先導化合物的發(fā)掘1第一頁，共五十二頁，2022年，8月28日先導化合物的定義:具有某一方面的生物活性與藥效的某類化合物,藥效幾何關(guān)系已經(jīng)確定,經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化可生成一系列藥物的最簡單化的代表性結(jié)構(gòu)被稱之為先導化合物.2第二頁，共五十二頁，2022年，8月28日原型化合物先導化合物（1）先導化合物（2）先導化合物（n)先導化合物展開先導化合物展開優(yōu)化優(yōu)化優(yōu)化最佳化合物（1）最佳化合物（2）最佳化合物（3）臨床藥物臨床實驗3第三頁，共五十二頁，2022年，8月28日先導化合物的發(fā)掘途徑:1.隨機篩選或意外發(fā)現(xiàn)2.定向發(fā)掘與合理設計（1）構(gòu)效類同合成法（2）天然活性物質(zhì)模擬（3）根據(jù)受體病理設計4第四頁，共五十二頁，2022年，8月28日第一節(jié)先導化合物的發(fā)現(xiàn)一、廣泛篩選四環(huán)素是放線菌產(chǎn)生的一類口服抗生素，對革蘭氏陽性菌、陰性菌都有效，是很多細菌感染的首選藥。目前臨床有10種。1．天然四環(huán)素類抗生素5第五頁，共五十二頁，2022年，8月28日2.人工合成磺胺6第六頁，共五十二頁，2022年，8月28日主動尋找藥物的過程7第七頁，共五十二頁，2022年，8月28日現(xiàn)代篩選技術(shù)及應用(類別)1.定向篩選(心血管抗、腫瘤藥物等)2.對待定樣品的篩選（細菌代謝物-抗生素）3.比較篩選(metoo,難以產(chǎn)生創(chuàng)新藥)4.隨機篩選（藥理活性的廣泛篩選，幾率低）5.計算機篩選（依據(jù)數(shù)據(jù)庫篩選）6.高通量篩選（隨機篩選基礎(chǔ)上篩選）8第八頁，共五十二頁，2022年，8月28日現(xiàn)代篩選技術(shù)及應用(方法)1.計算機虛擬篩選2.高通量篩選

篩選仍是尋找開發(fā)新藥的主要成功有效途徑9第九頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、意外發(fā)現(xiàn)①10第十頁，共五十二頁，2022年，8月28日②11第十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日③Viagra(西地那非）12第十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日第二節(jié)定向發(fā)掘與合理設計一、動物、植物和微生物中天然活性成分的提取分離1．動物體內(nèi)天然活性成分13第十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日14第十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日

15第十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日2。植物體內(nèi)天然活性成分16第十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日17第十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日18第十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日19第十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日3．微生物體內(nèi)天然活性成分20第二十頁，共五十二頁，2022年，8月28日21第二十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日近幾年來分離、提取、鑒定技術(shù)和生物測試方法的發(fā)展，使天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)更快捷，也為先導化合物發(fā)掘提供了條件：抗真菌活性脂肽Echiocantin抑制真菌胞壁多聚體丙氨酸外消旋酶抑制劑Pradimicin與真菌糖蛋白結(jié)合香豆素化合物CalanolideA-抑制HVI麥角堿類似物Cabergoline是高選擇D2激動劑石杉堿甲-膽堿酶抑制劑，安全性好番荔枝內(nèi)酯Uvarin-抗腫瘤芹菜素-降壓素對天然有效成分進行構(gòu)效關(guān)系研究，確定藥效團，幾何結(jié)構(gòu)就能開發(fā)先導化合物。22第二十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日問題23第二十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、從生命基礎(chǔ)研究過程中發(fā)現(xiàn)先導化合物（一）質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)24第二十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日25第二十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日（二）沙坦類藥物的開發(fā)26第二十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日27第二十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日28第二十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日隨著生命科學的發(fā)展，越來越多的生理活性物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)：降鈣素，胃泌素，神經(jīng)降壓素，細胞因子，腫瘤壞死因子，細胞凋亡因子。以體內(nèi)活性物質(zhì)為先導化合物尋找新藥是當前又一個新領(lǐng)域。例如：下丘腦分泌的調(diào)節(jié)激素中，促黃體激素釋放激素（LHRH）促進黃體激素、卵激素釋放。對LHRH結(jié)構(gòu)改造得LHRH4活性極高，號稱超級激素。29第二十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日30第三十頁，共五十二頁，2022年，8月28日三、受體圖象合理設計先導化合物31第三十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日32第三十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日第三節(jié)現(xiàn)有藥物總結(jié)性研究中發(fā)現(xiàn)新藥結(jié)構(gòu)改造——新先導結(jié)構(gòu)1．改進藥效減少副作用33第三十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日芐苯哌嗪34第三十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日2．藥物毒副作用改進與先導結(jié)構(gòu)開發(fā)磺胺-----降糖藥，利尿藥（碳酸酶抑制劑）滅吐靈（D2-i）滅吐靈-甲氧普胺，D2受提拮抗劑， （先導化合物）35第三十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日36第三十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日恩坦西隆37第三十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日格雷西隆38第三十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日3．活性代謝物及新藥設計39第三十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日第四章先導化合物的人工設計與篩選1．計算機輔助藥物設計方法設計先導化合物受體三維結(jié)構(gòu)——藥效幾何結(jié)構(gòu)——設計先導化合物HIV蛋白酶抑制劑的設計40第四十頁，共五十二頁，2022年，8月28日（1）數(shù)據(jù)庫搜尋成功的實例41第四十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日計算機篩選（初級先導結(jié)構(gòu)1）——重新設計（二級先導結(jié)構(gòu)3）——優(yōu)化（三級先導結(jié)構(gòu)3）——理想的藥物分子（或先導結(jié)構(gòu)4）42第四十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日（2）藥效基團及構(gòu)象分析成功實例43第四十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日44第四十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日（3）基于結(jié)構(gòu)的先導化合物設計HIV蛋白酶結(jié)構(gòu)在10年前就被鑒定，并作為藥物設計的靶標。根據(jù)HIV—PR復合物晶體結(jié)構(gòu)，設計合成下列藥物。Inviraser,第一個HIV蛋白酶抑制劑，1995年，F(xiàn)DA45第四十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日Indinavier,HIV蛋白酶抑制劑，1998年，F(xiàn)DA46第四十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗凝藥Ki=1-2nmol/L,進入臨床47第四十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日2.QSAR方法9-丫啶，抗腫瘤藥，進入3期臨床48第四十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日1996年日本EISAI公司經(jīng)FDA上市，對ACHE有活性，治療老年癡呆。49第四