侵襲性真菌感染診斷與對策第一頁，共三十頁，2022年，8月28日真菌感染：一種日益嚴(yán)重的疾病近年來真菌感染病例顯著增長誘因：宿主疾病免疫抑制劑的應(yīng)用廣譜抗生素的使用導(dǎo)管留置長期住院（ICU等）......第二頁，共三十頁，2022年，8月28日美國1980年和1997年前十位導(dǎo)致死亡的感染性疾病820圍產(chǎn)期828真菌101053胃腸道1305圍產(chǎn)期91259肺結(jié)核1277肝膽管82370真菌1377胃腸道74596肝膽管1402細(xì)菌性腦膜炎65577肺結(jié)核2333肺結(jié)核513,413腎臟/泌尿道2486心臟416,524HIV/AIDS8006腎臟/泌尿道322,396敗血癥9438敗血癥287,181呼吸道56,966呼吸道1死亡人數(shù)感染類型死亡人數(shù)感染類型19971980第三頁，共三十頁，2022年，8月28日真菌感染導(dǎo)致的sepsis（美國1979-2000）DatafromUShospitaldischargestatisticsN=750,000,000Source:Martinetal,NewEnglJMed2003;348:1546-5450001000015000200002500019801985199019952000*********************No.ofcasesYear第四頁，共三十頁，2022年，8月28日念珠菌屬感染伴隨高死亡率念珠菌性血液感染患者EdmondMB,WallaceSE,McClishDK,PfallerMA,JonesRN,WenzelRPClinInfectDis1999;29:239-244.05101520253035404540%25%患者比例細(xì)菌性（非念珠菌）血液感染患者49家美國醫(yī)院開展的為期3年的醫(yī)院內(nèi)血液感染的監(jiān)測研究第五頁，共三十頁，2022年，8月28日曲霉菌:日益嚴(yán)重的問題曲霉菌感染的發(fā)病率顯著升高免疫抑制患者的發(fā)病率顯著升高侵襲方式增多曲霉菌是繼念珠菌之后的第二常見真菌病原體雖然經(jīng)過治療，免疫抑制患者的死亡率仍達(dá)90%AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;GrollAHetal.AdvPharmacol1998;44:343-500;DenningDW.ClinInfectDis1998;26:781-805;AndrioleVT.CurrClinTopInfectDis1998;18:19-36;LinS-Jetal.ClinInfectDis2001;32:358-366;PatersonDL,SinghN.Medicine(Baltimore)1999;78:123-138.第六頁，共三十頁，2022年，8月28日真菌感染的流行病學(xué)概況念珠菌仍然是院內(nèi)感染的主要病原菌。絕大部分感染是由多種念珠菌感染引起，而不僅只是白色念珠菌。念珠菌血癥以白色念珠菌為主，但有下降趨勢，其他非白念如：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和熱帶念珠菌，克柔念珠菌占總病例約50%非白色念珠菌（如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，近平滑念珠菌）對常用抗真菌藥耐藥（如氟康唑等）。曲霉菌感染的發(fā)病率顯著升高，死亡率更高。非曲霉霉菌感染增加。某些曲霉菌（如土曲霉）在臨床上對兩性霉素B產(chǎn)生耐藥性。真菌感染發(fā)生率迅速增加，死亡率高，是日益嚴(yán)重的問題。ThefirstAnti-infectionSevereForum，July2004，Hangzhou，China第七頁，共三十頁，2022年，8月28日血液病/惡性腫瘤IFI（InvasiveFungalInfections）診斷標(biāo)準(zhǔn)確診臨床診斷擬診深部組織感染—病理支持真菌血癥—血培養(yǎng)陽性1項宿主因素+1項主要（2項次要）臨床標(biāo)準(zhǔn)+1項微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)1項宿主因素+1項微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)或1項主要（2項次要）臨床標(biāo)準(zhǔn)第八頁，共三十頁，2022年，8月28日BlumbergHM,JarvisWR,SoucieJMetalandtheNEMISStudyGroupClinInfectDis2001;33:177-186;

