(yáng)性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽(yáng)性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。第五十五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日慢性HBV感染臨床診斷小結(jié)攜帶者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化乙肝相關(guān)肝癌隱匿性慢性乙肝HBV攜帶者(HBVDNA+)非活動(dòng)性HBsAg攜帶者(HBVDNA－)輕、中、重活動(dòng)期和靜止期代償期失代償期HBeAg+乙肝第五十六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)室檢查生物化學(xué)檢查：血清ALT和AST血清膽紅素凝血酶原時(shí)間（PT）及PTA膽堿酯酶甲胎蛋白（AFP）

HBV血清學(xué)檢測(cè)

HBVDNA、基因型和變異檢測(cè)

第五十七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

生物化學(xué)診斷

ALT和AST：血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。第五十八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

生物化學(xué)診斷

膽紅素：通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進(jìn)行性升高，每天上升1倍正常值上限（ULN），可≥10×ULN；也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。第五十九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

生物化學(xué)診斷

凝血酶原時(shí)間（PT）及PTA：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，<20%者提示預(yù)后不良。亦有用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）來(lái)表示此項(xiàng)指標(biāo)者，INR值的升高同PTA值的下降有同樣意義。第六十頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

生物化學(xué)診斷膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值。第六十一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

生物化學(xué)診斷

血清白蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降。第六十二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

生物化學(xué)診斷

甲胎蛋白（AFP）：AFP明顯升高主要見(jiàn)于HCC，但也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，故應(yīng)注意AFP升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析

。第六十三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

HBV血清學(xué)檢測(cè)

HBV血清學(xué)標(biāo)志及其意義—————————————————————————————項(xiàng)目意義—————————————————————————————HBsAg表示HBV感染抗-HBs表示對(duì)HBV有免疫力HBeAg可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)抗-HBe表示HBV復(fù)制水平低（但有前C區(qū)突變者例外）抗-HBc感染過(guò)HBV，無(wú)論是否被清除，均為陽(yáng)性抗-HBcIgM抗-HBcIgM陽(yáng)性提示HBV復(fù)制—————————————————————————————

為了解有無(wú)HBV與丁型肝炎病毒（HDV）同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDVRNA。第六十四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日HBVDNA、基因型和變異檢測(cè)HBVDNA定量檢測(cè)

可反映病毒復(fù)制水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、治療適應(yīng)證的選擇及抗病毒療效的判斷。HBVDNA的檢測(cè)值可以國(guó)際單位（IU）/mL或拷貝/mL表示，根據(jù)檢測(cè)方法的不同，1IU相當(dāng)于5.6拷貝HBV基因分型和耐藥突變株檢測(cè)常用的方法有

基因型特異性引物PCR法；限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法（RFLP）；線性探針?lè)聪螂s交法（INNO-LiPA）；基因序列測(cè)定法等第六十五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日影像學(xué)診斷可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行超聲顯像、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無(wú)肝硬化、發(fā)現(xiàn)和鑒別占位性病變性質(zhì)，尤其是篩查和診斷HCC。肝臟彈性測(cè)定（hepaticelastography）的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)創(chuàng)傷性、操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化／早期肝硬化。但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，其測(cè)定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準(zhǔn)確區(qū)分相鄰的兩級(jí)肝纖維化

第六十六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日病理學(xué)診斷

肝組織活檢的目的是評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)：明顯的匯管區(qū)及其周?chē)装Y；界面肝炎（interfacehepatitis），又稱碎屑樣壞死（piecemealnecrosis）。亦可見(jiàn)小葉內(nèi)融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過(guò)度沉積，形成纖維間隔。如病變進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、假小葉形成最終進(jìn)展為肝硬化。慢性乙型肝炎的組織學(xué)診斷內(nèi)容包括有病原學(xué)、炎癥壞死活動(dòng)度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級(jí)（G1~4）、纖維化程度的分期（S1~4）。第六十七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日慢性乙型肝炎的治療第六十八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)第六十九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對(duì)癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許,就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。第七十頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日HBVDNA水平與肝癌的相關(guān)性

testoftrendp<0.01

ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)testoftrendp<0.01(臺(tái)灣隊(duì)列研究:3851例HBsAg陽(yáng)性者經(jīng)13年隨訪)第七十一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時(shí)間(年)HBVDNA<103

cp/mL肝癌病死率與基線HBV病毒載量關(guān)系ChenGetal.55thAASLD,2004.Abstract1362低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362第七十二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日YangHIetal.NEnglJMed.2002,347:168-174..肝癌累積發(fā)生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810years9024681210臺(tái)灣對(duì)11,893例乙肝病人的長(zhǎng)期隨訪,研究HBeAg和肝癌的關(guān)系HBeAg和肝癌的關(guān)系第七十三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日肝硬化例數(shù)