GarberGDrugs2001;61(suppl1):1-12.國家霉菌病流行病學(xué)調(diào)查(NEMIS)是于1993-1995年間在6個美國調(diào)查地點(diǎn)進(jìn)行的前瞻性、多中心研究。研究對象是在外科和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房>48小時的患者，目的是調(diào)查上述患者發(fā)生念珠菌血液感染(CBSIs)的危險因素等級。在4276位患者中，出現(xiàn)42例CBSIs。侵襲性真菌感染的高危患者潛在的危險因素包括：

非中性粒細(xì)胞減少患者急性腎功能衰竭

胃腸外營養(yǎng)

抗厭氧菌藥物

之前使用萬古霉素脂肪乳制劑

之前接受手術(shù)中性粒細(xì)胞減少患者

白血病/癌癥

器官移植/BMT

使用廣譜抗厭氧菌抗生素

之前使用萬古霉素

免疫抑制狀態(tài)

外科手術(shù)

留置導(dǎo)管第九頁，共三十頁，2022年，8月28日

侵襲真菌感染目前存在的問題1.臨床醫(yī)師診斷困難：

?臨床上沒有典型的癥狀或體征。

?臨床醫(yī)師送標(biāo)本時不注重真菌的監(jiān)測。

?沒有良好的實驗室檢查方法或檢查的價格昂貴。

?實驗室的檢測陽性率不高。

2.深部真菌感染發(fā)病率明顯上升

念珠菌屬中非白念株增多，少見的真菌感染增多(曲霉菌、足根霉菌屬、鐮刀菌屬等)－治療困難3.對氟康唑、二性霉素B耐藥菌株產(chǎn)生，并有增加的趨勢。第十頁，共三十頁，2022年，8月28日目前抗侵襲性真菌感染的治療方法兩性霉素B是療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是安全性和耐受性不佳

腎毒性導(dǎo)致：住院時間延長，費(fèi)用增加腎功能衰竭增加死亡率三唑類耐受性相對較好，但僅極少數(shù)具備抗曲霉菌的可靠的臨床療效氟康唑耐受性良好，但不具備有臨床意義的抗曲霉菌活性，同時對部分念珠菌耐藥伊曲康唑具有抗曲霉菌的適應(yīng)癥，但在肌酐清除率小于30ml/min不能使用，同時還有其他方面的缺點(diǎn)。第十一頁，共三十頁，2022年，8月28日目前抗侵襲性真菌感染的治療現(xiàn)狀現(xiàn)有抗真菌藥物品種少，療效不滿意，毒性大臨床缺乏一種療效和安全性兼顧的抗真菌藥物WangFu，Anti-fungalmeeting，Sept.2004，Shanghai，China第十二頁，共三十頁，2022年，8月28日預(yù)防治療指在真菌感染高危的患者中,預(yù)先應(yīng)用抗真菌治療。適合進(jìn)行預(yù)防性治療的患者群包括:接受高強(qiáng)度免疫抑制治療的骨髓移植患者、急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)階段粒細(xì)胞缺乏并同時接受大劑量皮質(zhì)激素的患者、淋巴瘤接受利妥昔單抗或嘌呤類似物聯(lián)合化療出現(xiàn)粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞雙重減少的患者等。預(yù)防治療的療程以2~4周為宜。第十三頁，共三十頁，2022年，8月28日

經(jīng)驗性治療IFI的臨床表現(xiàn)無特殊性,病原體的檢出需要一定的時間,難以早期確診,而延誤治療常導(dǎo)致患者死亡。為此,經(jīng)驗性抗真菌治療顯得尤其重要。經(jīng)驗性治療指在免疫缺陷、長期應(yīng)用激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱,廣譜抗生素治療7d無效者,或者起初有效但3~7d后再現(xiàn)發(fā)熱,在積極尋找病因的同時,可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療。到目前為止，對惡性血液病患者進(jìn)行經(jīng)驗性治療是應(yīng)用抗真菌藥物的最常見的指征。所選擇的抗真菌藥物應(yīng)當(dāng)對大多數(shù)可能的病原體具有廣譜的抗菌活性并具有良好的安全性。第十四頁，共三十頁，2022年，8月28日美國傳染病協(xié)會念珠菌病治療指南

中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)熱患者的經(jīng)驗性治療應(yīng)當(dāng)同時覆蓋酵母菌(如念珠菌)和霉菌(如曲霉菌)適用于接受4-7天抗細(xì)菌治療后仍不明原因的持續(xù)發(fā)熱患者一旦開始用藥，治療應(yīng)持續(xù)，直至中性粒細(xì)胞減少癥緩解PappasPGetal.ClinInfectDis2004;38:161-189第十五頁，共三十頁，2022年，8月28日臨床診斷患者的治療在臨床診斷IFI的情況下,應(yīng)足量、足療程應(yīng)用抗真菌治療,以免疾病復(fù)發(fā)。推薦治療藥物:應(yīng)根據(jù)臨床推斷的致病菌種,可選擇伊曲康唑、兩性霉素B和氟康唑,也可考慮伏立康唑和卡泊芬凈。第十六頁，共三十頁，2022年，8月28日目前常用的抗真菌治療藥物比較不敏感菌/缺點(diǎn)作用機(jī)制/敏感菌Fungizone?兩性霉素B念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌土曲霉菌、放線菌屬腎毒性、增加死亡率兩性霉素B脂質(zhì)體劑型念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌氟康唑白念、隱球菌曲霉菌屬、非白念（光滑與克柔）肝毒性、耐藥率逐年上升多烯類唑類伊曲康唑念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌鐮刀霉菌、毛霉菌肌酐清除率小于30ml/min不能使用同上腎毒性較低伏立康唑念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌鐮刀霉菌接合菌肌酐清除率小于50ml/min不能使用靜脈注射棘白菌素類卡泊芬凈念珠菌屬、曲霉菌屬副作用少隱球菌、鐮刀霉菌、毛霉菌嚴(yán)重肝損禁用抑制β(1-3)-D-葡聚糖—細(xì)胞壁(人類無）抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶—細(xì)胞膜與麥角固醇結(jié)合—細(xì)胞膜正常細(xì)胞損害麥角中毒心律失常等第十七頁，共三十頁，2022年，8月28日卡泊芬凈-作用機(jī)制(1)β(1,3)-D-葡聚糖對于許多真菌，包括曲霉菌和念珠菌屬的細(xì)胞壁的完整性是至關(guān)重要的卡泊芬凈特異性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性真菌細(xì)胞壁的通透性改變，滲透壓消失，細(xì)胞溶解人類細(xì)胞中無β(1-3)-D-葡聚糖合成GrollAH,WalshTJ.CurrOpinInfectDis1997;10:449-458;TkaczJS.In:EmergingTargetsinAntibacterialandAntifungalChemotherapy.NewYork:Routledge,Chapman&Hall,1992:495-523;FranzotSP,CasadevallA.AntimicrobAgentsChemother1997;41:331-336.第十八頁，共三十頁，2022年，8月28日KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.

April24-27,2002.Milan,Italy.卡泊芬凈-作用機(jī)制(2)

核苷類似物-(1,3)-D-葡聚糖麥角甾醇多烯氮唑類真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層真菌細(xì)胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑細(xì)胞核突破性的作用機(jī)制:針對病原體，而不是患者第十九頁，共三十頁，2022年，8月28日科賽斯－廣譜抗真菌活性

Dataonfile,MSD;BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-2332.白色念珠菌光滑念珠菌白色念珠菌屬近平滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌高里念珠菌解脂念珠菌杜氏念珠菌乳酒念珠菌葡萄牙念珠菌皺褶念珠菌黃曲霉菌煙曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌構(gòu)巢曲霉菌非白色念珠菌屬曲霉屬超廣譜體外抗真菌活性假熱帶念珠菌第二十頁，共三十頁，2022年，8月28日卡泊芬凈用于曲菌病挽救治療多中心、開放、

非對照研究；共計90例患者，其中83例可進(jìn)行評估

卡泊芬凈70mg,1次/日X1天,隨后以50mg,1次/日維持診斷標(biāo)準(zhǔn)

有病例記錄的侵襲性曲菌病(52例[62.7%]確診，31例[37.3%]可疑),以及標(biāo)準(zhǔn)治療方法難治(71例[81.5%])或不能耐受(12例[18.5%])20例(24.1%)患者存在中性粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<500)