%/年1.LiawYFetal.Hepatology1988;2.LiawYFetal.2005;3.Hsuetal.Hepatology2002;HBeAg(+)1 509 3 35 2.4

(+)(+)2 134 6.8 3.5(+)(-)2

74 6.8 1.5HBeAg血清轉(zhuǎn)換3

269 8.6 21 0.9狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)HBeAg轉(zhuǎn)換可以有效減少肝硬化的發(fā)生率第七十四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日血清HBVDNA水平與肝組織病變的相關(guān)性基線HBVDNA水平,

log10copies/mLlog10HBVDNA中位數(shù)的降低

組織學(xué)活動(dòng)度（HAI）在未經(jīng)抗病毒治療患者中，HAI與HBVDNA的相關(guān)性(r=0.78;P=0.0001)在經(jīng)過(guò)抗病毒治療的患者中，HAI與HBVDNA改變的相關(guān)性(r=0.96;P<3x10-6)Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2003;37:1309-1319.對(duì)26個(gè)前瞻性研究的回顧024681012024681012–2–101234512345HAI評(píng)分的中位改善第七十五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日抗病毒治療的一般適應(yīng)證HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平<2×ULN如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死或纖維化≥S2。

具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療第七十六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療（1）對(duì)ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。（2）對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療（II）。

在開(kāi)始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)?？共《局委煹囊话氵m應(yīng)證第七十七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日干擾素治療慢性乙型肝炎

普通干擾素

聚乙二醇干擾素（2a和2b）

第七十八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日干擾素治療慢性乙型肝炎薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者。有關(guān)HBeAg陰性患者的4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%~90%，但持久應(yīng)答率僅為10%~47%(平均24%)(Ⅰ)。有研究認(rèn)為，普通IFN-

療程至少1年才能獲得較好的（Ⅱ）。第七十九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日Wong,DKH,etal,AnnInternMed.1993;119:312-32337%33%8%2%17%01020304050HBVDNA<106拷貝/mLHBeAg消失HBsAg陰性干擾素未治療12%對(duì)15個(gè)RCTs的薈萃分析(837例病人)IFN5to10MIU每周三次，4至6個(gè)月普通-干擾素治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝薈萃分析病人比例％第八十頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日HBVDNA-nALT兩者都應(yīng)答HBsAg-干擾素6-12個(gè)月對(duì)照組28%29%24%2.5%10%0%0%6.4%02040普通-干擾素治療HBeAg陰性慢乙肝薈萃分析Hadziyannisetal,JHepatol1990;11:S133-S136Fattovichetal,Hepatology1992;15(4):584-589Loketal,Gastroenterology2001;120:1835Pastoreetal,JHepatol1992;14:221-229Lamperticoetal,Hepatology1997;26(6):1621-25患者%第八十一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日干擾素治療慢性乙型肝炎國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素-2a（PegIFN-2a）治療(87%為亞洲人)48周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%；停藥隨訪48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43%；國(guó)外研究顯示，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素-2b（PegIFN-2b）也可取得類似的HBVDNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg消失率。第八十二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日干擾素治療慢性乙型肝炎對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者