治療反應(yīng)定義：滿意的治療反應(yīng):獲得完全或部分治療反應(yīng)欠滿意的治療反應(yīng):治療失敗，病情無變化由獨(dú)立專家組進(jìn)行病例審核MaertensJetal.ClinInfectDis2004;39:1563-1571第二十一頁，共三十頁，2022年，8月28日專家組的療效評估主要療效分析(所有被診斷為侵襲性曲菌病而且接受至少1次劑量卡泊芬凈的患者)次要分析:卡泊芬凈療程>7天的患者37/66(56.1%)難治性患者和對標(biāo)準(zhǔn)治療方法不耐受的患者獲得滿意治療反應(yīng)的比例分別為28/71(39.4%)和9/12(75.0%)肺部曲菌病播散性曲菌病單一器官曲菌病總計患者人數(shù)獲得滿意治療反應(yīng)的人數(shù)(CR/PR)6432(50%)133(23%)62(33%)8337(44.6%)MaertensJetal.ClinInfectDis2004;39:1563-1571第二十二頁，共三十頁，2022年，8月28日隨機(jī)、雙盲(贊助方也對研究處于盲態(tài))、多中心研究，20個國家、56個中心的成年患者參與研究卡泊芬凈vs.去氧膽酸兩性霉素B卡泊芬凈50mg/天(首日給予70mg負(fù)荷劑量)無中性粒細(xì)胞減少癥者：兩性霉素0.6-0.7mg/kg/天；中性粒細(xì)胞減少癥者：兩性霉素0.7-1.0mg/kg/天非劣效檢驗符合所有侵襲性念珠菌病患者以及念珠菌血癥亞組患者的效能要求根據(jù)是否存在中性粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<500mL)和ApacheII評分(≤20或>20)將患者分層每日給予患者安慰劑輸注(雙盲模擬設(shè)計)以維持盲態(tài)

侵襲性念珠菌病的對照研究第二十三頁，共三十頁，2022年，8月28日卡泊芬凈71/88兩性霉素B63/97*可評價患者分析是一項次級分析。摘自Mora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347(25):2020–2029.靜脈給藥治療結(jié)束時具有有效總反應(yīng)的病人比例(關(guān)于治療效果的測試)侵襲性念珠菌病(試驗方案014)

同兩性霉素B的有效性比較

(可評價患者分析)可評價患者(n=185)p=0.03010203040506070809010080.7%64.9%患者的百分比第二十四頁，共三十頁，2022年，8月28日粗死亡率**(p=0.53)01020304050歸因死亡率*(p=0.57)侵襲性念珠菌病(試驗方案014)

死亡率評估卡泊芬凈70/50mg

兩性霉素B0.6–1.0mg/kg患者的百分比*歸因死亡率的定義為滿足一下標(biāo)準(zhǔn)中的任何一條:–死亡48小時內(nèi)獲得了陽性的念珠菌培養(yǎng)結(jié)果–尸檢中發(fā)現(xiàn)了組織病理學(xué)上或者微生物學(xué)上念珠菌感染的證據(jù)–經(jīng)過檢查者鑒定確定念珠菌感染為死因之一**粗死亡率的定義為由全部原因所導(dǎo)致的死亡的比率摘自Mora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347(25):2020–2029.4.4%7.2%34.2%30.4%第二十五頁，共三十頁，2022年，8月28日所有p值均<0.03；卡泊芬凈同兩性霉素B相對危險性之比95%CI<1CI=置信區(qū)間摘自Mora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347(25):2020–2029;PerfectJ.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiology以及InfectiousDiseases,Milan,Italy,April24–27,2002.全部的藥物相關(guān)不良事件藥物注射相關(guān)的全身性不良事件藥物不良事件引起的用藥中斷導(dǎo)致低鉀血癥需要補(bǔ)鉀治療腎臟毒性010203040506070809010042.1%

(48/114)75.2%(94/125)2.6%(3/114)23.2%(29/125)20.2%(23/114)48.8%(61/125)11.4%(13/114)26.4%(33/125)8.4%(8/95)24.8%(26/105)侵襲性念珠菌病(試驗方案014)

卡泊芬凈同兩性霉素B的安全譜比較圖患者的百分比卡泊芬凈70/50mg(n=114)兩性霉素B0.6–1.0mg/kg(n=125)第二十六頁，共三十頁，2022年，8月28日血清肌酐水平升高的患者百分比28%010203040卡泊芬凈

50mg

(n=164)卡泊芬凈

70mg

(n=65)兩性霉素B

0.5mg/kg

(n=89)2%

0%卡泊芬凈治療局部侵襲性念珠菌病