(60%為亞洲人)用PegIFN-2a治療48周，停藥后隨訪24周時(shí)HBVDNA<2104拷貝/mL（≌2000IU/mL）的患者為43%，停藥后隨訪48周時(shí)為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時(shí)為3％，停藥隨訪至3年時(shí)增加至8％。第八十三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日干擾素治療慢性乙型肝炎干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪干擾素的不良反應(yīng)及其處理干擾素治療的禁忌證第八十四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素治療前高ALT水平；HBVDNA<2108拷貝／ml；女性；病程短；非母嬰傳播；肝臟組織炎癥壞死較重纖維化程度輕；對(duì)治療的依從性好；無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染者。HBV基因A型（10）治療12或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出有研究表明，在PEGIFN-2a治療過(guò)程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好預(yù)測(cè)作用。第八十五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪治療前治療期間治療結(jié)束后血常規(guī)開(kāi)始治療后的第一個(gè)月每周檢查1~2次血常規(guī)，以后每個(gè)月檢查1次直至治療結(jié)束每3個(gè)月檢查1次血常規(guī)生化學(xué)：ALT,膽紅素、白蛋白、膽紅素前三個(gè)月每月一次，以后可根據(jù)病情每3月一次3~6個(gè)月內(nèi)每?jī)蓚€(gè)月檢測(cè)1次病毒學(xué)：血清學(xué)HBVDNA治療3個(gè)月時(shí)測(cè)定乙肝五項(xiàng)和HBVDNA每6個(gè)月檢測(cè)HBVDNA及五項(xiàng)血糖、心電圖、血壓、甲狀腺功能、尿常規(guī)。排除妊娠、排除自身免疫性疾病每3個(gè)月檢測(cè)甲狀腺功能，血糖等。定期評(píng)估精神狀態(tài)繼續(xù)評(píng)估精神狀態(tài)第八十六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日干擾素不良反應(yīng)及處理不良反應(yīng)癥狀處理流感征候群頭痛、疲勞或乏力、肌痛，關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱，寒戰(zhàn)可在睡前注射IFN，或同時(shí)服用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥骨髓抑制

ANC≤0.75×109/L，PLT<50×109/LANC≤0.5×109/L，PLT<30×109/LANC明顯降低者IFNα減量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量停藥?？捎肎-CSF、GM-CSF精神異常抑郁最常見(jiàn)妄想癥重度焦慮精神病治療前應(yīng)評(píng)估患者精神狀況治療過(guò)程中密切觀察出現(xiàn)癥狀用抗抑郁藥治療癥狀嚴(yán)重者，及時(shí)停藥。自身抗體產(chǎn)生抗甲狀腺抗體，抗核抗體，抗胰島素抗體多數(shù)患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，臨床癥狀嚴(yán)重者應(yīng)停藥。其它腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎停藥第八十七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日干擾素治療的禁忌證絕對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證妊娠精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素51mol/L，特別是以間接膽紅素為主者治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0109/L治療前血小板計(jì)數(shù)<50109/L第八十八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋酯第八十九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日拉米夫定

(lamivudine)第九十頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日拉米夫定國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：每日1次口服100mg拉米夫定可明顯抑制HBVDNA水平;HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療1、2、3、4和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28％和35％；治療前ALT水平較高者，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高。慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生率。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期。國(guó)外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。我國(guó)臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性。拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)。第九十一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日疾病進(jìn)展患者的比例月安慰劑(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)p=0.001拉米夫定安慰劑P=0.00121%9%Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

拉米夫定延緩了肝硬化患者的疾病進(jìn)展安慰劑第九十二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日安慰劑

(n=215)拉米夫定

(n=436) 診斷HCC的比例診斷時(shí)間（月）拉米夫定安慰劑P=0.047不包括第一年的5個(gè)病例:HR=0.47;P=0.052Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

拉米夫定應(yīng)用降低了HCC的發(fā)生5%10%第九十三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日024681012048122028364452治療時(shí)間（周）

血清

HBVDNA(pg/mL)00.51.01.52.02.5血清ALT(xULN)ALTHBVDNAn=30n=19Perrilloetal1999終末期肝病應(yīng)用拉米夫定治療的效果第九十四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日膽紅素(xULN)1.01.21.41.61.82.0048122028364452治療時(shí)間（周）-10-50510白蛋白(%變化)n=30n=19Perrilloetal1999終末期肝病應(yīng)用拉米夫定治療的效果第九十五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日野生型

(n=221)YMDD變異

(n=209)(49%)隨機(jī)化之后的時(shí)間(月)0510152025061218243036疾病進(jìn)展的患者%安慰劑(n=215)YMDD變異

野生型安慰劑5%13%21%Liawetal,NEJM2004拉米夫定長(zhǎng)期治療可延緩疾病進(jìn)展第九十六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日阿德福韋酯

(adefovirdipivoxil)第九十七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日阿德福韋酯國(guó)內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明：HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBVDNA復(fù)制、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化。對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者治療1、2、3年時(shí)，HBVDNA<1000拷貝/mL者分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%。對(duì)HBeAg陰性患者治療5年，HBVDNA<1000拷貝/mL者為67%、ALT復(fù)常率為69%；治療4年、5年時(shí)，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%；治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%；輕度肌酐升高者為3%。阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效。第九十八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝MarcellinPetal.2004AASLD;Abstract1135ALT復(fù)常HBVDNA<3logcopies/mlHBeAg陰轉(zhuǎn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(PCR方法<1000copies/mL)020406080284329125142218171585645%48周144周96周第九十九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙肝

5年研究結(jié)果(ITT)

68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者(%)血清HBVDNA<1000拷貝/mLALT

正?；委煏r(shí)間(周)48961441924896144192Hadziyannisetal.EASL2005,Hadziyannisetal.AASLD2005n: 69586965

55

645364595567%24069%240第一百頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日

PetersMGetal,Gastroenterology2004;126:91-101*p<0.001與拉米夫定比阿德福韋酯+拉米夫定*(n=20)阿德福韋酯(n=19)*拉米夫定(n=19)治療時(shí)間（周）081624324048HBVDNA改變(log10copies/mL)

換用阿德福韋酯單獨(dú)治療的患者中37%出現(xiàn)ALT升高0.0-3.6-4.0拉米夫定耐藥加用或換用阿德福韋酯后

HBVDNA中位改變第一百零一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日拉米夫定耐藥代償患者加用阿德福韋酯

9.08.54.09.33.08.3012345678910Lam+阿德福韋酯

Lam+安慰劑中位HBVDNA(logcopies/mL)基線52周104周PerrilloetalJHepatol(abst);20042年結(jié)果

第一百零二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日阿德福韋酯基因耐藥變異

和病毒學(xué)生物化學(xué)反彈M：檢測(cè)到基因耐藥變異VR：病毒學(xué)突破ALT：生化學(xué)突破*發(fā)生率（%）*ALT≥1×ULNKBorroto-Esodsetal,EASL2006第一百零三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日恩替卡韋

(entecavir)第一百零四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日恩替卡韋一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)表明：對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBVDNA下降至300拷貝/mL以下者為67%、ALT復(fù)常者為68%、有肝組織學(xué)改善者為72%，均優(yōu)于接受拉米夫定治療者；但兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似（21%和18%）；對(duì)于HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBVDNA下降至PCR檢測(cè)水平以下者為90%、ALT復(fù)常率為78%、肝組織學(xué)改善率為70%[88]。長(zhǎng)期隨訪研究表明，對(duì)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的HBVDNA抑制效果。日本一項(xiàng)研究顯示恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7％~3.3％。研究結(jié)果還提示，拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBVDNA、改善生化指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高，故不宜再提倡。我國(guó)的臨床試驗(yàn)結(jié)果與以上報(bào)道基本相似。第一百零五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日恩替卡韋治療48周時(shí)

HBVDNA<300c/mLETV(n=354)LVD(n=355)ETV(n=325)LVD(n=313)ETV(n=141)LVD(n=145)67患者比例％369072191

P<0.001P<0.001P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020第一百零六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日ETV(n=314)LVD(n=314)ETV(n=296)LVD(n=287)ETV(n=124)LVD(n=116)72患者比例％6270615528

P=0.009P=0.01P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020026研究恩替卡韋治療48周時(shí)組織學(xué)改善情況第一百零七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日LVDETVP=0.02P<0.05P<0.0001患者比例％恩替卡韋治療48周時(shí)ALT復(fù)常比例初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020第一百零八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日P=0.33LVDETV患者比例％48周時(shí)96周時(shí)TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010RGGish,etal.56thAnnualMeetingofAASLD恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝

48周和96周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換比例第一百零九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日替比夫定

（telbivudine，LdT）

第一百一十頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日替比夫定一項(xiàng)為期2年的全球多中心臨床試驗(yàn)表明：

HBeAg陽(yáng)性患者治療52周時(shí)，替比夫定組HBVDNA下降至PCR法檢測(cè)水平以下者為60.0%、ALT復(fù)常率為77.2%、耐藥發(fā)生率為5.0%、肝組織學(xué)應(yīng)答率為64.7%，均優(yōu)于拉米夫定治療組，但其HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（22.5%）與后者相似；HBeAg陰性患者治療52周時(shí)，其HBVDNA抑制、ALT復(fù)常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。治療2年時(shí)，其總體療效（除HBeAg消失及血清轉(zhuǎn)換率外）和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。我國(guó)的多中心臨床試驗(yàn)也表明其抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定。。替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3-4級(jí)肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5%和12.9%，而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%。第一百一十一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日112HBeAg陽(yáng)性患者中，第24和52周替比夫定組HBVDNA<300copies/ml的百分率顯著高于拉米夫定組替比夫定拉米夫定234567891011≥12LLOQ檢查300copies/mL基線基線24周24周52周52周60%40%45%32%血清HBVDNA的對(duì)數(shù)值

(copies/ml)*替比夫定vs拉米夫定:第24周p=0.0001，第52周p<0.0001GLOBE研究:隨機(jī)雙盲多中心研究，1367例慢乙肝患者隨機(jī)予LdT600mg/d（n＝680）和LAM100mg/d（n＝687）治療2年第一百一十二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日GLOBE研究和015研究中530例沒(méi)有出現(xiàn)基因型耐藥的替比夫定治療患者繼續(xù)進(jìn)入2303延長(zhǎng)研究(繼續(xù)延長(zhǎng)2年替比夫定治療)，其中443例完成4年治療

替比夫定治療4年仍維持高HBVDNA

PCR檢測(cè)不到率HBVDNA<300

copies/mLHBeAg陽(yáng)性患者JiaJD,etal.HepatolInt2010;4:56.ALT復(fù)常第一百一十三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日替諾福韋酯

（tenofovirdisoproxilfumarate）

第一百一十四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日替諾福韋酯TDF與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg。本藥在我國(guó)尚未被批準(zhǔn)上市。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，TDF或ADV治療HBeAg陽(yáng)性患者HBVDNA＜400拷貝/mL者分別為76％和13％，ALT復(fù)常率分別為68%和54%；對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎48周時(shí)HBVDNA＜400拷貝/mL者分別為93%和63%；該研究顯示抑制HBV的作用優(yōu)于ADV，未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變。持續(xù)應(yīng)用替諾福韋酯治療3年時(shí)，72%的HBeAg陽(yáng)性患者和87%HBeAg陰性患者血清HBVDNA＜400拷貝/mL，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。第一百一十五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日治療前治療期間生化學(xué)：ALT,AST，膽紅素、白蛋白前3個(gè)月每月一次，以后可根據(jù)病情每3月一次病毒學(xué)：血清學(xué)HBVDNA治療開(kāi)始后1-3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次

根據(jù)病情需要檢測(cè)血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等，治療前最好行肝組織學(xué)檢查根據(jù)病情需要檢測(cè)血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等

肝組織學(xué)檢查應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)的監(jiān)測(cè)和隨訪第一百一十六頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療有研究表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效和耐藥發(fā)生率。國(guó)外據(jù)此提出了核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBVDNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。由于各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。而且，對(duì)于應(yīng)答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來(lái)驗(yàn)證第一百一十七頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日密切關(guān)注患者治療依從性問(wèn)題:包括用藥劑量、使用方法、是否有漏服藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性第一百一十八頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日少見(jiàn)、罕見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防和處理核苷（酸）類似物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問(wèn)相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無(wú)力等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。

第一百一十九頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽1。1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月(II-3)。

免疫調(diào)節(jié)治療第一百二十頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

其它抗病毒藥物及中藥治療第一百二十一頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎(I)。對(duì)IFN、拉米夫定序貫治療的效果尚需進(jìn)一步研究(II-2)。不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者(I)。有研究報(bào)道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實(shí)。干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進(jìn)一步證實(shí)。

關(guān)于聯(lián)合治療第一百二十二頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日抗病毒治療的推薦意見(jiàn)慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者慢性HBeAg陽(yáng)性乙型肝炎患者慢性HBeAg陰性乙型肝炎患者代償期乙型肝炎肝硬化患者失代償期乙型肝炎肝硬化患者核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

其他特殊情況的處理第一百二十三頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者慢性HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療。但應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用IFN-

或核苷(酸)類似物治療(Ⅱ-2)。對(duì)年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次生化、HBVDNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。第一百二十四頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者1．普通IFN-：3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月(I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)(II)?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。2．聚乙二醇IFN-2a180g，每周1次，皮下注射，療程1年(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。3．聚乙二醇IFN-2b1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年（I）。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。4．拉米夫定：100mg，每日1次口服。在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過(guò)至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥[84](II)，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。5．阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定[84]。6．恩替卡韋：0.5mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。7.替比夫定：600mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定第一百二十五頁(yè)，共一百四十四頁(yè)，2022年，8月28日HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng)(I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。1．普通IFN-：劑量用法